Leki przeciwwirusowe Flashcards
Mechanizmy działania leków
Blokowanie:
- Przyczepiania się wirusa i jego wejścia do komórki
- Penetracji komórki
- Usunięcia otoczki
- Syntezy kwas nukleinowego
- Późnej syntezy białek i obróbki potranslacyjnej
- Składania cząstek wirus
Leki używane w leczeniu zakażeń Herpes simplex i Varicella-zoster
Głównie analogi nukleozydowe stosowane miejscowo i ogólnie.
Acyklowir Walacyklowir Famcyklowir Pencyklowir Brywudyna, Sorywudyna, Eperwudyna Ibacytabina Denotywir (Vratizolin) Tromantadyna Moroksydyna Dokazanol Tryflurydyna Idoksurydyna Widarabina
Acyklowir
Niecykliczny analog guanozyny, przechodzi w trifosforan
Hamuje syntezę DNA konkurując z dGTP o polimerazę DNA i nieodwracalnie wiąże się z powstającą nicią DNA (co przedwcześnie kończy syntezę nici)
Fosforylacja acyklowiru
- przez wirusową kinazę tymidynową (UL97)
- dwie kolejne przez kinazy gospodarza
Aktywny wobec:
- HSV-1, HSV-2, VZV
- słabiej na EBB, CMV, HHV-6
Oporność
- głównie u HSV i VZV
- delecja kinazy tymidynowej
- gdy brak kinazy to charakter krzyżowy wobec leków wymagających fosforylacji przez enzym wirusowy: Gancyklowir, Walacyklowir, Famcyklowir
Acyklowir
- zastosowanie
- działania niepożądane
Podawanie:
- Miejscowo
- opryszczka wargowa
- opryszczka narządów płciowych (ogólnie też) - Doustnie - wchłania się 20%
- ospa wietrznej (do 24h po obj. skórnych)
- półpasiec (do 72h po obj. skórnych)
- profilaktyka reaktywacji HSV po transplantacji - Dożylnie
- zapalenie mózgu od HSV
- HSV u noworodków
- ciężkie zakażenie wirusami Herpes przy obniżonej odporności
penetruje do OUN ( = 1/2 stężenia surowicy)
Niepożądane
- NBW
- ból głowy
- infuzje: uszkodzenie nerek i zaburzenia neurologiczne
- można zapobiec przez dobre nawodnienie przed podaniem
Walcyklowir
Ester L-walylowy Acyklowiru
W jelitach i wątrobie -> Acyklowir
Bardziej biodostępny przy doustnym podaniu
Zastosowanie
- opryszczka narządów płciowych
- 1dniowa terapia opryszczki wargowej
- półpasiec
- profilaktyka zakażenia CMV po transplantacji
Niepożądane
- jak Acyklowir
- częściej neurologiczne
- cechy uszkodzenia wątroby (aminotransferazy)
- rzadziej anemia i granulocytopenia
- jak długo stosowany do zab. żołądkowo-jelitowe i zakrzepowe powikłania
Famcyklowir
Ester
Doustnie -> Pencyklowir -> potrójna fosforylacja (1. jest przez kinazę bakteryjną)
Podobnie hamuja polimerazę DNA jak Acyklowir, ale nie wiąże się z DNA i nie powoduje przedwczesnego zakończenia replikacji.
Słabiej niż acyklowir hamuje polimerazę, ale dłużej jest w organizmie i osiąga wyższe stęzenia.
Krzyżowa oporność z Acyklowirem.
Doustnie
- opryszczka narządów płciowych
- półpasiec
- jednodniowa terapia opryszczki wargowej
Niepożądane
- NWB
- bóle głowy
Pencyklowir
Aktywny metabolit Famcyklowiru
Miejscowo jako krem w opryszce wargowej
Nie powoduje poważnych działań niepożądanych
Brywudyna, Sorywudyna
Eperwudyna
Analogi nukleozydu tymidylowego
Potrójnie fosforylowane - hamują polimerazę DNA HSV i VZV
Działanie i zastosowanie podobne do Acyklowiru
Sorywudyna
- mniej niepożądanych
- nasila mielotoksyczność fluorowanych pirymidyn (fluorouracyl)
Eperwudyna
- podobny mechanizm
- miejscowe leczenie opryszczki wargowej i narządów płciowych
Brywudyna
- korzystnie działa na raka trzustki
Ibacytabina
Analog nukleozydowy
Hamuje polimerazy DNA - HSV
Miejscowo - opryszczka wargowa
Denotywir (Vratizolin)
Pochodna izotiazolowa
Zwiększa akt. przeciwwirusową ukł. immunologicznego
P/wirusowy - HSV, VZV
P/bakteryjny - lekko - G+ (w tym S. aureus)
P/zapalny - lekko
Miejscowo - opryszczka wargowa
Tromantadyna
Pochodna adamantanu
Aktywny wobec wirusów opryszczki
Zapobiega wnikaniu wirusów do komórek i hamuje pozbywanie się płaszcza
Miejscowo - opryszczka wargowa
Moroksydyna
Heterocykliczny biguanid
P/wirusowy - słąbo - HSV, VZV, grypy A
Rzadko używany, bo daje efekty cholinolityczne
- suchość j. ustnej, zaburzenia akomodacji, retencja moczu, zaparcia
Dokozanol
Nasycony 22C alkohol alifatyczny
Hamuje łączenie HSV z błoną komórki i wnikanie do wnętrza
Miejscowo - 10% krem w opryszce wargowej do 12h od czasu mrowienia i zmian czucia
Nie daję niepożądanych
Tryflurydyna
Trifluorotymidyna
2 krotna fosforylacja przez kinazy komórkowe (toxic!) - hamuje polimerazę DNA
HSV-1, HSV-2, wirus ospy krowiej, częśc adenowirusów
Zbyt toksyczny do stosowania ogólnego
1% r-r w leczeniu zapalenia rogówki od HSV-1 lub HSV-2
Idoksurydyna
Jodowany analog deoksydurydyny
Pierwszy lek p/wirusowy
3-krotna fosforylacja (kinaza wirusowa lub gospodarza)
Wbudowuje się w nić DNA i hamuje polimerazę DNA HSV-1, HSV-2, VZV
Zbyt toksyczny do ogólnego - kardiotoksyczny
Okulistyka - miejscowo, zakażenia rogówki HSV-1 lub HSV-2
Widarabina
Nukleozyd adenozylowy z D-arabinozą zamiast D-rybozy
Pierwszy p/wirusowy i mniej toksyczny
3-krotna fosforylacja - inhibitor polimerazy DNA HSV-1, HSV-2, VZV i innych (Hepadnaviridae, Poxviridae, Rhabdoviridae)
pochodne trifosfo i difosfo hamuje też replikację retrowirusów (w tym HIV-1)
Aktywny wobec wirusów opornych na Idoksurydynę
Miejscowo - zapalenie rogówki od HSV
Pozajelitowo - rzadziej - półpasiec u ludzi z AIDS
Miejscowo - nie daje niepożądanych
Ogólnie - NWB, uszkodzenie szpiku
Zakażenia wirusem CMV
u osób z obniżoną odpornością, u których dochodzi do reaktywacji latentnej
ciężkie zakażenie może dotyczyć wielu narządów
- retinitis - colitis - esophagitis - pneumonitis
szczególnie istotne klinicznie u pacjentów poddawanych transplantacji lub chorych na AIDS
Gancyklowir
acykliczny analog guanozyny
wymaga 3-jnej fosforylacji -> działanie jak Acyklowir
Aktywne wobec CMV, HSV-1,-2, VZV, EBV, HHV-6, KSHV
In vitro działa na CMV 100x silniej niż Acyklowir
Oporność - głównie delecja/mutacja UL97, rzadziej mutacja wirusowej polimerazy DNA (wtedy oporność z Cydofowirem, Foskarnetem)
Doustnie - wchł. w 15% -
Dożylnie - głównie - w leczeniu CMV - często z Foskarnetem lub Ig p/CMV
Implanty do oka
przenika do OUN (tam 50% surowicy)
zmniejsza ryzyko mięsaka Kaposiego u pacjentów z AIDS
Podawany bezpośrednio do ciała szklistego jako impant w leczeniu retinitis w zakażeniu CMV
Niepożądane działanie Gancyklowiru
głównie przy i.v.
najważniejszy - mielosupresja
- NWB - gorączka - zaczerwienienie skóry - bóle głowy -bezsenność - neuropatia obwodowa
- rzadziej uszkodzenie wątroby i neurologiczne
- jak retinitis to w leczeniu może odklejać się siatkówka
Walgancyklowir
Ester L-walylowy gancyklowiru
szybko w jelitach i wątrobie -> gancyklowir
większa biodostępność po doustnym podaniu, zażywamy z pożywieniem
leczenie retinitis od CMV u pacjentów z AIDS i w profilaktyce zakażenia CMV u podlegających transplantacji
Niepożądane
- takie same jak Gancyklowiru
Cydofowir
analog nukleotydu cytydylowego
mechanizm jak Acyklowir, ale fosforylowany jest tylko 2-krotnie i przez kinazy komórkowe
Aktywny wobec
- CMV, HSV-1,-2, VZV EBV, HHV-6, KSHV i adenowirusy Poxviridae, Polyomavirus, Papillomavirus
Oporność - tylko in vitro, krzyżowy z Gancyklowirem, ale nie dotyczy Foskarnetu
Słabo przenika do OUN, wydalany przez nerki przez aktywne wydzielanie cewkowe, więc nie stosujemy u pacjentów z NN
Dożylnie - przy dobrym nawdonieniu z Probenecydem, który hamuje wydalanie Cydofowiru przez nerki i zmniejsza nefrotoksyczność - w retinitis od CMV i testowany w zakażeniach adenowirues
Działania niepożądane Cydofowiru
Nefrotoksyczny
- zmniejsza się przez nawodnienie pacjenta i stosowanie Probenecydu
- zwiększa równoczesne stosowanie Foskarnetu i innych nefrotoksycznych
Inne
- uveitis -spadek BP gałki ocznej - kwasica metaboliczna -neutropenia
+ działanie Probenecydu - NW, zaczerwienienie skóry
Foskarnet
Kwas fosfonomrówkowy
Hamuje bezpośrednio polimerazę DNA i RNA
- CMV, HSV-1,-2, VZV, EBV, HHV-6, KSHV
Hamuje też odwrotną transkryptazę HIV-1
Nie wymaga aktywacji
Oporność HSV i CMV
- mutacja punktowa polimerazy DNA
- krzyżowa z Gancyklowir, Cydofowir
Też oporność przed mutację odwrotnej transkr. - HIV-1
Dożylnie - głównie
Rzadziej - wstrzyknięcie do ciała szklistego
w OUN ok. 55% surowicy
Krótki T1/2, ale deponuje się w kościach na długo
Wydalany przez nerki
Leczenie
- retinitis, colitis, esophagitis od CMV
- terapia zakażeń HSV, VZV opornych na Acyklowir
- zapobiega mięsakowi Kaposiego u pacjentów z AIDS
Działania niepożądane Foskarnetu
Nefrotoksyczność -> hipo/hiperCa, hipo/hiperP, hipoK, hipoMg
- zmniejszone przez nawodnienie i podawanie w kontrolowanej infuzji leku
- inne nefrotoksyki np. aminoglikozydy, amfoterycyny B, NLPZ zwiększają
Foskarnet + Pentamidyna -> ryzyko ciężkiej hipoCa2+
Inne
- owrzodzenie żołędzi
- NW
- niedokrwistość
- neurologiczne (częściej gdy równocześnie imipenem)
Fomiwirsen
Antysensowny oligonukleotyd o długości 21 par zasad
Wiąże się z mRNA dla czynnika transkrypcyjnego IE2 CMV -> aktywacja enzymów rozkładających komórkę -> zahamowanie translacji IE2 i namnażania wirusa
stosowany do wstrzyknięcia do ciała szklistego w retinitis od CMV
Niepożądane
- oczne - zaburzenia widzenia, zapalenie przedniej komory oka, obrzęk siatkówki i odklejanie siatkówki
- ogólne - bóle brzucha, WB, gorączka, bóle głowy, zaczerwienienie
- rzadziej zapalenie zatok, płuc, stan septyczny
Punkty uchwytu dla leków stosowanych w AIDS
- Wnikanie wirusa do komórek
- Replikacja materiału genetycznego wirusa
- NRTI - nukleozydowe/tydowe inhi. odwrotnej transkrp.
- NNRTI - nienukleozydowe inh. odwrt. transkryptazy - Obróbka białek przed złożeniem w wirusa
- PI - inhibitory proteazy - Wbudowanie genów wirusa w geny gospodarza
- INSTI - inhibitory integrazy
Inhibitory wejścia HIV do komórek
Enfuwirtyd
Marawirok
Pleryksafor
Ibalizumab
Enfuwirtyd
łączy się z glikoproteiną gp41 otoczki HIV, co uniemożliwia zmianę jej konformacji.
Oporność
- mutacja gp41
- brak krzyżowej z innymi środkami
podawany we wstrzyknięciach podskórnych w leczeniu skojarzonym zaawansowanej postaci AIDS
Niepożądane
a) u wszystkich - objawy w miejscu wstrzyknięcia
b) rzadko - neuropatia obwodowa, zab. snu, depresja, bóle stawów, eozynofilia, zapalenia płuc, objawy alergiczne
Marawirok
antagoniska receptora chemokinowego CCR5
podobny mechanizm mas Wikriwirok
Oporność
- przestawienie receptora np. na CXCR4
Niepożądane
- NW, bóle brzucha, wzdęcia, zaparcia
- zawroty i bóle głowy, parestezje, skurcze mm., bezsenność, zaburzenia smaku
- rzadziej drgawki i niedokrwienie mm. sercowego
Pleryksafor
odwracalny antagonista CXCR4
nie sprawdził się w leczeniu
używany do uwalniania komórek macierzystych ze szpiku do krwi, co pozwala na autoprzeszczep u pacjentów z chłoniakiem lub szpiczakiem plazmocytowym
Ibalizumab
przeciwciało monoklonalne p/CD4, przez co limfocyt T nie może oddziaływać z gp120, a HIV nie może wejść do komórki
w fazie badań klinicznych
NRTI - Nukleozydowe/tydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Zydowudyna Stawudyna Lamiwudyna Dydanozyna Zalcytabina Abakawir Tenofowir Emtrycytabina
potrójna fosforylacja w komórkach
swoiste inhibitory HIV-1, większość też aktywne wobec HIV-2
po wbudowaniu w nić DNA powodują przedwczesne zakończenie syntezy
Niektóre aktywne wobec polimerazy DNA u HBV
Powodują toksyczność mitochondrialną
- kwasica mleczanowa
- stłuszczenie wątroby
- zaburzenia metabolizmu lipidów
Zywodutyna (AZT)
analog deoksytymidyny, najstarszy NRTI
szeroko stosowany w terapii AIDS, także u kobiet w ciąży i noworodków chorych matek
dobrze się wchłania z PP i penetruje tkanki w tym OUN
Oporność
- wirusy z 3 i więcej typowymi mutacjami
- przerwa w stosowaniu czasem daje zanik oporności
Niepożądane
- mielosupresja z anemią makrocytową i neutropenią
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, bezsenność
- rzadziej: przebarwienia paznokci, miopatia, splątanie, niepokój
- nie stosujemy z stawudyną, bo in vitro antagonistyczne - zydowudyna hamuje fosforylację stawudyny
Stawudyna (d4T)
analog tymidyny
Oporność się wiąże z typowymi mutacjami
Długi czas działania, dobrze się wchłania z PP, penetruje do OUN (55% surowicy)
Niepożądane
- obwodowa neuropatia czuciowa (szczeg. jak stosujemy z Zalcytabiną lub Dydanozyną)
- zapalenie trzustki (szczeg. z Dydanozyną)
- postępujący paraliż mięśni
- częściej niż inne toksyczność mitochondrialna
- njie stosujemy z Dydanozyną i Zydowudyną
Lamiwudyna (3TC)
Analog cytozyny
Synergistycznie z wieloma NRTI - ale nie Zalcytabina
Zwalcza również HIV-1 oporne na Zydowudynę i hamuje polimerazę HBV
Oporność
- zależy od mutacji M184V
- charakter krzyżowy z Abakawirem, Dydanozyną, Zalcytabiną
Dobrze się wchłania z PP, w OUN 20%, wchłanianie wzrasta pod wpływem Ko-Trymoksazolu
Dobrze tolerowany LEK
Niepożądane
- bóle głowy, bezsenność, zmęczenie
- nie stosujemy razem z Zalcytabiną
Dydanozyna (DDL)
Analog deoksyadenozyny
Wchłania się po podaniu doustnym w 30-40% - powinien być podawany na pusty żołądek, w OUN 20%
Oporność
- mutacje L, K, wielokrotne TAM
- może być krzyżowa z Abakawir, Zalcytabina, Lamiwudyna
Niepożądane
- zapalenie trzustki
- neuropatia obwodowa (nie łączymy z Zalcytabiną, Stawudyną, Izioniazydem)
- biegunka, zapalenie wątroby, owrzodzenie przełyku, kardiomiopatia i zaburzenia z OUN (ból głowy, bezsenność, zaburzenia nastroju)
- hiperurykemia, dna moczanowa
- po Dydanozynie zmiany w siatkówce, zapalenie n. wzrokowego
- chelatowanie flurochinolonów i tetracyklin
Zalcytabina (DDC)
analog cytozyny
dobra biodostępność, długi czas działania , w OUN 20%
Oporność - T, KD, M,L, dość rzadko spotykana
Niepożądane
- obwodowa neuropatia
- owrzodzenia j. ustnej i przełyku
- zapalenie trzustki (rzadziej niż Dydanozyna)
- bóle głowy, stawów
- czerwona skóra
- rzadko kardiomiopatia
Nie stosujemy z Lamiwudyną
Abakawir
analog guanozyny
dobrze się wchłania z PP, długie działanie, w OUN 30%,
Oporność
- powoli się rozwija
- 3+ typowe mutacje
- mutacja K daje oporność krzyżową z Lamiwudyną, Tenofowirem, Emtrycytabiną
Niepożądane
- uczuleniowe
- rzadziej zapalenie trzustki, zwiększenie aminotransferaz i kinazy kreatynowej
Nie należy stosować alkoholu
Tenofowir
acykliczny nukleotyd adenozylowy
biodostępność 35%, wzrasta z tłustym pokarmem, długie działanie
aktywność wobec HBV
Oporność
- mutacja K
Niepożadane
- NWB, wzdęcia
- bóle głowy, zmęczenie, uszkodzenie cewek nerkowych (z. Fanconiego)
- Tenofowir i Dydanozyna osłabiają swoje działanie
- Tenofowir zwiększa toksyczność Dydanozyny
Emtrycytabina (FTC)
fluorowana pochodna Lamiwudyny o długim działaniu wewnątrz komórek
dobrze się wchłania z PP, słabo do OUN
aktywna wobec HBV
Oporność
- mutacja M
- krzyżowa z Lamiwudyną
Niepożądane
- ból głowy, zmęczenie
- NWB
- przebarwienie u Murzynów
Nie stosujemy u K w ciąży, małych dzieci, pacjentów zażywających Dislfiram, Metronidazol bo zawiera preparat też glikol propylenowy
NNRTI - nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Nie są aktywne wobec HIV-2
Nie wymagają fosforylacji w celu aktywacji
Oporność
- szybko narasta w czasie terapii (szczeg. monoterapii)
- mutacja K, Y181 -> oporność na wszystkie NNRTI
- mutacja L, Y188, G -> Newirapina, Efawirenz
Niepożądane
- brzuszne, skórne
- są metabolizowane w CYP3A4, więc:
a) hamowują metabolizm innych leków (Delawirdyna)
b) indukują enzymy P450 (Newirapina)
c) działanie mieszane (Efawirenz)
Delawirdyna, Efawirenz, Newirapina, Etrawiryna
Delawirdyna
Dobrze wchłania z PP, silnie wiąże z białkami osocza, słabo penetruje do OUN
Niepoządane
- zaczerwienienie skóry; rzadko rumień wielopostaciowy lub z. Stevensa-Johnsona
- bóle głowy, NW, wzrost aminotransferaz
- hamuje metabolizm wielu leków (np. Indynawir lub Sakwinawir stosujemy w mniejszej dawce jak z Delawirdyną)
Efawirenz
wchłania z PP w 45% (z tłuszczem za dobrze wchodzi), silnie z białkami krwi i źle do OUN
długi czas działania
Niepożądane
- zaburzenia z OUN
- zmiany skórne
- NWB, krystaluria, wzrost aminotransferaz i cholesterolu
- teratogenny (microphtalmia, anencephalia)
- induktor i inhibitor CYP3A4
Newirapina
bardzo dobrze po podaniu doustnym, w OUN 45%, długi czas działania
zmniejsza ryzyko zakażenia dziecka chorej matki na HIV
Niepożądane
- skórne - zapobiega temu powolne zwiększanie dawki
- rzadko rumień wielopostaciowy, z. S-J., toksyczna nekroliza naskórka
- uszkodzenie wątroby
- bóle głowy, gorączka, senność, nudności
- nasila metabolizm leków np. Amprenawir, Lopinawir, Sakwinawir, Efawrenz
Etrawiryna
nowy
działa na wirusy oporne na Efawirenz i Newirapinę
Niepożądane
- skórne
- hematologiczne- małopłytkowość, anemia
- neuropatia obwodowa
- zaburzenia z PP
- dyslipedemia
- rzadziej uszkodzenie nerek i wątroby
Inhibitory proteazy
Proteaza - tnie poliproteinę z genów Gag i Gag-Pol
Inhibitory - powstają defektywne, niezakaźne wirusy
Aktywne są wobec HIV-1 i nieco słabiej HIV-2
Oporność
- mutacje proteazy
- zwłaszcza w monoterapii
Niepożądane
- Zaburzenia metabolizmu tk. tłuszczowej
- Atazanawir w najmniejszym stopniu
- redystrybucja tłuszczu w okolice karku, brzucha, piersi
- zanik tłuszczu z kończyn i twarzy
- dyslipidemia (wzrost cholesterolu LDL, TAG)
- upośledzona tolerancja glukozy z insulinoopornością
- analog GHRH zapobiega - Tesamorelina - Krwawienie częstsze u chorych na hemofilię A i B
- Inhibitory CYP3A4 - szczeg. Rytonawir a najsłabszy Sakwinawir
- Induktory P450 - Amprenawir, Rytonawir
Amprenawir, Fosamprenawir, Indynawir, Sakwinawir, Atazanawir, Lopinawir/Rytonawir, Nelfinawir, Typranawir, Darunawir
Amprenawir
dobrze wchłania z PP
oporność
- rzadziej w porównaniu z innymi inh. proteaz
zarówno induktor jak i inhibitor CYP3A4
Niepożądane
- NW
- parestezje przy ustach, depresja
- skórne
- nadwrażliwość u uczulonych na sulfonamidy
glikol polipropylenowy w roztworach, więc nie podajemy kobietom w ciąży i dzieciom jeśli stosują Disulfiram. W r-r też dużo witaminy E
Fosamprenawir
Prolek, przekształcany w rąbku szczoteczkowym do Amprenawiru
wygodniejszy - lepsza biodostępność, więc mniejsza dawka
Niepożądane jak Amprenawir
Indynawir
wchłania z PP w 65%, a pokarm osłabia
dobrze do OUN
Oporność
- dość często
- krzyżowo z Rytonawirem
Hamuje CYP3A4
Niepożądane
- hiperbilirubinemia i kamica moczowa
- małopłytkowość, wzrost aminotransferaz, nudności, zaburzenia nastroju
- częściej niż inne inh. prot. daje insulinooporność
Sakwinawir
Sakwinawir H - kapsułki z twardym żelem
słąbo się wchłania z PP
Zastosowanie jednoczesne małej dawki Rytonawiru znacznie poprawia działanie doustne Sakwinawiru H
Pokarm tłuszczowy zwiększa wchłanianie
Inhibitor i induktor CYP3A4
Niepożądane
- NW, bóle brzucha, zaczerwienienie skóry, nieżyt nosa
Atazanawir
nowszy
długie działanie - 1x/d
dobrze z PP, zwiększane przez pokarm, silnie hamowane przez leki zwiększające pH w żołądku (inh. pompy H+)
dobrze do OUN
często z Rytonawirem
Oporność
- mutacja I50L zwiększająca podatność wirusa na inne inhibitory proteaz
Inhibitor CYP3A4 i CYP2C9
Jedyny co nie wywołuje klinicznie istotnej lipodystrofii
Niepożądane
- NWB, bóle brzucha i głowy
- rzadziej neuropatia obwodowa, zaczerwienienie skóry
- żółtaczka
- zaburzenia rytmu serca, wydłużenie PR i QTc
Lopinawir / Rytonawir
Kaletra - kombinacja 2 leków w tabletce
mała dawka Rytonawiru hamuje CYP3A4, zwiększając aktywność Lopinawiru
Niepożądane
- NWB, ból brzucha, zmęczenie
Nelfinawir
pokarm silnie zwiększa wchłanianie
hamuje CYP3A4
mniejsza częstość działań niepożądanych, preferowany u K w ciąży
Typranawir
nowszy
niska biodostępność, ale zwiększa się z tłuszczem i przy stosowaniu z Rytonawirem
induktor i inhibitor CYP3A4 (z Ryto hamuje)
indukuje P-glikoproteinę, co wypompowuje z komórki wiele substancji terapeutycznych
Niepożądane
- NWB, bóle brzucha, czerwona skóra, leukopenia
- krwawienie śródczaszkowe
- nadwrażliwość na sulfonamidy
Darunawir
nowszy
dobrze z PP, pokarm nasila
często z Rytonawirem, gdy inne leki nie dają rady
hamuje CYP3A4
Niuepożądane:
- NWB, ból brzucha, zaczerwienienie skóry, osutka grudkowa, grudkowo-plamista, leukopenia, zwiększa aktywność amylazy we krwi
- nadwrażliwość na sulfonamidy
Inhibitory integrazy
Raltegrawir
Elwitegrawir
Raltegrawir i Elwitegrawir - Inhibitory integrazy
Hamują wbudowanie DNA wirusowego do genomu gospodarza
Zapobiega namnażaniu się HIV-1 i HIV-2 i zakażaniu innych komórek
Oporność
- mutacja integrazy
- szczeg. przy leczeniu Raltegrawirem zakończonym niepowodzeniem
Stosowane
- leczenie skojarzone dorosłych zakażonych HIV-1
Niepożądane
- brzuszne
- gorączka, świąd, ból głowy
Inne leki
- Ryfampicyna, Fenobarbital - indukują glukoronidażę wątrobową, która nasila metabolizm INSTI
- Rytonawir i Kobicystatem zwiększają efekt INSTI
Zasady użycia leków w leczeniu AIDS
- Celem jak najszybsza maksymalnie niska wiremia i utrzymanie supresji wiremii jak najdłużej
- tak żeby PCR na RNA HIV nie dało rady wyznaczyć - Terapia skojarzona
- 2NRTI+ NNRTI
- 2NRTI + PI (+ czasem Rytonawir do wzmocnienia)
- 2NRTI + INSTI - Patrzymy na interakcje
- Przed każdą zmianą leków sprawdzamy oporność.
- Max. efekt po 6 miesiącach, często spadek CD4+ i spadek podatności na zakażenia oportunistyczne
- Regularne oznaczanie wiremii i limfocytów CD4+
- Zwalczanie powikłań HIV - infekcji, neo (chłoniaki, mięsak Kaposiego, rak szyjki macicy).
Leki w leczeniu wirusowych zapaleń wątroby
wiele z preparatów leczenia zakażeń HBV jest skuteczne w terapii zakażeń HIV - istnieją podobieństwa między odwrotną transkryptazą retrowirusów a polimerazą DNA HBV
Interferon alfa Lamiwudyna Adefowir Entekawir Tenofowir i Emtrycytania Rybawiryna
Interferon alfa
Interferon alfa-2A i alfa-2B w postaci preparatów pegylowanych
wstrzyknięcia podskórne i domięśniowe w przewlekłym, aktywnym WZW typu B, C
Albuferon
- IFN alfa-2B + albumina - podawanie 1x/2-4t.
- łuższa aktywność
preparaty interferonu alfa-2A (lokteron) i interfonu omega jako implanty uwalniające przez 12 tyg. substancję czynną
Liczne i poważne działania niepożądane
Lamiwudyna
analog cytozyny
działa na HBV i na HIV
Oporność w HBV:
- mutacja polimerazy DNA
- ogranicza długotrwałe zażywanie leku
- bywa oporność krzyżowa z Entekawirem, Emtrycytabiną
powoduje do zaniknięcia HBV DNA z krwi, u części do trwałej serokonwersji w zakresie HBeAg
Adefowir
acykliczny analog nukleozydu A fosforylowany przez komórkowe kinazy do difosforanu
działa na HBV i HIV
brak oporności krzyżowej z Lamiwudyną
stosowany jako diestr - dipiwoksylu adefowiru
poprawia morfologię wątroby
Niepożądane
- rzadko
- uszkodzenie nerek, NW, bóle brzucha, osłabienie, kwasica mleczanowa, stłuszczenie wątroby
Entekawir
analog nukleozydu guaninowego
hamuje wszystkie funckje polimerazy DNA HBV
nie następuje oporność na lek, ale lek staje się nieskuteczny wraz z niewrażliwością na Lamiwudynę
Doustnie na pusty żołądek w przewlekłym WZW B
Nieco bardziej efektywny od Lamiwudyny w usuwaniu DNA wirusa z krwi, ale podobnie jeśli chodzi o serokonwersje w zakresie HBeAg
Niepożądane
- NW, bóle i zawroty głowy
Tenofowir i Emtrycytabina
analogi nukleozydów głównie w AIDS
skuteczność w terapii zakażenia HBV
Rybawiryna
analog guanozyny, fosforylowany przez kinazy do aktywnej trójfosfopochodnej
działa na wirusy
- grypa A i B, paragrypy, RSV, HCV, HIV-1, EBV, gorączki Lassa
nasila odpowiedź komórek na interferon
Doustnie w przewlekłym WZW C w połączeniu z IFN alfa-2A
Odpowiedź na leczenie zależy od:
- Genotypu wirusa (1 najgorzej)
- Rasy pacjenta (gorzej jak Murzyn)
- Choroby towarzyszące (gorzej z HIV, marskością, cukrzycą, stłuszczeniem wątroby)
używana też w leczeniu zakażeń innymi wirusami
Niepożądane działanie Rybawiryny
doustne
- niedokrwistość hemolityczna
- depresja, dysforia, bezsenność, nudności, świąd
Przeciwwskazany u
- annemików, NN, dławicy piersiowej, ciężarne
Leki w leczeniu grypy
Objawowe i przyczynowe
Przyczynowe i profilaktyka - działają na etapie:
- pozbycia kapsudu (pochodne adamantanu)
- uwalniania nowych wirionów z komórki (inh. neuraminidazy)
Wirus grypy A - jedyny co powoduje pandemie, zawiera białka błonowe Neuraminidazy (N) i Hemaglutyniny (H)
Wirus grypy B - zakaża tylko człowieka
Pochodne adamantanu
Amantadyna, Rymantadyna
Tromantadyna
Amantadyna, Rymantadyna
hamują białko M2 otoczki wirusa grypy A
Oporność
- bardzo szybko
- zależy od mutacji M2
- brak krzyżowej oporności z inh. neuraminidazy
Mogą być użyte w profilaktyce grypy i w leczeniu
Używane też w terapii choroby Parkinsona, bo nasilajhą uwalnianie dopaminy z presynapt. zakończeń
Amantadyna - wydalana przez nerki, niemetabolizow.
Rymantadyna - metabolizm w wątrobie, większa aktywność in vitro
Niepożądane
- NW, jadłowstręt
- bezsenność, rozdrażnienie, trudna koncentracja
- obrzęki kończyn
- Rymantadyna mniej skutków z OUN
- oba są teratogenne
Tromantadyna
pochodna adamantanu w leczeniu zakażeń HSV
Inhibitory neuraminidazy
Zanamiwir, Oseltamiwir
Peramiwir
Zanamiwir i Oseltamiwir
Analogi kwasu sjalowego N-acetyloneuraminowy
Hamują uwalnianie wirusów z komórek -> hamują poszerzenie infekcji na komórki zdrowe.
Aktywne wobec wirusów grupy A i B
Oporność
- mutacja neuraminidazy i jest opisana in vitro
- nie stanowi powszechnego problemu klinicznego
Zanamiwir - wziewnie
Oseltamiwir - doustnie - prolek - metabolizowany przez esterazy tkankowe do leku
Profilaktyka i leczenie grypy A i B, kluczowe jest zastosowanie do 48h od objawów. Dzieciom +1 r.z. tylko Oseltamiwir, a powyżej 7r.ż. można już Zanamiwir.
Niepożądane działanie Zanamiwiru i Oseltamiwiru
Zanamiwir
- kaszel, skurcz oskrzeli, pieczenie w nosie i gardle
Oseltamiwir
- NWB, bóle brzucha -> podajemy z jedzeniem
- zmiany skórne
- zmiany zachowania zwłaszcza u dzieci i młodzieży
Peramiwir
nowy
in vitro na grype A oporną na poprzednie leki
może być podawany dożylnie
Leki używane w leczeniu zakażeń od RSV
Rybawiryna
Paliwizumab
Rybawiryna
Wziewne podanie
W nebulizacji w terapii ciężkiego zapalenia oskrzelików i płuc u dzieci spowodowanego zakażeniem RSV
Kontrowersyjna skuteczność
Niepożądane
- wziewna dobrze tolerowana
- przypadki podrażnienia dróg oddechowych i spojówek
Paliwizumab
Humanizowane Ab monoklonalne p/białku F RSV w comiesięcznych 5 wstrzyknięcach do mm.
Oporność tylko in vitro
Jedyny podawany w profilaktyce RSV u wcześniaków i dzieci z wadami serca i płuc
Nie powoduje poważniejszych działań niepożądanych
Zastępowany przez Motawizumab o większym powinowactwie do RSV
Inne leki przeciwwirusowe
Plekonaryl
Imikwimod
Plekonaryl
łączy się zkieszenią hydrofobową VP1 kapsydu Picorna, co hamuje pozbywanie płaszcza wirusa wewnątrz komórki.
Leczenie choroby przeziębieniowej i jej zapobieganie - aerozol do nosa, zwłaszcza u pacjentów z astmą
Brak poważnych działań niepożądanych
Imikwimod
immunomodulator stosowania zewnętrznego w leczeniu kłykcin kończystych spowodowanych zakażeniem HPV
nasila wytwarzanie interferonów
zwiększa aktywację różnych toll-like receptors
Niepożądane
- przebarwienie skóry
- rzadziej grypopodobne
podobne działanie - Rezykwimod
