Leki przeciwwirusowe Flashcards
Mechanizmy działania leków
Blokowanie:
- Przyczepiania się wirusa i jego wejścia do komórki
- Penetracji komórki
- Usunięcia otoczki
- Syntezy kwas nukleinowego
- Późnej syntezy białek i obróbki potranslacyjnej
- Składania cząstek wirus
Leki używane w leczeniu zakażeń Herpes simplex i Varicella-zoster
Głównie analogi nukleozydowe stosowane miejscowo i ogólnie.
Acyklowir Walacyklowir Famcyklowir Pencyklowir Brywudyna, Sorywudyna, Eperwudyna Ibacytabina Denotywir (Vratizolin) Tromantadyna Moroksydyna Dokazanol Tryflurydyna Idoksurydyna Widarabina
Acyklowir
Niecykliczny analog guanozyny, przechodzi w trifosforan
Hamuje syntezę DNA konkurując z dGTP o polimerazę DNA i nieodwracalnie wiąże się z powstającą nicią DNA (co przedwcześnie kończy syntezę nici)
Fosforylacja acyklowiru
- przez wirusową kinazę tymidynową (UL97)
- dwie kolejne przez kinazy gospodarza
Aktywny wobec:
- HSV-1, HSV-2, VZV
- słabiej na EBB, CMV, HHV-6
Oporność
- głównie u HSV i VZV
- delecja kinazy tymidynowej
- gdy brak kinazy to charakter krzyżowy wobec leków wymagających fosforylacji przez enzym wirusowy: Gancyklowir, Walacyklowir, Famcyklowir
Acyklowir
- zastosowanie
- działania niepożądane
Podawanie:
- Miejscowo
- opryszczka wargowa
- opryszczka narządów płciowych (ogólnie też) - Doustnie - wchłania się 20%
- ospa wietrznej (do 24h po obj. skórnych)
- półpasiec (do 72h po obj. skórnych)
- profilaktyka reaktywacji HSV po transplantacji - Dożylnie
- zapalenie mózgu od HSV
- HSV u noworodków
- ciężkie zakażenie wirusami Herpes przy obniżonej odporności
penetruje do OUN ( = 1/2 stężenia surowicy)
Niepożądane
- NBW
- ból głowy
- infuzje: uszkodzenie nerek i zaburzenia neurologiczne
- można zapobiec przez dobre nawodnienie przed podaniem
Walcyklowir
Ester L-walylowy Acyklowiru
W jelitach i wątrobie -> Acyklowir
Bardziej biodostępny przy doustnym podaniu
Zastosowanie
- opryszczka narządów płciowych
- 1dniowa terapia opryszczki wargowej
- półpasiec
- profilaktyka zakażenia CMV po transplantacji
Niepożądane
- jak Acyklowir
- częściej neurologiczne
- cechy uszkodzenia wątroby (aminotransferazy)
- rzadziej anemia i granulocytopenia
- jak długo stosowany do zab. żołądkowo-jelitowe i zakrzepowe powikłania
Famcyklowir
Ester
Doustnie -> Pencyklowir -> potrójna fosforylacja (1. jest przez kinazę bakteryjną)
Podobnie hamuja polimerazę DNA jak Acyklowir, ale nie wiąże się z DNA i nie powoduje przedwczesnego zakończenia replikacji.
Słabiej niż acyklowir hamuje polimerazę, ale dłużej jest w organizmie i osiąga wyższe stęzenia.
Krzyżowa oporność z Acyklowirem.
Doustnie
- opryszczka narządów płciowych
- półpasiec
- jednodniowa terapia opryszczki wargowej
Niepożądane
- NWB
- bóle głowy
Pencyklowir
Aktywny metabolit Famcyklowiru
Miejscowo jako krem w opryszce wargowej
Nie powoduje poważnych działań niepożądanych
Brywudyna, Sorywudyna
Eperwudyna
Analogi nukleozydu tymidylowego
Potrójnie fosforylowane - hamują polimerazę DNA HSV i VZV
Działanie i zastosowanie podobne do Acyklowiru
Sorywudyna
- mniej niepożądanych
- nasila mielotoksyczność fluorowanych pirymidyn (fluorouracyl)
Eperwudyna
- podobny mechanizm
- miejscowe leczenie opryszczki wargowej i narządów płciowych
Brywudyna
- korzystnie działa na raka trzustki
Ibacytabina
Analog nukleozydowy
Hamuje polimerazy DNA - HSV
Miejscowo - opryszczka wargowa
Denotywir (Vratizolin)
Pochodna izotiazolowa
Zwiększa akt. przeciwwirusową ukł. immunologicznego
P/wirusowy - HSV, VZV
P/bakteryjny - lekko - G+ (w tym S. aureus)
P/zapalny - lekko
Miejscowo - opryszczka wargowa
Tromantadyna
Pochodna adamantanu
Aktywny wobec wirusów opryszczki
Zapobiega wnikaniu wirusów do komórek i hamuje pozbywanie się płaszcza
Miejscowo - opryszczka wargowa
Moroksydyna
Heterocykliczny biguanid
P/wirusowy - słąbo - HSV, VZV, grypy A
Rzadko używany, bo daje efekty cholinolityczne
- suchość j. ustnej, zaburzenia akomodacji, retencja moczu, zaparcia
Dokozanol
Nasycony 22C alkohol alifatyczny
Hamuje łączenie HSV z błoną komórki i wnikanie do wnętrza
Miejscowo - 10% krem w opryszce wargowej do 12h od czasu mrowienia i zmian czucia
Nie daję niepożądanych
Tryflurydyna
Trifluorotymidyna
2 krotna fosforylacja przez kinazy komórkowe (toxic!) - hamuje polimerazę DNA
HSV-1, HSV-2, wirus ospy krowiej, częśc adenowirusów
Zbyt toksyczny do stosowania ogólnego
1% r-r w leczeniu zapalenia rogówki od HSV-1 lub HSV-2
Idoksurydyna
Jodowany analog deoksydurydyny
Pierwszy lek p/wirusowy
3-krotna fosforylacja (kinaza wirusowa lub gospodarza)
Wbudowuje się w nić DNA i hamuje polimerazę DNA HSV-1, HSV-2, VZV
Zbyt toksyczny do ogólnego - kardiotoksyczny
Okulistyka - miejscowo, zakażenia rogówki HSV-1 lub HSV-2
Widarabina
Nukleozyd adenozylowy z D-arabinozą zamiast D-rybozy
Pierwszy p/wirusowy i mniej toksyczny
3-krotna fosforylacja - inhibitor polimerazy DNA HSV-1, HSV-2, VZV i innych (Hepadnaviridae, Poxviridae, Rhabdoviridae)
pochodne trifosfo i difosfo hamuje też replikację retrowirusów (w tym HIV-1)
Aktywny wobec wirusów opornych na Idoksurydynę
Miejscowo - zapalenie rogówki od HSV
Pozajelitowo - rzadziej - półpasiec u ludzi z AIDS
Miejscowo - nie daje niepożądanych
Ogólnie - NWB, uszkodzenie szpiku
Zakażenia wirusem CMV
u osób z obniżoną odpornością, u których dochodzi do reaktywacji latentnej
ciężkie zakażenie może dotyczyć wielu narządów
- retinitis - colitis - esophagitis - pneumonitis
szczególnie istotne klinicznie u pacjentów poddawanych transplantacji lub chorych na AIDS
Gancyklowir
acykliczny analog guanozyny
wymaga 3-jnej fosforylacji -> działanie jak Acyklowir
Aktywne wobec CMV, HSV-1,-2, VZV, EBV, HHV-6, KSHV
In vitro działa na CMV 100x silniej niż Acyklowir
Oporność - głównie delecja/mutacja UL97, rzadziej mutacja wirusowej polimerazy DNA (wtedy oporność z Cydofowirem, Foskarnetem)
Doustnie - wchł. w 15% -
Dożylnie - głównie - w leczeniu CMV - często z Foskarnetem lub Ig p/CMV
Implanty do oka
przenika do OUN (tam 50% surowicy)
zmniejsza ryzyko mięsaka Kaposiego u pacjentów z AIDS
Podawany bezpośrednio do ciała szklistego jako impant w leczeniu retinitis w zakażeniu CMV
Niepożądane działanie Gancyklowiru
głównie przy i.v.
najważniejszy - mielosupresja
- NWB - gorączka - zaczerwienienie skóry - bóle głowy -bezsenność - neuropatia obwodowa
- rzadziej uszkodzenie wątroby i neurologiczne
- jak retinitis to w leczeniu może odklejać się siatkówka
Walgancyklowir
Ester L-walylowy gancyklowiru
szybko w jelitach i wątrobie -> gancyklowir
większa biodostępność po doustnym podaniu, zażywamy z pożywieniem
leczenie retinitis od CMV u pacjentów z AIDS i w profilaktyce zakażenia CMV u podlegających transplantacji
Niepożądane
- takie same jak Gancyklowiru
Cydofowir
analog nukleotydu cytydylowego
mechanizm jak Acyklowir, ale fosforylowany jest tylko 2-krotnie i przez kinazy komórkowe
Aktywny wobec
- CMV, HSV-1,-2, VZV EBV, HHV-6, KSHV i adenowirusy Poxviridae, Polyomavirus, Papillomavirus
Oporność - tylko in vitro, krzyżowy z Gancyklowirem, ale nie dotyczy Foskarnetu
Słabo przenika do OUN, wydalany przez nerki przez aktywne wydzielanie cewkowe, więc nie stosujemy u pacjentów z NN
Dożylnie - przy dobrym nawdonieniu z Probenecydem, który hamuje wydalanie Cydofowiru przez nerki i zmniejsza nefrotoksyczność - w retinitis od CMV i testowany w zakażeniach adenowirues
Działania niepożądane Cydofowiru
Nefrotoksyczny
- zmniejsza się przez nawodnienie pacjenta i stosowanie Probenecydu
- zwiększa równoczesne stosowanie Foskarnetu i innych nefrotoksycznych
Inne
- uveitis -spadek BP gałki ocznej - kwasica metaboliczna -neutropenia
+ działanie Probenecydu - NW, zaczerwienienie skóry
Foskarnet
Kwas fosfonomrówkowy
Hamuje bezpośrednio polimerazę DNA i RNA
- CMV, HSV-1,-2, VZV, EBV, HHV-6, KSHV
Hamuje też odwrotną transkryptazę HIV-1
Nie wymaga aktywacji
Oporność HSV i CMV
- mutacja punktowa polimerazy DNA
- krzyżowa z Gancyklowir, Cydofowir
Też oporność przed mutację odwrotnej transkr. - HIV-1
Dożylnie - głównie
Rzadziej - wstrzyknięcie do ciała szklistego
w OUN ok. 55% surowicy
Krótki T1/2, ale deponuje się w kościach na długo
Wydalany przez nerki
Leczenie
- retinitis, colitis, esophagitis od CMV
- terapia zakażeń HSV, VZV opornych na Acyklowir
- zapobiega mięsakowi Kaposiego u pacjentów z AIDS
Działania niepożądane Foskarnetu
Nefrotoksyczność -> hipo/hiperCa, hipo/hiperP, hipoK, hipoMg
- zmniejszone przez nawodnienie i podawanie w kontrolowanej infuzji leku
- inne nefrotoksyki np. aminoglikozydy, amfoterycyny B, NLPZ zwiększają
Foskarnet + Pentamidyna -> ryzyko ciężkiej hipoCa2+
Inne
- owrzodzenie żołędzi
- NW
- niedokrwistość
- neurologiczne (częściej gdy równocześnie imipenem)
Fomiwirsen
Antysensowny oligonukleotyd o długości 21 par zasad
Wiąże się z mRNA dla czynnika transkrypcyjnego IE2 CMV -> aktywacja enzymów rozkładających komórkę -> zahamowanie translacji IE2 i namnażania wirusa
stosowany do wstrzyknięcia do ciała szklistego w retinitis od CMV
Niepożądane
- oczne - zaburzenia widzenia, zapalenie przedniej komory oka, obrzęk siatkówki i odklejanie siatkówki
- ogólne - bóle brzucha, WB, gorączka, bóle głowy, zaczerwienienie
- rzadziej zapalenie zatok, płuc, stan septyczny
Punkty uchwytu dla leków stosowanych w AIDS
- Wnikanie wirusa do komórek
- Replikacja materiału genetycznego wirusa
- NRTI - nukleozydowe/tydowe inhi. odwrotnej transkrp.
- NNRTI - nienukleozydowe inh. odwrt. transkryptazy - Obróbka białek przed złożeniem w wirusa
- PI - inhibitory proteazy - Wbudowanie genów wirusa w geny gospodarza
- INSTI - inhibitory integrazy
Inhibitory wejścia HIV do komórek
Enfuwirtyd
Marawirok
Pleryksafor
Ibalizumab
Enfuwirtyd
łączy się z glikoproteiną gp41 otoczki HIV, co uniemożliwia zmianę jej konformacji.
Oporność
- mutacja gp41
- brak krzyżowej z innymi środkami
podawany we wstrzyknięciach podskórnych w leczeniu skojarzonym zaawansowanej postaci AIDS
Niepożądane
a) u wszystkich - objawy w miejscu wstrzyknięcia
b) rzadko - neuropatia obwodowa, zab. snu, depresja, bóle stawów, eozynofilia, zapalenia płuc, objawy alergiczne
Marawirok
antagoniska receptora chemokinowego CCR5
podobny mechanizm mas Wikriwirok
Oporność
- przestawienie receptora np. na CXCR4
Niepożądane
- NW, bóle brzucha, wzdęcia, zaparcia
- zawroty i bóle głowy, parestezje, skurcze mm., bezsenność, zaburzenia smaku
- rzadziej drgawki i niedokrwienie mm. sercowego
Pleryksafor
odwracalny antagonista CXCR4
nie sprawdził się w leczeniu
używany do uwalniania komórek macierzystych ze szpiku do krwi, co pozwala na autoprzeszczep u pacjentów z chłoniakiem lub szpiczakiem plazmocytowym
Ibalizumab
przeciwciało monoklonalne p/CD4, przez co limfocyt T nie może oddziaływać z gp120, a HIV nie może wejść do komórki
w fazie badań klinicznych
NRTI - Nukleozydowe/tydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Zydowudyna Stawudyna Lamiwudyna Dydanozyna Zalcytabina Abakawir Tenofowir Emtrycytabina
potrójna fosforylacja w komórkach
swoiste inhibitory HIV-1, większość też aktywne wobec HIV-2
po wbudowaniu w nić DNA powodują przedwczesne zakończenie syntezy
Niektóre aktywne wobec polimerazy DNA u HBV
Powodują toksyczność mitochondrialną
- kwasica mleczanowa
- stłuszczenie wątroby
- zaburzenia metabolizmu lipidów
