Luento 4 perusteita Flashcards
lääkeaineiden kohdemolekyylit
reseptorit, entsyymit, kuljetusproteiinit
reseptorityyppejä
G-proteiinikytkentäiset reseptorit
ionikanavareseptorit
entsyymireseptorit
tumareseptorit
nikotiiniasetyylikoliinireseptori (ionireseptori)
muutos kalvopotentiaalissa tai ionien solunsisäisessä pitoisuudessa -> vaste millisekunneissa
beeta-adenoreseptori (G-proteiinikytkentäinen reseptori)
ionikanavat, solunsisäiset toisiolähetit, proteiinien fosforylaatio / defosforylaatio -> vaste sekunneista minuutteihin
insuliinireseptori (entsyymireseptori)
solunsisäiset toisiolähetit, proteiinien fosforylaatio / defosforylaatio, proteiinisynteesi -> vaste minuuteista tunteihin
estrogeenireseptori (tumareseptori)
mRNA-synteesi, proteiinisynteesi -> vaste tunneista vuorokausiin
G-proteiinikytkentäisten reseptorien fysiologisia ligandeja ovat esim.
hermovälittäjäaineet, hormonit, paikalliset välittäjäaineet, peptidit, opioidit, aminohapot, useat muut proteiinit ja peptidit
G-proteiinin toiminta
ligandin sitoutuminen aktivoi GDP:n vapautumista, samalla GTP sitoutuu alfaan
aktiivinen alfa-GTP palautuu lepotilaan G-proteiinin signalointia säätelevän proteiinin vaikutuksesta
adrenaliinin reseptorisitoutumisesta vasteeseen johtava tapahtumaketju sydänsolussa
adrenaliini -> beeta-reseptori adenylaattisyklaasi -> cAMP -> proteiinikinaasi A -> proteiinien fosforylaatio -> sydänlihassolu supistuu, lyöntitiheys nousee
ionikanavat ovat
solukalvon proteiineja, jotka säätelevät ionien kulkua solukalvon läpi
kanavan ollessa auki ionit kulkevat elektrokemiallisen grandientin suuntaan
ioniselektiivisyys
ionikanavan aukioloa säätelevät
solukalvon jännitteen muutokset ja ligandien sitoutuminen
jännitteen säätelemät ionikanavat
Na+-kanava, Ca2+-kanava, K+-kanava, Cl–kanava
ligandin säätelevien ionikanavien ligandeja ovat mm.
asetyylikoliini (nikotiini-) glutamaatti glysiini GABA ligandin sitova osa, ionikanava
jännitteen säätelemät ionikanavat aukeavat
membraanin depolarisoituessa ja sulkeutuvat hyperpolarisaation vaikutuksesta
depolarisaatio muuttaa jännitteentunnistajan paikkaa
jänniteherkkä natriumkanava lääkevaikutuksen kohteena
paikallispuudutteet (lidokaiini)
eräät rytmihäiriölääkkeet (flekainidi)
jänniteherkkä L-tyypin kalsiumkanava lääkevaikutuksen kohteena
kalsiumkanavan salpaajat (amlodipiini)
jänniteherkkä kaliumkanava lääkevaikutuksen kohteena
sotaloli
ligandin säätelemä natriumkanava (nikotiini) lääkevaikutuksen kohteena
lihasrelaksantit (rokuroni)
ligandin säätelemä kloridikanava (GABA_A) lääkevaikutuksen kohteena
bentsodiatsepiinit (diatsepaami)
ligandin säätelemä kationikanava (NMDA) lääkevaikutuksen kohteena
ketamiini, ditsosilpiini, fensyklidiini
ligandin säätelemä serotoniinikanava lääkevaikutuksen kohteena
antiemeetit (ondansetroni)
ligandin säätelemä ATP-herkkä kaliumkanava lääkevaikutuksen kohteena
sulfonyyliureat (glimepiridi)
ligandin säätelemä natriumkanava (aldosteroni) lääkevaikutuksen kohteena
amiloridi
entsyymireseptorit: reseptorityrosiinikinaasit
epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGF-reseptori)
fibroblastikasvutekijän reseptori (FGF-reseptori)
hermokasvutekijän reseptori (NGF-reseptori)
insuliinireseptori
insuliinin kaltainen kasvutekijäreseptori (IGF I-reseptori)
verihiutalekasvutekijäreseptori (PDGF-reseptori)
entsyymireseptorit: januskinaasia aktivoivat reseptorit
sytokiinireseptorit (gamma-interferoni)
prolaktiinireseptori
entsyymireseptorit: reseptoriseriini- / treoniinikinaasit
transformoiva kasvutekijäreseptori beeta (TGF beeta-reseptori)
entsyymireseptorit: guanylaattisyklaasi-A ja -B
natriureettisten peptidien (ANP, BNP, CNP) reseptorit
tumareseptorit ovat
solunsisäisiä, liukoisia reseptoreita, jotka toimivat transkriptiotekijöinä
tumareseptorit sijaitsevat
sytoplasmassa tai tumassa
tumareseptorien toiminta
ligandin sitoutuminen saa aikaan kaitsijaproteiinin irtoamisen, reseptorin siirtymisen tumaan ja reseptorien dimerisaation
reseptoridimeeri sitoutuu spesifisiin DNA-elementteihin aiheuttaen muutoksen geenin/geenien luennassa
glukokortikoidien vaikutus geenien säätelyyn
kortisoli kiinnittyy sytosolin tumareseptoriin, josta irtoaa kaksi lämpöshokkiproteiinia –> tumareseptori siirtyy tumaan ja muodostaa dimeerin –> geenien luenta muuttuu
tumareseptorien jaottelu
endokriiniset reseptorit,
adaptoidut orporeseptorit,
orporeseptorit
endokriiniset reseptorit
androgeeni-, estrogeeni-, progesteroni-, glukokortikoidi-, mineralokortikoidi-, kilpirauhashormoni-, D-vitamiini-, retinoidireseptori ( A-vitamiinireseptori)
adaptoidut orporeseptorit
peroksisomiproliferaattorireseptorit,
pregnaani-X-reseptori
orporeseptorit
steroidinen tekijä 1
reseptorien säätely: desensitaatio
epäherkistyminen
pitkään agonistin vaikutuksen alla olleessa kohdesolussa tapahtuu biologisen vaikutuksen heikkenemistä (sama annos -> pienempi vaste)
reseptorien säätely: sensitaatio
herkistyminen
pitkäkestoinen agonistihoito johtaa yliherkkyyteen
homologinen desensitaatio
yksi reseptorityyppi epäherkistyy toistuvalla annostuksella, toinen ei
heterologinen desensitaatio
toistuvalla annostuksella molemmat reseptorityypit epäherkistyvät
toleranssin, takyfylaksian ja desensitaation mekanismeja
reseptorien muutokset (aktiivisuus, määrä) välittäjäaineiden määrien muutokset farmakokineettiset muutokset (metabolian muuttuminen)
entsyymin toimintaa voidaan
inhiboida tai aktivoida
tavallisimmin lääkeaine on entsyymin substraattianalogi, joka toimii entsyymin kilpailevana estäjänä. Tällöin:
välittäjäaineen määrä lisääntyy (esim. donepetsiili estää asetyylikoliiniesteraasia, asetyylikoliinin pitoisuus nousee CNS)
paikallisten välittäjäaineiden määrä vähenee (ibuprofeeni vähentää prostaglandiinien synteesiä tulehduspaikalla)
lääkeaine voi toimia myös entsyymin
vääränä substraattina, jolloin muodostuu epänormaali tuote
angiotensiiniä konvertoivan entsyymin substraattianalogi
enalapriili
asetyylikoliiniesteraasin substraattianalogi
donepetsiili
dihydrofoolihapporeduktaasin substraattianalogi
trimetopriimi
DNA-polymeraasin substraattianalogi
asikloviiri
DNA-synteesientsyymien substraattianalogi
atsatiopriini