Les benzodiazépines Flashcards
Quel est l’historique des benzodiazépines?
- 1912 : arrivée des barbituriques
- 1959 : arrivée de la 1ère BDZ = chlordiazépoxide (les benzo ont alors remplacer les barbituriques, étant bcp plus sécuritaires)
- 1963 : diazépam
- 1975 : diazépam est le médicament le plus prescrit au monde
- Depuis : plus de trente autres…
- Fin des années 1970 : de nombreuses études démontrent les risques associés à la prise régulière d’agents de cette classe
Toutes les BDZ ont un profil pharmacologique semblable, soit qu’ils vont agir sur les mêmes sites d’action. De façon générale, elles ont toutes les même propriétés soit sédative, hypnotique, myorelaxante et anticonvulsivante.
Quelle est l’incidence de la consommation des BDZ?
Ils sont utilisés surtout dans des contexte d’anxiété ou d’insomnie.
10 % des Canadiens ont un usage prolongé de benzos. 25% des Canadiens en prennent pour des troubles du sommeil (insomnie augmente avec l’âge, et chez les gens de plus de 50 ans, on retrouve l’insomnie chez env. 40% des gens; en bas de 30 ans, environ 25% des gens en souffrent)
- Incidence à 1 an de l’anxiété pathologique: 5-15%
On voit une consommation plus élevée chez:
- Femmes 23,0% vs hommes 14,3%* (les femmes ont aussi 2x plus d’anxiété pathologique que l’homme)
- Âge avancé
- 16,2% chez les 65-74 ans vs 27,6% chez > 85 ans*
- Niveau socio-économique bas
- Maladies chroniques (physiques et mentales)
- Vie en CHSLD
Quels sont des exemples de benzodiazépines approuvées par Santé Canada?
Toutes les benzodiazépines sont disponibles sous nom générique; certaines n’existent même plus sous leur nom commercial original.
Disponibles sous forme orale seulement (voir photo)
Disponibles sous forme orale et injectable
- Diazépam / Valium ®
- Lorazépam / Ativan ®
- Administration IV, SC, IM ou IR possible
Disponible sous forme injectable seulement
- Midazolam / Versed ®
- Administration IM, IV ou SC possible
Quels sont les mécanismes d’action des BDZ?
Les BZD ont une forte affinité pour le récepteur GABA(A) du système nerveux central. Le GABA (gamma-aminobutyric acid) est :
- un puissant inhibiteur du SNC
- il a des récepteurs dans 30% neurones du cortex et thalamus
La présence de GABA nécessaire, donc la BDZ seule n’aura aucun impact sur le canal ionique.
Le récepteur GABA (A) est un sous type des récepteurs GABA, c’est celui le plus présent dans le cerveau. C’est sur celui-ci particulièrement que les BDZ vont aller se lier.
La liaison à ce récepteur GABA(A) favorise l’entrée supplémentaire du chlore dans la cellule, réduisant ainsi l’excitabilité du système nerveux central. Les BDZ vont faire la même action. Étant donné que toutes les BZD agissent sur le même récepteur, il n’y a aucune raison d’utiliser simultanément 2 BZD.
De façon générale, les BDZ favorise l’entrée supplémentaire des ions chlorure, et diminue l’excitabilité de la cellule. On peut voir sur la molécule que le récepteur GABA(A) possède d’autres sites de liaison. C’est ici que se lient les BDZ, les barbituriques, et l’alcool. Le canal ionique est ici illustré en jaune.
Comment, du moins visuellement, les BDZ viennent-ils faciliter le passage d’ions de chlorure au travers du récepteur GABA(A)?
Sur la figure du centre, lorsqu’une BDZ est liée au transporteur mais qu’il n’y a pas de GABA, il n’y a pas d’action sur le canal ionique.
La modulation double à droite, est appelée une modulation allostérique.
Quelle est la pharmacocinétique des BDZ?
Il y a une grande variabilité inter-individuelle selon l’âge, la maladie hépatique, le tabagisme, le poids, etc. Les BDZ sont généralement bien absorbées au niveau GI (La nourriture retarde l’absorption mais ne la diminue pas)
Le début d’action est déterminé par la vitesse d’absorption et la liposolubilité; les plus liposolubles entrent plus vite au cerveau et agissent donc plus rapidement.
- Début d’action IV > SC > PO
Les BDZ sont des molécules qui sont fortement liées aux protéines (70-99%). La distribution dans l’organisme et la diffusion cérébrale vont déprendre de la liposolubilité. La durée d’action est donc surtout déterminée par la distribution puis par la demi vie d’élimination.
- Les plus liposolubles se distribuent davantage, et donc durent plus longtemps
Les BDZ sont métabolisées a/n du foie. Il y a plusieurs voies impliquées dans ce métabolisme :
- Oxydation, réduction, conjugaison
- La conjugaison est la seule à ne pas être affectée par l’âge et la maladie
- OXA-LORA-TEMA = conjugaison seulement : l’oxazepa, la lorazepam et la temazepam sont seulement conjuguées. Ainsi, elles ne sont pas affectées par l’âge ou la maladie du patient.
- La voie d’oxydation et de réduction vont être affectée par différents facteurs, comme l’âge, la cirrhose, certains médicaments. Elles nécessitent les cytochromes, donc il y a interactions avec les inducteurs ou inhibiteurs.
- La conjugaison est la seule à ne pas être affectée par l’âge et la maladie
L’excrétion des BDZ se fait au niveau du rein sous forme de métabolites. Il peut donc y avoir accumulation si la fct rénale est altérée. L’accumulation augmente les effets secondaires mais diminue le sevrage. L’accumulation est en lien avec la demi-vie:
- Une demi-vie courte: plus d’effets rebond d’insomnie et d’anxiété et plus de risques de dépendance et d’abus
- Une demi-vie longue : risque d’accumulation et d’effets secondaires cognitifs et de sédation diurne
Quelles sont les actions des BDZ ainsi que leurs organes cibles?
-
Relaxation musculaire
- moelle épinière
-
Effet anxiolytique
- cortex cérébral
- système limbique
-
Effet anticonvulsivant
- tous les niveaux du système nerveux
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Effet sur l’ataxie (comme effet secondaire)
- cervelet
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Effet hypnotique
- formation réticulée
-
Effet amnésique (amnésie antérograde ++)
- hippocampe
Quelles sont les principales indications des BDZ?
- Anxiété et troubles anxieux
- Trouble d’anxiété généralisé (TAG), trouble obsessif-compulsif (TOC), syndrome de stress post-traumatique (SSPT), attaque panique, agoraphobie, phobie sociale
- Agitation
- Insomnie
- Épilepsie
- Spasmes musculaires, dystonie, syndrome des jambes sans repos, acathisie, myoclonies
- Sédation pré-opératoire
- Syndrome de sevrage alcoolique
Quelles sont les caractéristiques de l’effet anxiolytique amené par les BDZ?
Les BDZ sont efficaces à court terme dans tous les troubles anxieux (Traitement à long terme plus controversé; on favorise la combinaison à un antidépresseur)
Pour l’anxiété, on suggère une demi-vie longue pour soulagement plus constant, éviter phénomène de pic/creux et limiter abus mais, il peut y avoir des effets secondaires comme:
- Somnolence diurne
- Effets secondaires cognitifs et psychomoteurs
Ça peut être un tx d’appoint pour:
- troubles d’adaptation,
- dépression,
- manie
Elles peuvent aussi être utiliser dans le traitement de l’attaque panique aigüe, mais ce tx demeure également controversé selon certains cliniciens.
Quelles sont les caractéristiques de l’effet hypnotique amené par les BDZ?
Toutes les benzodiazépines, à doses suffisamment élevées, ont des propriétés hypnotiques. On utilise surtout ces propriétés pour traiter l’insomnie.
On vise une demi-vie courte idéalement pour éviter la somnolence diurne, le risque d’abus, de rebond et de sevrage
Le choix du BDZ peut varier selon le type d’insomnie:
- Insomnie initiale: début d’action rapide
- Insomnie terminale: longue durée d’action
- Insomnie mixte: action rapide et durée d’action longue
Avec les BDZ, on voit une augmentation du temps total du sommeil et une réduction du temps de latence. Il y a moins d’éveils nocturnes. Par contre, elles engendrent une modification de l’architecture du sommeil :
- Diminution des stades 3 et 4 (sommeil profond)
- Augmentation du stade 2 (sommeil léger)
- Sommeil paradoxal (REM):
- augmentation de la latence
- durée raccourcie
- plus de cycles
À l’arrêt des BZD, on peut voir une augmentation du REM et des cauchemars. Mais bien entendu, pour le traitement de l’insomnie, un traitement combiné est souhaitable. Voici quelques exemples d’approches non-pharmacologiques à considérer:
- Identification et traitement de l’agent causal
- Exercice, détente, méditation, psychothérapie
- Règles d’hygiène du sommeil à revoir avec le patient
- Réduction de la consommation de stimulants
- Café, thé, boissons énergisantes, liqueurs brunes
Quelles sont les caractéristiques des BDZ qui permettent de traiter l’agitation?
Les BZD peuvent être mises à profit pour diminuer l’agitation dans:
- Manie aigue
- Schizophrénie
- Démence
- Agitation secondaire à l’acathisie psychique
- Lors d’un examen nécessitant l’immobilisation chez un enfant ou chez un adulte très anxieux
Quelles sont les propriétés anticonvulsivantes des BZD?
Certaines benzos ont des propriétés anticonvulsivantes sans dépression marquée du SNC. Par exemple, le clonazépam et le clobazam ne sont approuvés officiellement au Canada que comme anticonvulsivants!
Quel est le rôle des BDZ dans le sevrage alcoolique?
L’admission de patients alcooliques à l’hôpital peut provoquer l’apparition d’un syndrome de sevrage alcoolique. Les BZD permettent de diminuer les sx d’agitation, de tremblement, d’insomnie, de delirium tremens, d’hallucinations dans les premiers jours de privation d’alcool.
La dose doit être ajustée à la consommation habituelle du patient.
Quels sont les principaux BDZ utilisés pour les propriétés que l’on vient de discuter?
- Utilisés surtout comme anxiolytiques
- Alprazolam,
- Bromazépam,
- Lorazépam,
- Oxazépam,
- Clonazépam
- Utilisés surtout comme hypnotiques
- Flurazépam,
- Midazolam,
- Témazépam,
- Clonazépam
- Utilisés surtout comme anticonvulsivants
- Clobazam,
- Nitrazépam
- Utilisés surtout comme sédatifs et induction d’anesthésie
- Midazolam
Quelles sont les contre-indications absolues aux BDZ?
- Hypersensibilité
- Glaucome à angle fermé
- Apnée du sommeil
- Insuffisance respiratoire sévère
- Myasthénie grave
Comment choisi-t-on une BDZ?
Cela dépend de plusieurs facteurs, dont l’âge du patient et son état de santé. Pour la personne âgée, on devrait choisir un BDZ avec métabolisme de conjugaison (OXA-LORA-TÉMA). Le choix va aussi dépendre de l’indication et de la durée prévue et caractéristiques pharmacocinétiques.
