Atb hamujące syntezę białek, stosowane miejscowo, chemioterapia mykobakterioz, leki przeciwgrzybicze

Question 1

Tetracykliny

Answer 1

Tetracyklina, Oksytetracyklina, Doksycyklina, Minocyklina, Metacyklina, Demeklocyklina

• policykliczne, amfoteryczne pochodne naftacenokarboksamid
• przenikają do wnętrza bakterii przez dyfuzję bierną i transport aktywny
• wiążą się odwracalnie z 30S podj. rybosomu, blokują wiązanie z nią aminoacylo-tRNA, co hamuje elongacje łańcucha peptydowego.
• bakterioStatyczne

Question 2

Oporność na tetracykliny

Answer 2

Zależy od:

• zmniejszonego transportu do wnętrza lub pompy wyrzucającej na zewnątrz
• syntezy białek hamujących wiązanie leku z rybosomem
• enzymatyczna inaktywacja tetracyklin

Najważniejsze - wypompowanie i ochrona rybosomów
Najrzadziej dotyczy - Minocykliny

W grupie tetracyklin - całkowita oporność krzyżowa

Question 3

Zakres działania tetracyklin

Answer 3

Szerokie spektrum - G+, G-, beztlenowe, Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum
Ale dużo też jest opornych

Minocyklina - najbardziej aktywna wobec S. aureus

Proteus i Pseudomonas są pierwotnie oporne wobec tetracyklin - mają pompę wyrzucającą

Tetracykliny hamują wzrost reketsji, Chlamydia, mikoplazm i działają na niektóre pierwotniaki (np. pełzak czerwonki).

Question 4

Stosowanie tetracyklin

Answer 4

Działanie:
krótkie - Tetracyklina, Oksytetracyklina 6-8h
średnie - Demeklocyklina, Metacyklina 12h
długie - Doksycyklina, Minocyklina 16-18h

Biodostępność różna
doustnie dobrze - Doksycyklina, Minocyklina
absorpcja jest silnie hamowana przez pokarm, zwłaszcza mleko

Leki chelatują Ca2+. Mg2+, Fe2+, Al3+, co zmniejsza wchłanianie leku i kationów.

Dobrze penetrują tkanki:

• CSF = 1/4 surowicy
• przenikają przez łożysko i też do mleka matki
• wydalane są z żółcią, w drogach&raquo_space; surowica
• wydalane też z moczem
• Minocykliny dużo w ślinie i łzach
• stosowane doustnie
• Doksycyklina też dożylnie
• miejscowe na skórę prowadzi do oporności

Question 5

Na co stosujemy tetracykliny

Answer 5

Tetracyklina i Doksycyklina - trądzik pospolity

Doksycyklina

• borelioza z Lyme, riketsjozy, leptospirozy, choroba papuzia, tularemia, wąglik, zakażenia ran po pokąsaniu przez zwierzęta
• zakażenia miednicy mniejszej, biegunki (Yersinia, Vibrio, Campylobacter)
• atypowe zakażenia płuc, zaostrzenia przewlekłego zap. oskrzeli
• płciowe (kiła, rzeżączka, Chlamydia)
• prątki atypowe (Mycobacterium marinum)

Minocyklina
- usuwanie nosicielstwa meningokoków, ale oporne szczepy więc używamy Ryfampicyny

Demeklocyklina
- hamuje działanie ADH w nerkach, stosowane w SIADH

Question 6

Niepożądane działanie tetracyklin

Answer 6

1. Żołądkowo-jelitowe - nudności, wymioty, biegunka z podrażnienia
2. Dysbakteriozy - biegunka, rzekomobłoniaste zjg., zakażenia grzybicze j. ustnej i narządów m-płc.
3. Uszkodzenie kośćca u dzieci i niedorozwój/brązowe szkliwo.
4. Uszkodzenie wątroby - zwł. ciężarne i osoby z pierwotnym uszk. wątroby
5. Nerki - uszkodzenie cewek z kwasicą i aminoacydurią po podaniu przeterminowanych tetracyklin
6. Błędnikowe - zawroty głowy, wymioty
7. Fotosensytyzacja
   - nie stosujemy u ciężarnych, w karmieniu piersią i dzieci poniżej 12 r.ż.

Question 7

Tygecyklina

Answer 7

• pierwszy atb z glicylcyklin
• podobny mechanizm co tetracykliny, ale nie podlega wyrzucaniu przez pompę (szersze spektrum)
• ale nie działa na P. aeruginosę i Proteus
• bakteriostatyczne działanie

Spektrum

• gronkowce - MRSA, VRSA
• Enterobacteriaceae, Acinetobacter, bakterie beztlenowe, riketsje Chlamydia, mikoplazmy, Legionella pneumophila, Mycobacterium
• dożylne
• długie działnie 36h
• wydalany głównie żółcią
• w skomplikowanych zakażeniach skóry i tk. podsk. i zakażeń j. brzusznej oprócz trzustki

Niepożądane

• nudności i wymioty u 1/3
• skutki uboczne typowe dla tetracyklin

Question 8

Makrolidy

Answer 8

pierścień laktamowy o
14 C - Erytromycyna, Roksytromycna, Klarytromycyna
16 C - Spiramycyna

Erytromycyna - od Streptomyces erythreus

wiążą się z 23S rRNA podjednostki 50S, co hamuje elongację łańcucha peptydowego (i też inicjację translacji)

bakteriostatyczne, ale w większych stężeniach i zasadowym pH przechodzi w bakteriobójcze wobec wrażliwych

Question 9

Oporność na Makrolidy

Answer 9

1. Zahamowanie transportu lub pompa
2. Esterazy rozkładające - u Enterobacteriaceae
3. Metylacja miejsca wiążącego na rybosomie

najważniejszy mechanizm u G+ : pompa i metylacja
metylaza - kodowana przez gen erm, też oporność wobec streptogramin i linkozamidów (MLS-B)
pompa - gen mef, rzadko, głównie paciorkowce

całkowita krzyżowa makrolidów, obejmuje też azalidy

w PL 20% paciorkowców jest oporne na makrolidy

Question 10

Spektrum makrolidów

Answer 10

G+ (pneumokoki, gronkowce, paciorkowce, Corynebacterium), mykoplazmy, Chlamydia, Legionella pneumophila. H.pylori, Listeria, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum

Niektóre G- (Neisseria, Bordetella pertussis, Bartonella), Borrelia, burdgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter

H. influenzae wykazuje ograniczoną podatność.
Klarytromycyna - aktywna wobec Toxoplasma gondii, Mycobacterium leprae

Question 11

Kiedy stosowane makrolidy?

Answer 11

• zakażenia GDO i inne pozaszpitalne u chorych z reakcją na atb b-laktamowe
• leczenie i profilaktyka krztuśca, błonicy, terapia zakażeń odzębowych
• eradykacja H.pylori, zakażenia atypowymi prątkami (M. avium intracelulare)
• leczenie legionellozy - duże dawki

Spiramycyna - toksoplazmoza u kobiet ciąży

Question 12

Makrolidy w organizmie

Answer 12

Inaktywowane w kwaśnym pH - dlatego doustne tabletki powlekane typu enteric coating

Kumulacja we wnętrzu komórek - zwł. makrofagi

Eliminacja

• z żółcią - Erytromcyna, Roksytromycyna
• z moczem - Klarytromycyna

silne hamowanie P450, przez co zwiększają stężenia we krwi Teofiliny, Cyklosporyny, Metyloprednizolonu

Erytromycyna polepsza wchłanianie Digoksyny z PP

Question 13

Toksyczność makrolidów i działania niepożądane

Answer 13

stosunkowo nietoksyczne

• nudności
• wymioty
• biegunka

Erytromycyna - podobna struktura do motyliny

Sole erytromycyny (estolan):

• cholestaza
• zapalenie wątroby (alergiczne)
• zaczerwienienie skóry
• gorączka
• eozynofilia

przy podaniu dożylnym często zapalenie żyły w miejsciu iniekcji

Question 14

Azalidy - Azytromycyna

Answer 14

Działanie i spektrum jak makrolidy
trochę bardziej aktywny wobec H. unfluenzae, aktywny też wobec Toxoplasma gondii i Mycobacterium avium intracellulare.

Chętnie stosowany w leczeniu nierzeżączkowego zap. cewki moczowej

Różni się od makrolidów właściwościami farmakokinetycznymi

• penetruje do większości tkanek oprócz CSF
• silnie kumule się w makrofagach (100x surowica)
• wolno uwalniany z tkanek
• z makrofagami wędruje do infekcji
• nie wpływa na P450

Dawkowanie raz dziennie i krótka terapia
Dobrze się wchłania z PP

Question 15

Ketolidy

Answer 15

Telitromycyna i Cetromycyna
- niezarejestrowane w PL

Erytromycyna + dodatkowa grupa cykrowa

Działanie jak makrolidy, podobne spektrum
Nie ulegają pompie wyrzucającej

Stosowanie

• ostre zapalenie zatok
• zaostrzenie przewlekłego zap. oskrzeli
• pozaszpitalne zapalenie płuc od Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae

Niepożądane

• zab. widzenia
• PP
• uszkodzenie wątroby (rzadko)
• hamowanie CYP3A4
• wydłużanie odstępu QTc

Question 16

Linkozamidy

Answer 16

Linkomycyna - od Streptomyces lincolnesnsis
Klindamycyna

Identyczny mechanizm jak makrolidy

Aktywne wobec beztlenowych (Bacteroides) i tlenowych G+
tlenowe G- i enterokokisą pierwotnie oporne

Niepożądane

• dysbakteriozy (biegunka, grzybica j. ustnej i narządów m-płc.)
• nudności i wymioty
• wysypka
• rzadko uszkodzenie wątroby i neutropenia

Question 17

Klindamycyna

Answer 17

chlorowcowa pochodna linkomycny

stosowanie ogólne i miejscowe w:

• zakażeniach skóry i tk. podskórnej paciorkowcami, gronkowcami, beztlenowymi, florą mieszaną (tu z aminoglikozydem)
• w nawracających zakażeniach gardła
• w terapii paciorkowcowego wstrząsu septycznego (z penicyliną)
• zakażenia kości i szpiku przez S. aureus
• w skojarzeniu z Prymachiną alternatywa dla Ko-trymoksazolu w leczeniu Pneumocystis jiroveci u pacjentów z AIDS
• z Pirymetaminą w toksoplazmozie mózgu
• dobrze penetruje tkanki (oprócz OUN), w tym do ropni i kości

Niepożądane
- typowe dla linkozamidów + rzekomobłoniaste zjg.

Question 18

Oksazolidynony

Answer 18

Linezolid, Eperezolid

wiążą się z 23S rRNA w 50S podj., co zaburza inicjację translacji. Nie konkurują z innymi łączącymi z 50S

Bakteriostatyczne - dla paciorkowców bakteriobójcze

Oporność - mutacje w miejscach 23S rRNA

Aktywność wobec - G+ (paciorkowce, gronkowce, enterokoki, pałeczki beztlenowe, Corynecaterium, Listeria monocytogenes)

In vitro hamują wzrost Mycobacterium tuberculosis

Doustne, dożylnie w zakażeniach szpitalnych przez VRE, MRSA, Streptococcus pneumoniae oporne na penicyliny

Niepożądane

• hematologiczne - małopłytkowość, neutropenia, anemia
• nudności, wymioty
• kwasica mleczanowa
• neuropatia obwodowa i wzrokowa
• Nie stosujemy dłużej niż 4 tygodnie

Question 19

Streptograminy

Answer 19

Chinuprystyna (streptogramina A), Dalfoprystyna (streptogramina B)

• oddziałują podobnie do wirginiamycyny i prystynamycyny
• łączą z rybosomem, destabilizują i hamują syntezę białek
• bakteriostatyczne, ale:
• w połączeniu ze sobą Str A + Str B w stosunku 30:70 są bakteriobójcze względem wiekszości bakterii (oprócz Enterococcus faecium)
• wykazują efekt postantybiotykowy

Oporność

• mutacja miejsca wiążącego (MLS-B): Dalfoprystyna
• enzymy rozkładające Dalfoprystynę
• pompa wyrzucająca

Question 20

Spektrum Chinuprystyny z Dalfoprystyną i zastosowanie

Answer 20

Tlenowe pałeczki G+

• Enterococcu faecium, Staphylococcu aureus, Streptococcus pneumoniae,
• Enterococcus faecalis pierwotnie oporny

też
- Enterobacteriaceae, P. aureginosa, Legionella, H. influenzae, C. perfringens, Chlamydia, Chlamydia, mikoplazmy (oprócz Mycoplasma hominis)

Dożylnie w leczeniu wieloopornych zakażeń MRSA, VISA, VRSA, S.pneumoniae oporne na penicylinę i E. faecium oporne na Wankomycynę)

Question 21

Działąnia niepożądane Streptogramin

Answer 21

ból, zakrzepica w miejscu podania
bóle mięśni i stawów
rzadziej uszkodzenie wątroby
hamuje izoformę P450 CYP3A4, która metabolizuje Warfaryny, Diazepam, Cyklosporyny i nienukleozdyowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Gdy stosujemy streptograminy to redukujemy dawkę cyklosporyn

Question 22

Chloramfenikol

Answer 22

• od streptomyces venezuelae
• obecnie syntetyk
• łączy się z 50S i hamuje syntezę białek
• bakteriostacycznie na większość
• bakteriobójczy dla H. influenzae, Neisseria meningitidis, niektóre Bacteroides
• zmniejsza aktywność leków bakteriobójczych (b-laktamy i aminoglikozydy)

Oporność

1. Acetylotransferaza chloramfenikolu - na plazmidzie
2. Selekcja osobników - z mutacją dla mniejszej przepuszczalności ściany bakerii dla leków - mniej istotny mechanizm

Question 23

Spektrum Chloramfenikolu i zastosowanie

Answer 23

Szerokie spektrum - G+, G-, tlenowe, beztlenowe, riketsje

Nie jest aktywny wobec Chlamydia

Stosowany bardzo rzadko

• ZOMR od H. influenzae, Francisella tularensis, Yersinia pestis lub u pacjentów z alergią na b-laktamowe
• zakażenia VRE
• ciężkie zakażenia riketsjami (dur plamisty, gorączka plamista Gór Skalistych)
• zakażenia oczu, ucha i skóra (maść Detreomycyna)

Doustnie i pozajelitowy - jako bursztynian.
Dobrze wchłania się z PP, penetruje do tkanek (też do OUN)

Metabolizowany w wątrobie -> głównie do monoglukoronidów -> wydalane z moczem

Question 24

Działania niepożądane Chloramfenikolu

Answer 24

Nudności, wymioty, biegunka

Grzybicze zakażenia j. ustnej i dróg moczowo-płciowych (rzadko u dzieci)

Uszkodzenie szpiku kostnego - odwracalne zab. erytropoezy lub rzadziej nieodwracalne z ciężką anemią aplastyczną i agranulocytozą (idiosynkrazja)

Duże dawki u noworodków - kumulacja chloramfeniklu i zespół szarego noworodka (wymioty, wiotkość, hipotermia, zapaść krążeniowa, szare zabarwienie skóry) - możliwe że od zahamowania mitochondrów

Question 25

Chloramfenikol a inne leki

Answer 25

Hamuje p450 i nasila działanie wielu leków

Induktory enz. wątrobowych (Fenobarbital) zwiększają metabolizm Chloramfenikolu

Paracetamol zmniejsza zdolność wątroby do metabolizmu Chloramfenikolu

Question 26

Retapamulina

Answer 26

przez Clitopilus passackerianus

łączy się z białkiem L3 podj. 50S rybosomu i hamuje syntezę białek

Bakteriostatyczne

Oporność - mutacja L3 lub pompa wyrzucająca
Nie wykazuje oporności krzyżowej z innymi Atb

Działa na G+ (S. aureus, S. pyogenes, S. agalactiae) także na niewrażliwe na kw. fusydowy i mupirocynę.
Nieaktywny wobec Enterobacteriaceae, P. aeuruginosa, Enterococcus faecalis

Miejscowo na skórę w leczeniu liszajca i ran zakażonych szczepami wrażliwymi.

Niepożądane - podrażnienie skóry (ból, rumień, świąd). Kontaktowe zapalenie skóry rzadziej.

Question 27

Fosfomycyna

Answer 27

Niepodobny strukturalnie do żadnego innego Atb
Inaktywuje transferazę fosfoenolopirogronianową hamując syntezę peptydoglikanu.

BakerioBójczy

Do bakterii transportowany przez przenośnik G-6-P, a zaburzenie jego funkcji prowadzi do oporności.

Aktywne wobec wielu G+ (gronkowce, enterokoki), G- (E.coli, Proteus, Klebsiella).
Doustnie w leczeniu i profilaktyce zakażeń dróg moczowych także u ciężarnych.

Niepożądane
- nudności i wymioty, zgaga, biegunka, bóle i zawroty głowy

Question 28

Kwas Fusydowy

Answer 28

Atb steroidowy, hamuje czynnik elongacyjny G (EF-G), przez to translokacje łańcucha peptydowego w obrębie rybosomu i syntezę białek w bakteriach.

Bakteriostatyczny

Oporność przez mutację genu EF-G, narasta szybko, dlatego używamy z Atb synergistycznymi np. Ryfampicyna, cefalosporyny, penicyliny izoksazolowe, wankomycyna
Brak oporności krzyżowej z innymi Atb

Głównie stosowany w zakażeniach S. aureus (także MRSA), Corynebacterium, Clostridium

Dobrze penetruje kości (osteomyelitis)
Miejscowo stosowany w zapaleniu spojówek

Niepożądane

• biegunka, zab. cz. wątroby (żółtaczka), wysypka
• mocz brązowy

Question 29

Fuzafungina

Answer 29

Atb depsipeptydowy od Fusarium lateritium, zaburzający funkcje błony bakterii

Bakteriostatyczny (gronkowce, paciorkowce, Moraxella, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae)
Grzybostatyczny (Candida albicans)
Hamuje adhezję H. influenzae do nabłonka DO

Lekko przeciwzapalny i immunostymulujący
Wyłącznie miejscowy, jako aerozol w leczeniu zakażeń GDO

Niepożądane

• pieczenie śluzówki gardła
• napady kichania
• skurcz oskrzeli (rzadko)

Question 30

Polimyksyny

Answer 30

Peptydy od Bacillus polymyxa

Zaburzają strukturę i funkcje błon bakteryjnych - wzrost przepuszczalności dla jonów

Bakteriobójcze na G- (także Pseudomonas aureginosa)

W praktyce mix siarczanów Polimyksyny B i E (Kolistyna). Opornośc bardzo rzadko i zależy od zmniejszenia przenikania do bakterii (pojedyncze szczepy Acinetobacter).

Nie wchłaniają się z PP. Stosowane miejscowo na skórę, ucho, worka spojówkowego jako maści, krople, aerozole.

Czasem doustnie w zakażeniu PP i eliminacji bakterii przed operacjami jelit. Bardzo rzadko dożylnie w ciężkich zakażeniach G- opornymi na inne Atb (Pseudomonas auruginosa, Acinetobacter). Po dożylnym usuwane przez nerki, co wykorzystane w zakażeniach dróg moczowych G- z powikłaniami (Ps. aeruginosa).

Question 31

Niepożądane działanie Polimyksyn

Answer 31

Brak przy miejscowym.

Po doustnym -nudności, wymioty, biegunka

Dożylne - poważne uszkodzenie nerek, zaburzenia OUN i ObUN (blok n-mm)

Pozajelitowe lub wziewne - silny skurcz oskrzeli i pokrzywka, bo uwalniają histaminę

Question 32

Mupirocyna

Answer 32

Od Pseudomonas flurescens

Blokuje syntetazę izoleucynową tRNA, przez co niemożliwe wbudowanie Ile do białek.

Bakteriostatycznie, w większych stężeniach bakteriobójczy wobec G+ (gronkowce, paciorkowce).

Szybka oporność (ale nie ma krzyżowej), szybki rozkład w organizmie - stosowany jedynie miejscowo na skórę.

Wskazany w leczeniu nosicielstwa Staphylococcus aureus w jamie nosowej, liszajcu i zakażeniach ran.

Niepożądane
- pokrzywka, świąd, rumień, pieczenie, kontaktowe zap. skóry

Question 33

Bacytracyna

Answer 33

Mix cyklicznych peptydów hamujących defosforylację baktoprenolu i budowę ściany.

Bakteriobójczo na G+

Nie ma oporności krzyżowej z innymi

Nie wchłania się z PP

Stosowana na skórę, do oka, błony śluzowe

B. rzadko doustnie w leczeniu zak. C.difficile
W r-r do płukania jam ciała, stawów, przemywania ran

W ciężkich zakażeniach od S. aureus stosowany domięśniowo

Niepożądane

• wysokie ryzyko uszkodzenia nerek, gdy domięśniowo
• w miejscowym rak poważniejszych skutków złych

Question 34

Gramicydyna

Answer 34

jeden z najstarszych - 1939r.

Mix peptydów z Bacillus brevis o mechanizmie jonoforów.

Aktywne wobec G+ i Mycobacterium i Neisseria

Miejscowo w zakażeniach skóry i błon śluzowych
Ogólne podanie powoduje silną hemolizę.

Question 35

Cykloseryna

Answer 35

od Streptomyces orchidaceus, analog D-Ala

Hamuje racemazę konwert. L-Ala -> D-Ala i ligazę tworzącą D-alanylo-D-alaninę, potrzebną do syntezy peptydoglikanu

Bakteriobójcza na G+ i G-
W praktyce do leczenia zakażeń M. tuberculosis opornych na leki 1 rzutu

Niepożądane
- OUN - bóle, drgawki, drżenia mięśniowe, psychozy, neuropatia obwodowa

podawanie Pirydoksyny - zmniejsza częstość zaburzeń neurologicznych

Question 36

Co powoduje gużlicę i dlaczego leczenie jest trudne?

Answer 36

Prątki kwasooporne Mycobacterium tuberculosis complex (M. tuberculosis, bovis, africanum)

Trudne, bo:

1. Prątki są pierwotnie oporne na wiele Atb
2. Prątki rosną wolno, a większość leków działa głównie na szybko dzielące się bakterie
3. Prątki bytują we wnętrzu komórek
4. Otoczka prątków jest trudna do penetracji
5. Prątki skutecznie rozwijają oporność
6. Prątki w organizmie są w miejscach trudno dostępnych dla Atb

dlatego zawsze stosujemy kombinacje leków

Question 37

Podział leków przeciwprątkowych ze względu na mechanizm

Answer 37

1. BakterioBójcze
   - Ryfampicyna, Izoniazyd, Pirazynamid, Streptomycyna, Etionamid, Flurochinolony, Kapreomycyna
2. BakterioStatyczne
   - Etambutol, Kwas Paraminobenzoesowy, Cykloseryna

Question 38

Podział leków przeciwprątkowych ze względu na zastosowanie kliniczne

Answer 38

1. Pierwszego rzutu
   - Izoniazyd, Ryfampicyna, Pirazynamid, Etambutol, Streptomycyna
2. Drugiego rzutu
   - Etionamid, Kapreomycyna, Cykloseryna, Kwas Para-Aminobenzoesowy, Kanamycyna, Amikacyna, fluorochinolony, Ryfabutyna, Ryfapentyna, Flofazymina, Klarytromycyna
   - gdy oporność na lek 1 rzutu
   - niepowodzenie terapii lekami 1 rzutu
   - pojawienie się poważnych działań ubocznych nakazujacych odstawienie leku 1 rzutu

Question 39

Izoniazyd

Answer 39

strukturalnie podobny do Pirydoksyny
Bakteriobójczy dla dzielących się prątków na zewnątrz/wewnątrz komórek.

Mniej aktywny wobec atypowych.
Nieodwracalnie hamuje syntezę kwasu mykolowego (składnik ścian) przez aktywny metabolit leku powstający przy udziale bakteryjnej katalazy-peroksydazy (KatG)

Oporność na izoniazdy
- nadekspresja reduktazy w prątkach (gen inhA)
- mutacja/delecja KatG
- nadekspresja antyoksydacyjnego białka ( gen ahpC)
- mutacja enzymów biorących udział w syntezie kwasu mykolowego
= oporne w mechanizmie inhA są też niewrażliwe na Etionamid

Question 40

Działanie niepożądane Izoniazydu

Answer 40

1. Reakcje imm
   - wysypki, gorączka, toczeń rumieniowy układowy
2. Hepatotoksyczność
   - u 20% wzrost aminotransferaz
   - 1% ciężkie uszkodzenie wątroby z zapaleniem i martwicą, z nakazem zaprzestania izoniazydu
3. Neurotoksyczność
   - 10-20% neuropatia obwodowa (szczeg. AIDS, cukrzyca, NN) - od niedoboru wit. B6 (Izoniazyd zwiększa jej wydalanie)
4. Inne
   - niedokrwistość (B6), szum w uszach, różne dolegliwości żołądkowo-jelitowe

Question 41

Ryfampicyna

Answer 41

pochodna Ryfamycyny - jednej z ansamycyn - od Streptomyces mediterranei

Bakteriobójcza dla dzielących wewnątrzkomórkowych prątków.

Łączy się z podj. b bakteryjnej polimerazy RNA zależnej od DNA i blokuje syntezę RNA.

Oporność od mutacji genu rpoB kodującego podj. b enzymu.

Szeroki zakres działania
- G+ (gronkowce), G- (Neisseria, H.infl., Legionella), prątki, Chlamydia

Dobrze wchłania z PP i penetruje tkanki (także ropnie i jamy gruźlicze) Do OUN dobrze tylko przy ZOMR. Stosowana w leczeniu wszystkich rodzajów gruźlicy. Także stosujemy w terapii trądu i czasem w ciężkich zakażeniach od gronkowców (+ inne atb), w legionellozie (+ makrolidy), zakażenia od N. meningitidis i H.infl.

Question 42

Niepożądane działanie Ryfampicyny

Answer 42

Zaczerwienienie skóry
Małopłytkowość
PP

Czasem

• rzekomobłoniaste zjg.
• żółtaczka cholestatyczne i zapalenie wątroby
• objawy grypopodobne przy rzadkim stosowaniu
• ŚródZN (rzadko)

Barwi na pomarańczowo
- mocz, pot, łzy, spermę

Silny induktor P450, co nasila metabolizm innych leków
- Metadon, doustne p/krzepliwe, p/padaczkowe, inh. proteazy HIV, Cyklosporyny, DSA)

Question 43

Inne ansamycyny

Answer 43

Ryfabutyna, Ryfapentyna, Ryfaksymina
- podobny mechanizm działania

Ryfabutyna
- mniej indukuje P450, dlatego wskazana u osób zażywających inne leki (np. w AIDS)

Ryfaksymina

• nie wchłania się z PP, bardzo szerokie spektrum i niewielki wpływ na metabolizm leków w wątrobie -> przy dekontaminacji jelit w śpiączce wątrobowej i zakażenia PP
• może wywołać rzekomobłoniaste zjg.

Question 44

Etambutol

Answer 44

hamuje arabinozylotransferazy - kodowane przez gen embCAB - polimeryzujący arabinoglikan (ściana).

Bakteriostatycznie na szybko dzielące prątki wewnątrz/zewnątrz.

Oporność - mutacja genu embCAB / wzrost ekspresji transferaz; w monoterapii rośnie bardzo szybko

Dobrze się wchłania z PP, do OUN dobrze w ZOMR
Wydalany w 50% przez nerki

Niepożądane

• pozagałkowe zap. n. wzrokowego (zaburzenia ostrości i ślepota na zielony i czerwony)
• rzadziej reakcje uczuleniowe

Question 45

Pirazynamid

Answer 45

pochodna nikotynamidu

Bakteriobójczy w kwaśnym pH (lizosomy makrofagów) dla wolnodzielących się prątków - te są często źródłem wznowy.

Zależy od działania amidazy nikotynowej (pirazynamidazy) kodowanej przez gen pncA, który przekształca w aktywny metabolit.

Nieaktywny wobec atypowym prątkom

Oporność - mutacja pncA / zmniejszenie przenikania do bakterii

Dobrze się wchłania z PP, do OUN w ZOMR

Niepożądane

• hepatotoksyczność
• hiperurykemia (nie jest powodem odstawienia leków)
• żołądkowo-jelitowe
• gorączka

Question 46

Streptomycyna w gruźlicy

Answer 46

Aminoglikozyd

nieaktywna wobec prątków atypowych

Bakteriobójczo na dzielące zewnątrzkomórkowe

Do OUN tylko ZOMR

Dawkowanie do stopnia wydolności nerek

W ciężkich postaciach choroby stosowany (gruźlicze ZOMR, rozsiana gruźlica)

Niepożądane

• nefro i ototoksyczność
• max terapia 6 miesięcy

Question 47

Etionamid

Answer 47

podobny strukturalnie do Izoniazydu i analogiczny mechanizm działania

Bakteriobójczy na dzielące się prątki zew/wewnątrzkom

Może wystąpić niewielka oporność krzyżowa z izoniazydem

Doustny
Dobrze penetruje OUN

Niepożądane

• podrażnienie żołądka
• neuropatia (zapobiega jej Pirydoksyna)
• uszkodzenie wątroby

Question 48

Kapreomycyna

Answer 48

Aminoglikozyd od Streptomyces capreolus

Hamuje syntezę białek

Aktywny wobec M. tuberculosis opornych na Amikacynę i Streptomycynę.
Stosowany gdy oporność na inne

Domięśniowo

Niepożądane

• uszkodzenie nerek i ototoksyczność
• powikłania w wmiejscu podania - bół, obrzęk, jałowy ropień

Question 49

Cykloseryna w gruźlicy

Answer 49

Inhibitor syntezy ściany stosowany gdy oporność na leki 1 rzutu.

Niepożądane

• neuropatia obwodowa i neuropsychiatryczna
• Pirydoksyna zmniejsza neurotoksyczność

Question 50

Kwas Para-Aminosalicylowy (PAS)

Answer 50

Antagonista kwasu foliowego - podobny do kwasu para-aminobenzoesowego - względnie wybiórczy wobec prątków

Rzadko stosowany w gruźlicy opornej na 1 rzut.

Niepożądane

• podrażnienie śluzówki żołądka
• owrzodzenia żołądka i XII, krwawienia z PP
• objawy nadwrażliwości (gorączka, bóle stawów, zaczerwienienie skóry, hepatosplenomegalia, powiększone węzły, zap. wątroby, neutropenia) w 3-8 tyg. stosowania
• może się krystalizować w moczu i dać napady kamicy

Question 51

Aminoglikozydy w gruźlicy

Answer 51

gdy szczep oporny na Streptomycynę to Kanamycyna, ale obecnie częściej Amikacyna i Kapreomycyna.

Amikacyna
- w skojarzeniu z innymi w zakażeniach opornych na streptomycynę

Question 52

Fluorochinolony w gruźlicy

Answer 52

Cyprofloksacyna, Lewofloksacyna, Gatyfloksacyna, Moksyfloksacyna

• aktywne wobec prątków gruźlicy i prątków atypowych

Question 53

Oksazolidyny - Linezolid w gruźlicy

Answer 53

Linezolid

hamuje wzrost prątków działająć takż na wewnątrzkomórkowe.
B. rzadko jako III rzędu przy braku skuteczności lub oporności I i II rzędu.

Question 54

Makrolidy w gruźlicy

Answer 54

Klarytromycyna lub Azytromycyna

w zakażeniach atypowymi prątkami
- M. avium, intracellulare, kansasii, abscessus

Question 55

Ogólne zasady leczenia cukrzycy

Answer 55

1. Wiele leków równocześnie
2. Wszystkie postaci leczymy tymi samymi preparatami
3. Leczenie nadzorowane - DOT
4. Przed rozpoczęciem trzeba ocenić wydolność nerek i wątroby i diagnostykę w kierunku AIDS i innych stanów immunosupresji
5. Przy wyborze schematu leczenia trzeba zdefiniować przypadek gruźlicy, a terapia przebiega w 2 fazach:
   a) wstępna - intensywna - zmniejsza ilość prątków
   b) kontynuacji - podtrzymanie - niszczenie wolnodzielących prątków
6. Monitoring działań niepożądancyh i skuteczności - rozmaz i hodowla plwociny + lekowrażliwość
7. Profilaktyczne - nieszczepieni i małe dzieci po kontakcie z chorym i dodatni odczyn tuberkulinowy, również u osób z HIV (codziennie dajemy przez 6-9 mcy izoniazyd, czasem Ryfampicyna przez 4mce albo oba razem przez 3mce. U aidsów izoniazyd przez 9-12mcy).

Question 56

Kategoria I leczenia gruźlicy

Answer 56

CHORY

• nowa gruźlica płuc z + rozmazem
• nowa gruźlica płuc z - rozmazem i rozległymi zmianami płuc
• ciężkie postaci gruźlicy pozapłucnej

F. WSTĘPNA
EMB / SM + INH + RMP + PZA przez 2 miesiące
(etambutol/streptomycyna, izoniazyd, ryfampicyna, pirazynamid)
F. KONTYNUACJI
INH + RMP przez 4 miesiące

Question 57

Kategoria II leczenia gruźlicy

Answer 57

CHORY

• wznowa z + rozmazem
• niepowodzenie leczenia
• terapia po przerwie chorego z + rozmazem

F. WSTĘPNA
SM + INH + RMP + PZA + EMB (2mies.)
potem: usuwamy SM i tylko miesiąc

F. KONTYNUACJI
INH+RMP+EMB (5 miesięcy)

Question 58

Kategoria III leczenia gruźlicy

Answer 58

CHORY

• nowe przypadki gruźlicy płuc z - rozmazem (z wyjątkiem pacjentów w ciężkim stanie)
• lekkie postaci gruźlicy pozapłucnej

F. WSTĘPNA
INH + RMP + PZA - 2 miesiące

F. KONTYNUACJI
INH + RMP (4 miesiące)

Question 59

Kategoria IV leczenia gruźlicy

Answer 59

CHORZY
- przewlekle chorzy, prątkujący po zakończeniu ponownego nadzorowanego leczenia

Leczenie w ośrodkach specjalistycznych zgodnie z wynikami oznaczeń lekowrażliwości

Question 60

;eczemoe trądu

Answer 60

Mycobacterium leprae nie da się wyhodować in vitro, więc badania na modelach zwierzęcych.

Wzrasta oporność na sulfony więc stosujemy wiele równocześnie

DAPSON (i inne sulfony)

• hamują syntezę dihydrofolianu
• dobrze z PP
• kumulacja w skórze nerkach, wątrobie i mięśniach
• zwykle dobra tolerancja, czasem niedokrwistość hemolityczna, niestrawność, gorączka, świąd, zaczerwienienie skóry, rumień guzowaty leczony GKS i Talidomidem

Ryfampicyna - często z sulfonami

KLOFAZYMINA

• barwnik fenzynowy, łączy się z DNA blok. replikację
• kumulacja w k. siateczkowych skóry, stamtąd uwalnia się przez miesiące
• w terapii trądu opornego na sulfony
• przebarwienie skóry od czerwonobrązowy do czarnego
• podrażnienie PP

Question 61

Podział leków grzybiczych

Answer 61

1. Grzybice narządowe
   - Amfoterycyna B, Flucytozyna, azole, echinokandyny
2. Grzybice powierzchowne (skóra i bł. śluzowe)
   - Gryzeofulwina, Terbinafina, Naftynina, Nystatyna, Natamycyna

niektóre azole używane są do grzybic powierzchownych

Question 62

Na co działają leki przeciwgrzybicze

Answer 62

1. Błona komórkowa grzybów zawierająca zamiast cholesterolu ergosterol
2. Ściana komórkowa z chityną i polimerami glukanu

a) wiązanie ergosterolu i szukodzenie błony - Amfoterycyna B, Nystatyna
b) hamowanie syntezy ergosterolu - azole
c) blokowanie syntezy glukanu - echinokandyny
d) hamowanie syntezy chityny -nikkomycyny, polioksyna
e) blokada funkcji RNA - Flucytozyna
f) uszkodzenie wrzeciona mitotycznego i zaburzenie podziału k. grzyba - Gryzeofulwina

Może być oporność

Question 63

Amfoterycyna B

Answer 63

Polienowy makrolid od Streptomyces nodosus

Nierozpuszczalny w wodzie, dlatego w postaci koloidalnego mixu z deoksycholanem sodu dożylnie. Istnieją też liposomalne, mniej toksyczne wersje.

Grzybobójczo - łączy z ergosterolem błon tworząc w nich pory i wypływ jonów i białek z komórki

Oporność

• zmniejszenie zawartości ergosterolu w błonach lub zmiana jego struktury
• Candida lustaniae i Pseudallescherie boydii pierwotnie oporne

Szeroki zakres działania
- Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, Aspirgellus fumigatus, Mucor

Question 64

Użycie Amfoterycyny B

Answer 64

dożylnie w ciężkich grzybicach układowych od Aspergillus lub Candida

Obecnie w początkowych fazach leczenia kontynuowanych przez nowe azole.

Rzadziej miejscowo do worka spojówkowego przy grz. owrzodzeniu rogówli, do stawu w g.z.s., do pęcherza moczowego w kandydurii. W terapii leiszmaniozy.

Nie wchłania się z PP, dobrze penetruje tkanki, ale słabo OUN (czasem można podawać do CSF)

Nie łączy się z azolami - hamują syntezę ergosterolu z którym musi się połączyć Amfoterycyna B

Question 65

Niepożądane działanie Amfoterycyny B

Answer 65

zależą od połączenia leku z ludzkimi lipidami błon

1. Natychmiastowe - niemal u wszystkich pacjentów
   - gorączka, dreszcze, skurcze mm., nudności, wymioty, bóle głowy, spadek BP
   - zmniejsza wolniejsze podawanie, mniejsza dawka, wcześniejsze podawanie paracetamolu, antaginiści H1, GKS; czasem dawka testowa 1mg domięśniowo
2. Powoli rozwijające
   - nefrotoksyczność - prawie u wszystkich - częściowo odwracalna, z kwasicą cewkową, utratą Mg2+ i K+
   - można zapobiec dzięki wlewom 0,9% NaCl tuż przed podaniem leku
   - hepatotoksyczność, niedokrwistość (bo mniej EPO)
   - przy podaniu do CSF mogą być objawy ZOMR

Preparaty liposomalne są mniej toksyczne, ale są znacznie droższe. Wykazują też mniejszą skuteczność w grzybicach OUN i dróg moczowych.

Question 66

Flucotozyna

Answer 66

analog pirymidyny

wychwytywany przez k. grzyba dzięki permeazie cytozynowej i -> FdUMP i FUTP
FdUMP - hamuje syntezę DNA
FUTP - hamuje powstawanie RNA w k. grzyba
K. człowieka nie przekształcają do akt. metabol.

Grzybostatyczna

Oporność

• często, związana ze zmninami w metabolizmie leku
• szczególnie w monoterapii, dlatego zwykle z Amfoterycyną B (synergia)

Węższy zakres działania - Cryptococcus neoformans, niektóre Candida i rzadziej Aspergillus i grzby dające chromomikozę

Z amfoterycyną b w kryptokokowym ZOMR i zapaleniu wsierdzia od Candida

Niepożądane
- od fluorouracylu - uszkodzenie szpiku, PP, skórne, uszkodzenie wątroby

Question 67

Azole

Answer 67

Ketokonazol, Mikokonazol, Klotymazol - imidazolowe
Itrakonazol, Flukonazol, Wyrokonazol, Pozakonazol - triazole

hamują P450 grzyba, co hamuje syntezę ergosterolu

Triazole są bardziej wybiórcze od imidazoli, więc mają też mniej działań niepożądanych

Spektrum azoli

• Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces, Histoplasma, dermatofity
• Aspergillus, Pseudallescheria boydii - Itrakonazol, Worykonazol, Pozakonazol,

Ogólne i miejscowe

Niepożądane

• łagodne żółądkowo-jelitowe
• wzrost aminotransferaz we krwi
• rzadko zapalenie wątroby
• mniej lub bardziej hamują ludzkie P450, najsilniejsze dają ginekomastię
• wchodzenie w różne interakcje

Question 68

Ketokonazol

Answer 68

Pierwszy azol wprowadzony

Silnie hamuje P450

Doustnie i też miejscowo w szamponie przeciwłupieżowym (Nizoral)

Question 69

Flukonazol

Answer 69

Najczęściej stosowany z azoli

Dożylny / doustny (łatwo wchłania z PP), łatwo do OUN - lek z wyboru w grzybicy OUN

Aktywny wobec C. albicans, Candida parapsilosis
Słabo na Candida glabrata
Brak aktywności wobec Cndida krusei i Aspergillus i Blastomyces

Niewielki wpływ na P450

Question 70

Itrakonazol

Answer 70

Dożylny / doustny (ale gorzej się wchłania od Flukonazolu). Słaba penetracja do OUN

Nieco słąbiej od Flukonazolu działa na Candida, aktywny wobec Aspergilus i Blastomyces

Silnie hamuje P450 i wchodzi w liczne interakcje

Question 71

Worykonazol

Answer 71

Dożylny / doustny - łatwo z PP; dobrze do OUN

działa na Candida wrażliwe i oporne (C.krusei) na Flukonazol, Aspergillus Scedosporium, Fusarium

Nie wydala się z moczem, nie może być używany do leczenia grzybic ukł. moczowego

Słabiej od Ketokonazolu wpływa na P450, ale działa bądź co bądź na CYP3A4 i inne

Zaburzenia widzenia u 20-45% (barwy, ostrość, jasność)

Question 72

Pozakonazol

Answer 72

Nowy

Szerokie spektrum - Candida (też glabrata, krusei), Aspergillus, Fusarium, Coccidioides immitis, Madurella, Fonsecaea pedrosoi

Leczenie inwazyjnych grzybic wywołanych wrażliwymi drobnoustrojami i w profilaktyce grzybic z neutropenią i po przeszczepie szpiku

Hamuje CYP3A4, więc nie stosujemy z lekami metabolizowanymi przez tę izoformę przedłużającymi odstęp QT np. Chinidyną, Cyzaprydem, Halofantryną

Question 73

Klotrymazol, Ekonazol, Sertakonazol, Bifonazol, Mikonazol

Answer 73

miejscowe zasatosowanie w powierzchownych od Candida i dermatofitów.

Leczenie łupieżu pstrego i słabe przeciwbatkateryjne wobec G+

Krem, maść, płyn, grobulki dopochwowe

Question 74

Echinokandyny

Answer 74

Kaspofungina, Mikafungina, Anidulafungina

Acylowane cykliczne peptydy hamujące syntezę glukanu ściany grzyba

Grzybobójcze - Candida, Aspergillus
Nie - Cryptococcus neoformans

Pozajelitowo
Słabo do OUN i nie są wydalane z moczem (nie nadają się do leczenia tam)

Nie wymagają korekcji dawki w NN, są wskazane w inwazyjnych grzybicach Candida (oporne na Flukoanzol) i Aspergillus (oporny na inne)

Niepożądane

• rzadko, zaczerwienienie skóry i słabe z PP
• Kaspofungina + Cyklosporyny -> uszkodzenie wątroby
• Mikafungina - hamuje metabolizm Nifedypiny, Cyklosporyny, Syrolimusu
• infuzja Anidulafunginy - degran. masto.

Question 75

Inhibtiory epoksydazy skwalenowej

Answer 75

Terbinafina, Naftyfina

hamują epoksydazę skwalenową - blok skwalen->lanosterol, co hamuje syntezę ergosterolu (1 etap wcześniej niż azole)
Gromadzi się toksyczny skwalen

Grzybobójcze, ale stosowane raczej w grzybicach skóry i paznokci

Terbinafina - doustnie - paznokcie przez 3 miesiące
Naftyfina - miejscowo jako żele i lakiery do paznokci, doustnie ulega całkowitemu metabolizmowi przez wątrobę w 1 przejściu

Niepożądane Terbinafiny

• ból głowy, zaburzenia smaku, inne łagodne dolegliwości z PP
• nie wpływa na P450 i inne

Question 76

Gryzeofulwina

Answer 76

od Penicillium
zaburza mikrotubule i wrzeciona mitotyczne

Grzybostatyczny
Tylko grzybice skóry (Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton)

Itrakonazol i Terbinafina wypierają go

Nierozpuszczalny w H2O, doustnie w formie mikrokrystalicznej z pokarmem bogatym w tłuszcz

Kumuluje się w naskórku - łączy z keratyną - zapobiega zakażeniu nowych warst - dlatego co 2-6 tygodni, aby urosły nowe odporne struktury
Grzybice paznokci - przez miesiące

Niepożądane

• częste alergie posurowicze, uszkodzenie wątroby, zaburzenia z PP, ukł. nerw., fotosensytyzacja
• silna indukcja enz. wątrobowych -> zmniejsza skuteczność DSA i Warfaryny
• teratogenny

Question 77

Nystatyna i Natamycyna

Answer 77

Polienolowe makrolidy

nie wchłaniają się z PP, zbyt toksyczne żeby pozajelitowo

Mechanizm jak Amfoterycyna B

Grzybobójcze na Candida, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium

Średnia aktywność na niektóre pierwotniaki - Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia

Miejscowo na skórę, błony śluzowe, dopochwowo przez różne gatunki Candida
Doustne w grzybicach PP

Niepożądane

• rzadko, miejscowe zaczerwienienie, świad
• po doustnym podaniu Nystatyny nudności, wymioty, alergie (b. rzadko zespół Stevensa-Johnsona)

Question 78

Cyklopiroks

Answer 78

Pochodna pirydynonu

Hamuje transport Leu do grzyba, nasila tworzen RFT, uszkadza błonę komórkową

W niewielkim stopniu blokuje wytwarzanie prostanoidów - słabe p/zapalne

Słabe p/bakteryjne - G+ i G- oraz mikoplazmy

Miejscowo - skóra i paznokcie (maść, krem, szampon, lakier)
Globulki dopochwowe - kandydoza narządów moczo-płciowych

Niepożądane

• brak poważniejszych
• świąd, podrażnienie skóry