Luento 7-8 Farmakologian perusteita Flashcards
1
Q
Lääkeaineiden kohdemolekyylit
A
- proteiinit (välittäjäaineiden fysiologiset reseptorit, entsyymit, kuljetusproteiinit, eritettävät glykoproteiinit ja rakenneproteiinit)
- nukleiinihapot
2
Q
lääkeaine vaikuttaa fysiologiseen reseptoriin
A
- ionikanavan aukiolotodennäköisyyden muutos
- toisiolähetin muodostuminen
- proteiinisynteesin kiihtyminen
3
Q
lääkeaine vaikuttaa entsyymiin
A
aktivoi tai inhiboi
4
Q
lääkeaine vaikuttaa kuljetusproteiiniin
A
estää välittäjäaineen kuljettumista
5
Q
agonisti
A
lääkeaine, joka sitoutuu elimistön oman endogeenisen ligandin tavoin fysiologiseen reseptoriin, matkii sen vaikutusta
6
Q
antagonisti
A
lääkeaine, joka sitoutuu reseptoriin ja estää agonistin vaikutusta
7
Q
fysiologinen agonismi
A
kaksi elimistön ainetta vaikuttaa samansuuntaisesti
8
Q
angiotensiinii II supistaa
A
verisuonia voimakkaasti
9
Q
typpioksidi laajentaa
A
verisuonia
10
Q
kemiallinen antagonismi
A
agonisti ja antagonisti reagoivat keskenään
11
Q
biologinen spesifisyys
A
lääkeaineen tulee vaikuttaa mahdollisimman selektiivisesti haluttuun elimistön toimintaan (täsmälääke)
12
Q
kemiallinen spesifisyys
A
pienet muutokset lääkeaineessa aiheuttavat suuria muutoksia farmakologisessa vasteessa
13
Q
lääkeaineet sitoutuvat kohdemolekyyleihin tavallisesti
A
heikoilla fysiokemiallisilla voimilla (ionisidos, vetysidos, hydrofobinen sidos, van der Waalsin sidos)
14
Q
kovalenttinen sidos on
A
irreversiibeli, palautumaton -> lääkeaineen vaikutusaika pidentyy
15
Q
lääkeaineen ja reseptorin yhteisvaikutus
A
aktiivisen lääkeaine-reseptorikompleksin muodostuminen stimuloi reseptoria -> biologinen vaste
16
Q
maksimaalinen vaste saavutetaan, kun
A
lääkeaine on miehittänyt kaikki reseptorit
17
Q
lääkeaineen biologisia vaikutuksia elimistössä kuvaa (2):
A
voimakkuus/potency ja teho/efficacy
18
Q
ominaisvaikutus (intrinsic activity) tarkoittaa
A
reseptorissa tapahtuvan muutoksen suuruutta, kun lääkeaine sitoutuu reseptoriin
19
Q
kokonaisstimulukseen vaikuttaa (3):
A
- lääkeaineen miehittämien reseptorien määrä
- lääkeaineen ominaisvaikutus reseptoriin
- reseptorien lukumäärä
20
Q
lääkeaineen voimakkuus eli
A
vasteen riippuvuus pitoisuudesta
21
Q
lääkeaineen affiniteetti reseptoriin
A
taipumus muodostaa komplekseja reseptorin kanssa
22
Q
EC_50
A
pitoisuus, joka saa aikaan puolet maksimivasteesta, kuvaa aineen voimakkuutta
23
Q
lääkeaineen teho kuvaa eroa
A
samaan reseptoriin sitoutuvien lääkeaineiden välillä, jotka eivät tuota yhtä suurta vaikutusta
24
Q
kilpaileva antagonismi
A
- ohimenevä sitoutuminen
- antagonistin vaikutus voidaan kumota suurentamalla agonistin pitoisuutta -> saavutetaan sama maksimaalinen vaste kuin ilman antagonistia
25
kilpailematon antagonismi
- antagonisti dissosioituu hyvin hitaasti reseptorista (reseptori ei ole käytettävissä sitomaan agonistia suurillakaan pitoisuuksilla)
- kovalenttinen sitoutuminen
26
allosteerinen säätely tarkoittaa
entsyymin tai proteiinin säätelyä siten, että spesifinen efektorimolekyyli sitoutuu proteiinin allosteeriseen kohtaan eli kohtaan, joka tarkoittaa jotain muuta kohtaa kuin proteiinin aktiivinen kohta.
27
käänteinen agonisti
Täydellisen agonistin teho (maksimaalinen vaste) on 100, partiaalisen (osittaisen) agonistin 0:n ja 100:n välillä ja antagonistin 0. Käänteisen agonistin teho on negatiivinen
28
partiaalinen agonismi
agonisti + partiaalinen agonisti -> vaste hidastuu
29
toleranssi
lääkkeen pitkäaikainen annostelu johtaa vasteen heikkenemiseen, lisäksi usein vieroitusoireita hoidon lopussa
30
takyfylaksia
erittäin nopeasti kehittyvä toleranssi
31
yhteisvaikutus voi olla (2)
- synergistinen
| - antagonistinen
32
synergistisiä yhteisvaikutuksia (2)
- additiivinen (1 + 1 = 2)
| - potensoiva (1 + 1 > 2)
33
antagonistisia yhteisvaikutuksia (2)
- spesifinen (esim. angiotensiini II ja losartaani)
| - epäspesifinen (fysiologinen, esim. angiotensiini II ja NO)
34
hermovälittäjäaineet (6)
- asetyylikoliini
- noradrenaliini
- dopamiini
- serotoniini
- gamma-aminovoihappo (GABA)
- glutamaatti
35
välittäjäaineiden inaktivaatio ja solunoton esto (2)
- entsyymin estäjät
| - selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät
36
entsyymien inhibitio (4)
- monoamiinioksidaasi
- asetyylikoliiniesteraasi
- hiilihappoanhydraasi
- syklo-oksigenaasi
37
hormonit (6)
- insuliini
- tyroksiini
- kortisoli
- aldosteroni
- testosteroni
- estradioli
38
paikalliset välittäjäaineet (4)
- histamiini
- serotoniini
- prostaglandiinit
- typpioksidi
39
lääkeaineen aktivoimat tai salpaamat ionikanavat ja kuljetusproteiinit (3)
- kalsiumkanavan salpaajat
- paikallispuudutteet
- digitalisglykosidit
40
lääkeaineet vaikuttavat (4)
välittäjäaineiden, hormonien ja paikallisten säätelijöiden
- esiasteen soluunottoon
- synteesiin
- varastoitumiseen
- vapauttamiseen
41
lääkeaineet aktivoivat tai salpaavat
reseptoreita
42
reseptorityypit (4)
- G-proteiinikytkentäiset reseptorit
- ionikanavareseptorit
- entsyymireseptorit
- tumareseptorit
43
ionikanavareseptori esim.
nikotiiniasetyylikoliinireseptori: muutos kalvopotentiaalissa tai ionien solunsisäisessä pitoisuudessa -> vaste (ms)
44
G-proteiinikytkentäinen reseptori, esim.
beeta-adrenoseptori: signaalijärjestelmä (ionikanavat, toisiolähetit, proteiinien de/fosforylaatio) -> vaste (s -- min)
45
entsyymireseptori, esim.
insuliinireseptori: signaalijärjestelmä (toisiolähetit, proteiinien de/fosforylaatio, proteiinisynteesi) -> vaste (min -- h)
46
tumareseptori, esim.
estrogeenireseptori: signaalijärjestelmä (mRNA-synteesi, proteiinisynteesi) -> vaste (h -- vrk)
47
G-proteiinikytkentäisen reseptorin fysiologisia ligandeja (6)
- hermovälittäjäaineet (asetyylikoliini, noradrenaliini, dopamiini, serotoniini)
- hormonit (adrenaliini)
- paikalliset välittäjäaineet (prostaglandiinit)
- peptidit (endoteliini-1)
- opioidit
- aminohapot (GABA)
- muut proteiinit ja peptidit
48
ligandin sitoutuessa G-proteiiniin
vapautuu GDP ja GTP sitoutuu alfaan (aktivoituu)
49
ionikanavat ovat
solukalvon proteiineja, jotka säätelevät ionien kulkua solukalvon läpi
50
ionikanavan ollessa auki ionit kulkevat
elektrokemiallisen gradientin suuntaan
51
ionikanavien aukioloa säätelevät (2)
- solukalvon jännitteen muutos (Na+, Ca2+, K+, Cl-)
| - ligandien sitoutuminen (asetyylikoliini, glutamaatti, glysiini, GABA)
52
jänniteherkkä natriumkanava lääkevaikutuksen kohteena (2)
- paikallispuudutteet (lidokaiini)
| - eräät rytmihäiriölääkkeet (flekainidi)
53
L-tyypin kalsiumkanava lääkevaikutuksen kohteena (1)
- kalsiumkanavan salpaajat (amlodipiinit)
54
kaliumkanava lääkevaikutuksen kohteena (1)
- sotatoli
55
natriumkanava lääkevaikutuksen kohteena (nikotiini)
- lihasrelaksantit (rokuroni)
56
kloridikanava lääkevaikutuksen kohteena (GABA_A)
- bentsodiatsepiinit (diatsepaami)
57
kationikanava lääkevaikutuksen kohteena (NMDA, 3)
- ketamiini
- ditsosilpiini
- fensyklidiini
58
5-HT3-ionikanava lääkevaikutuksen kohteena
- antiemeetit (ondansetroni)
59
ATP-herkkä kaliumkanava lääkevaikutuksen kohteena
- sulfonyyliureat (glimepiridi)
60
natriumkanava lääkevaikutuksen kohteena (aldosteroni)
- amiloridi
61
reseptorityrosiinikinaasit (6)
- epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGF-reseptori)
- fibroblastikasvutekijäreseptori (FGF-reseptori)
- hermokasvutekijäreseptori (NGF-reseptori)
- insuliinireseptori
- insuliinin kaltaisen tekijän reseptori (IGF I-reseptori)
- verihiutalekasvutekijäreseptori (PDFG-reseptrori)
62
januskinaasia aktivoivat reseptorit (2)
- sytokiinireseptorit (gamma-interferoni)
| - prolaktiinireseptori
63
reseptoriseriini/treoniinikinaasit (1)
- transformoiva kasvutekijäreseptori beta (TGFbeta-reseptori)
64
guanylaattisyklaasi-A ja -B (3)
- natriureettisten peptidien (ANP, BNP, CNP) reseptrorit
65
tumareseptorit ovat
solunsisäisiä, liukoisia reseptoreita, jotka toimivat transkriptiotekijöinä
66
tumareseptorit sijaitsevat
sytoplasmassa tai tumassa
67
tumareseptorin toiminta
1. ligandin kiinnittyminen irrottaa kaitsijaproteiinin, reseptori siirtyy tumaan ja dimeroituu
2. reseptoridimeeri sitoutuu spesifisiin DNA-elementteihin aiheuttaen muutoksen geenin/geenien luennassa
68
tumareseptorit jaotellaan (3)
- endokriiniset reseptorit
- adaptoidut orporeseptorit
- orporeseptorit
69
endokriiniset tumareseptorit (8)
- androgeenireseptori
- estrogeenireseptori
- progesteronireseptori
- glukokortikoidireseptori
- mineralokortikoidireseptori
- kilpirauhashormonireseptori
- D-vitamiinireseptori
- retinoidireseptori (A-vitamiinireseptori)
70
adaptoidut orporeseptorit (2)
- peroksisomiproliferaattorireseptorit
| - pregnaani-X-reseptori
71
orporeseptorit (1)
- steroidigeeninen tekijä 1
72
reseptorin desensitisaatio (epäherkistyminen)
- pitkään agonistin vaikutuksen alaisuudessa -> biologisen vasteen heikkeneminen
- homologinen ja heterologinen desensitisaatio
73
reseptorin sensitisaatio
- pitkäkestoinen antagonistihoito johtaa yliherkkyyteen näitä reseptoreita stimuloiville aineille
74
homologinen desensitisaatio
toistuva annostelu reseptoriin A desensitisoi kyseisen reseptorin, annostelu reseptoriin B tuottaa hyvän vasteen
75
heterologinen desensitisaatio
toistuva annostelu reseptoreihin A ja B desensitisoi molemmat reseptorit
76
toleranssin, takyflaksian ja desensitisaation mekanismeja (3)
- reseptorien muutokset (aktiivisuuden ja määrän muutokset)
- välittäjäaineiden määrien muutokset
- farmakokineettiset muutokset (metabolian nopeutuminen)
77
entsyymin toimintaa voidaan
aktivoida tai inhiboida
78
tavallisimmin lääkeaine on entsyymin
substraattianalogi, joka toimii entsyymin kilpailevana estäjänä (välittäjäaineen määrä lisääntyy tai paikallisen välittäjäaineen määrä vähenee)
79
substraattianalogin ansiosta välittäjäaineen määrä lisääntyy, esim.
altzheimer-lääke donepetsiili estää asetyylikoliiniesteraasia, jolloin asetyylikoliinin pitoisuus nousee keskushermostossa
80
substraattianalogin ansiosta paikallisen välittäjäaineen määrä vähenee, esim.
tulehduskipulääke ibuprofeeni vähentää prostaglandiinien synteesiä tulehduspaikalla
81
lääkeaineen toimiessa vääränä substraattina muodostuu
epänormaali tuote
82
Enalapriilin kohdemolekyyli
angiotensiiniä konvertoiva entsyymi
83
donepetsiilin kohdemolekyyli
asetyylikoliiniesteraasi
84
trimetopriimin kohdemolekyyli
dihydrofoolihapporeduktaasi
85
asikloviirin kohdemolekyyli
DNA-polymeraasi
86
atsatiopriinin kohdemolekyyli
DNA-synteesientsyymit
87
benseratsidin kohdemolekyyli
dopadekarboksylaasi
88
asetatsolamidin kohdemolekyyli
hiilihappoanhydraasi
89
simvastatiinin kohdemolekyyli
HMG-CoA-reduktaasi
90
rivaroksabaanin kohdemolekyyli
hyytymistekijä Xa
91
dabigatraanin kohdemolekyyli
trombiini, hyytymistekijä II
92
varfariinin kohdemolekyyli
K-vitamiiniepoksireduktaasi
93
allopurinolin kohdemolekyyli
ksantiinioksidaasi
94
moklobemidin kohdemolekyyli
monoamino-oksidaasi A
95
selegeliinin kohdemolekyyli
monoamino-oksidaasi B
96
ibuprofeenin kohdemolekyyli
syklo-oksigenaasi
97
transportterit eli kuljetusproteiinit huolehtivat
ionien ja orgaanisten molekyylien aktiivisesta kuljetuksesta solukalvon läpi
98
lääkeaineilla vaikutetaan transportterin toimintaan
yleensä inhiboivasti
99
amitriptyliinin kohdemolekyyli
noradrenaliinitransportteri
100
sitalopraamin kohdemolekyyli
serotoniinitransportteri
101
digoksiinin kohdemolekyyli
natriumpumppu (Na+,K+-ATPaasi)
102
omepratsolin kohdemolekyyli
protonipumppu (H+,K+-ATPaasi)
103
hydroklooritiatsidin kohdemolekyyli
Na+,Cl--symportti
104
furosemidin kohdemolekyyli
Na+,K+,2Cl--symportti
105
synapsissa sähköinen impulssi muuttuu
kemialliseen muotoon eli välittäjäaineeksi (transmitteriksi)
106
lääkeaineet voivat vaikuttaa välittäjäaineen (6)
- synteesiin
- varastointiin
- vapautumiseen
- pre- ja postsynaptisiin reseptoreihin
- metaboliaan
- soluunottoon
107
biologinen hyötyosuus eli
bioavailability
suun kautta otettavan lääkeaineen
F = f_G + f_H = 0,2
100 mg:sta 20 mg systeemiseen verenkiertoon
108
biologinen hyötyosuus ohutsuolesta
f_G = 0,8
| 100 mg:sta 80 mg imeytyy
109
biologinen hyötyosuus maksasta
f_H = 0,25
| 100 mg:sta 25 mg systeemiseen verenkiertoon
110
lääkeaineiden metabolia: faasi I
CYP-entsyymit metaboloivat vierasaineita ja endogeenisiä aineita, katalysoivat hapetus- ja pelkistysreaktioita
111
lääkeaineiden metabolia: faasi II
konjugoivat entsyymit liittävät vierasaineeseen konjugaatin (glukuronihappo, sulfaatti, glutationi, metyyli). jolloin molekyylikoko ja polaarisuus lisääntyvät -> eritettävyys paranee
112
lääkeaineiden erittyminen sappeen ja ulosteeseen
enterohepaattinen kiertokulku
113
lääkeaineiden munuaispuhdistus (renal clearance)
plasmatilavuus, josta munuaiset poistavat lääkeaineen tietyssä aikayksikössä
114
lääkeaineiden muu erittyminen
- keuhkot
- äidinmaito
- maha/suolineste, hiki, sylki
115
terapeuttinen ikkuna
alin haittavaikutuspitoisuus - alin vaikuttavapitoisuus
116
lääkkeen imeytyminen (2)
- efflux (p-glykoproteiini)
| - metabolia (CYP3A4)
117
lääkkeen jakautuminen verenkierrossa (2)
- sitoutuminen plasman proteiineihin (albumiini)
| - penetraatio kudoksiin (transportterit)
118
lääkkeen metabolia kudoksissa
CYP, konjugoivat entsyymit
119
lääkkeen eritys kudoksissa
transportterit
120
lääkkeen vaste vaikutuspaikassa (3)
- fysiologiset reseptorit
- ionikanavat
- entsyymit
121
LD_50
annos tappaa puolet koe-eläimistä
122
ED_50
annos antaa 50 % maksimivasteesta tai on tehokas 50 %:lla
123
terapeuttinen indeksi
LD_50/ED_50
124
idiosykrasia
poikkeava vaste, pieni annos, ei liity yliherkkyyteen
125
farmakologiset interaktiot
interaktio reseptorien tasolla
126
fysiologiset interaktiot
interaktio samaan järjestelmään, mutta eri mekanismeilla
127
farmakokineettiset interaktiot (4)
- imeytyminen
- jakautuminen
- metabolia
- erittyminen
128
farmakokineettiset interaktiot: imeytyminen (4)
fysikokemiallinen interaktio, ensikierron vaikutus, motiliteetti, mahan pH:n muutos
129
farmakokineettiset interaktiot: imeytyminen: fysikokemiallinen interaktio
- aktiivihiili -- monet rasvaliukoiset lääkeaineet, alumiini, kalsium, rauta
- fluorokinolonit ja bifosfonaatit, antidootit -- raskasmetallit
130
farmakokineettiset interaktiot: imeytyminen: ensikierron vaikutus
induktio tai inhibitio maksassa
131
farmakokineettiset interaktiot: imeytyminen: motiliteetti
- metoklopramidi -- monet lääkeaineet
132
farmakokineettiset interaktiot: imeytyminen: mahan pH:n muutos
protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat -- monet lääkeaineet
133
farmakokineettiset interaktiot: jakautuminen
plasman proteiineihin sitoutuminen
| valproaatti -- fenytoiini
134
farmakokineettiset interaktiot: metabolia (2)
- induktio (karbamatsepiini ja rifampisiini -- monet lääkeaineet)
- esto (atsoliryhmän antimykootit -- monet lääkeaineet)
135
farmakokineettiset interaktiot: erittyminen
- tubulaarinen sekreetio (itrakonatsoli -- digoksiini)
136
esimerkki kolmiuloitteisesta selektiivisyydestä
(-)adrenaliini sitoutuu sydämen sykettä kiihdyttäviin beta-adenoreseptoreihin suuremmalla affiniteetilla kuin (+)adrenaliini
