Glikokortykosteroidy, Płciowe Flashcards
Klasyczny mechanizm działania kortyzolu
DZIAŁANIE NA DNA
- Hamowanie ekspresji - promotor genu proopiomelanokortyny (kodującej ACTH)
- Aktywacja ekspresji - promotor aneksyny 1 (lipokortyny 1) -> wzrost ekspresji -> ham. fosfolipazy A2 i ham prozapalnych eikozanoidów
DZIAŁANIE NA KOMPLEKS TRANSKRYPCYJNY
- Transrepresja - oddziaływanie z NF-κB, mniej czynn. prozapalnych
- Transaktywacja - np. z cz. Stat-5 -> wzr. ekspresji genów stymulowanych przez GH
Niegenomowy mechanizm działania kortyzolu
- Szybki rozkurcz mm. gł. DO
- Szybkie hamowanie wydz. insuliny
- Szybkie pobudzenie syntazy NO w śródbłonku
Przedreceptorowy metabolzim GKS
kortyzol –dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa –> kortyzon
- reakcja hamowana przez kw. 18β-glicerytynowy - ma zastosowanie w cukrzycy 2, otyłości, zespole X
Działanie GKS
- P/zap
- P/uczuleniowe
- Immunosupresja (duże dawki)
- P/obrzękowe (uszczelnia naczynia)
- Słabo mineralokort. (wzrost Na, spadek K)
- Antagoista wobec wit. D (zmniejsza Ca2+)
- Antyproliferacyjne
- Wzrost wrażliwość naczyń i oskrzeli na aminy katech.
- Wzrost liczby płytek krwi
- Przejściowo leukocytoza potem leukopenia
- Obniżenie funkcji endokrynnych gonad
- Euferyzujące i pobudzające
- Wzrost glukoneogenezy i glikogenogenezy w wątrobie i spadek glikolizy na obwodzie (diabetogenne działanie)
Stosowanie GKS (wskazania)
- Ch. Addisona (substytucja)
- Kolagenozy
- Uczulenie na leki
- Zapobieganie odrzucanmiu przeszczepu
- Zsp. nefrotyczny
- Alergie
- Niektóre neo (np. białaczki)
- Obrzęk mózgu
- Astma oskrzelowa
- Wstrząs anafilaktyczny
- Ch. posurowicza
- Ch. autoimmunologiczna
- Ch. Leśniowskiego-Crohna
- Ch. o tle zapalnym
- Ch. skóry (np. egzema)
Niepożądane po GKS
- Jatrogenny zsp. Cushinga
- Zaostrzenie ch. wrzodowej XII i żoł
- Atrofia mm.
- Osteoporoza
- Obrzęki
- Jaskra
- Zakrzepica
- Zab. psychologiczne
- Nadkażenie bakteriologiczne i grzybicze
- Upośledzenie gojenia ran
- Rozstępy skórne
- Cukrzyca
- Nadciśnienie i hipoK+
- Zaćma
- Nadciśnienie śródczaszkowe
- Przy szybkim odstawieniu -> niewydolność kory nadnerczy
Przeciwwskazania GKS
- Ostre ch. zakaźne
- Ch. wrzodowa żołądka i XII
- Cukrzyca
- Osteoporoza
- Czynna forma gruźlicy (z wyjątkami)
- St. pooperacyjny
- Obrzęk śluzowaty w niedoczynności tarczycy
- Ch. Cushinga
- Nadciśnienie
- Jaskra i zaćma
- Psychoza
- Ciąża
- Miastenia
Ogólnie GKS
- Optimum - 1x/d rano co drugi dzień
- Dosutnie, domm, dożylnie
Względna silła działania: Hydrokortyzon - 1 Prednizon, Prednizolon - 4 Metyloprednizolon, Triamcynolon - 5 Deksametazon -20 Betametazon - 25
Inhibitory syntezy hh. nadnerczy
Aminoglutetymid
Metyrapon
Ketokonazol
Aminoglutetymid
- Inhibitor CYP11A1 (wszystkie hh. kory nadnerczy) i aromatazy (hamowanie przejścia testosteronu w estrogeny)
- Rak sutka, rak kory nadnerczy, ch. Cushinga
Metyrapon
- Inh. 11β-hydroksylazy
- Ham. syntezę GKS i mineraloKS -> wzrost prod. androgenów nadnerczowych
- Stosowany w ch. Chushinga
Ketokonazol
- P/grzybiczy
- Inh. 17,20-liazy steroidowej
- Ham. powstawanie androgenów nadnerczowych
- W raku prostaty
Estrogeny naturalne w organizmie
Estradiol - najważniejszy
Estriol - ciąża
Estron - prekursor esradiolu
Androgeny naturalne w organizmie
Testosteron - najważniejszy krążący
Dihydrotestosteron - najważniejszy wewnątrzkom.
5α-reduktaza: testosteron -> dihydrotestosteron
Mechanizm działania estrogenów
- Pobudzenie cytoplazm. ERα i ERβ - ef. genomowe
- rec. cytoplazm. są dimerami αα, αβ, ββ
- każdy ma inne działanie (+/-) - Pobudzenie błonowego GPER-1 - szybkie niegenom.
- np. rozszerzenie naczyń
Mechanizm działania progesteronu
- Rec. cytoplazmatyczne A i B
2. W jajniku, macicy, sutku, OUN, kościach, sercu i naczyniach
Działanie estrogenów
- Kształtowanie żeńskich n. płciowych
- Indukcja rec. oksytocynowych
- Wpływ na funkcjonowanie ukł. dopaminergicznego
- Paradoksalna maskulinizacja OUN (lokarlna aromat: testosteron->estradiol)
- Ham. wzrostu kości na długość
- Żeńska dystr. tk. tłuszcz i spadek LDL wzrost HDL
- Wzrost krzepliwości krwi i ch. zakrzep/zator
- Hamowanie resorpcji kości, zapobieg. osteoporozie
- Kamica żółciowa
Zastosowanie estrogenów
- HTZ
- Antykoncepcja 2-składnikowa
- doustnie, przeskórne w plastrach (niższa dawka, bo nie idzie przez wątrobę)
- w postaci depot we wstrzyknięciach - Cypionian, Walerian, Estradiol
NIepożądane działanie estrogenów
- Ryzyko raka sutka i macicy
- NadBP (od wzrostu angiotensynogenu)
- Zakrzepowo-zatorowe
- Kamica żółciowa
Estrogeny stosowane
- Naturalne - Estradiol, Estriol (silny metab. 1 przejścia przez wątrobę)
- Syntet. poch. - Etynyloestradiol, Mestranol (słabszy metabolizm)
- Koniugowane - Estron, Ekwilina, Ekwilenina
- We wstrzyknięciach depot - Cypionian, Walerian, Estradiol
Antyestrogeny
- Czyste antagonisty - Fulwestrant
- SERM - wybiórcze modulatory rec. estr. - agonisty/antagonisty tkankowozależni
- Klomifen, Tamoksyfen, Raloksyfen, Bazedoksyfen Arzoksyfen - Inh. aromatazy
Fulwestrant
- Czysty antagonista rec. estrogenowcyh
- Kompetetywny antagonista
- Na raka sutka ER+
X uderzenia gorąca
X osteoporoza
X zmiany w bł. śluz. pochwy
Klomifen
- Słaby agonista (estr = 0), antagonista (gdy jest estr.)
- W niepłodności od nadm. estrogenów, by przerwać sprzężenie zwr., co zwiększa prod. gonadotropin
- Zapobiega wiązaniu estradiolu z rec. w podwzgórzu
Tamoksyfen
- Prekursor SERM: agonista w endometrium i kościach, antagonista w sutku
- W neo sutka
- Nie wywołuje osteoporozy
X przerost endometrium (ryzyko raka)
Raloksyfen
- Nie pob. rec. estr. w endometrium (jak Tamoksyfen)
- Bezpieczniejszy jeśli chodzi o ryzyko raka endometr.
X ryzyko udaru mózgu - dlatego nie jest jakiś super
Lazofoksyfen
- SERM
- Obiecujący, chroni przed złamaniami w osteorporozie
X pobudza rec. w endometrium
Bazedoksyfen
- Obniża ryzyko raka sutka
- Nie daje przerostu i krwawienia z endometrium
- Obniża ryzyko złamań kręgosłupa
- SERM
X wzrost częstości ch. zakrzep/zator
Arzoksyfen
- SERM
2. Nie jest lepszy od poprzednich
Inhibitory aromatazy
- Niesteroidowe - Anastrozol, Letrozol
- Steroidowe - Eksemestan
- W zaaw. raku rutka
X deprywacja estrogenowa
X artralgia
X bóle mm-szkiel
Działąnie progesteronu
- Wprowadza endometrium w f. sekrecyjną
- Brak progesteronu -> złuszczenie i krwaw. miesiącz.
- Podtrzymywanie ciąży przez progesteron od ciała żołtego i potem od łożyska
- Antag. rec. mineralokort. -> natriureza
- Supresja immunologiczna
- Spadek kurczliwości macicy
- Spadek laktacji
- Współdziałanie z estrogenami w cyklu miesięcznym
- Wzrost T ciała (przydatne do określenia rytmu płodności)
- Antagonizm z estrogenami
- krzepliwosć (progesteron normalizuje)
- rak endometrium (progesteron zmniejsza ryzyko)
- lipidy (progesteron pogarsza profil)
Gestageny
- Naturalny - Progesteron - nie jest stosowany
- Stosowane są estry Progesteronu:
- Megestrol, Hydroksyprogesteron, Medroksyprogest. - Hamują uwalnianie gonadotropin i funkcje jajników
- W niereg. i bolesnych cyklach miesięcznych, endometriozie, krwawieniach z j. macicy
- W HTZ z estrogenami (równoważenie ich wpływu) i zapobieganie rozw. raka endometrium
- W środkach antykoncepcyjnych
- Wraz z kolejnymi generacjami (1-3) spadają właściwości androgenowe, a 4 generacja w ogóle nie ma
Gestageny: 1 Generacja
- Estranowe poch. testosteronu
- Noretynodrel, Noretysteron - Poch. 17-hydroksyprogesteronu
- Chlormadynon, Medroksyprogesteron
Gestageny: 2 Generacja
- Gonanowe poch. testosteronu
- Norgestrel, Lewonogestrel
Gestageny: 3 Generacja
- Pochodne lewonogestrelu
- Dezogestrel, Etonogestrel, Gestoden, Norgestymad (Norelgestromin aktywnym metabolitem)
Gestageny: 4 generacja
Łączą się specyficznie z rec. progesteronu
Drospirenon, Dienogest, Tryegeston, Nestoron, Nomegestrol
Drospirenon - jest nawet antagonistą rec. androgenowcyh
Tanaproget
- Nie jest gestagenem (nie ma budowy steroidowej)
- Łączy się z rec. progesteronu
- Do uwidaczniania k. raka w PET
Antagoniści i modulatory rec. progesteronowego
- Czysty antagonista - Lonapryznan
- Częściowi agoniści/antagoniści:
- Mifepryston, Onapryston, Uliprystal, Azoprynil
- gdy jest progesteron to antagoniści, jak nie to agoniści
Azopryznil
- W endometriozie, max kilka miesięcy
X przy dłuższym stosowaniu rak macicy
Uliprystal
- Po stosunku, by zapobiec ciąży
- Opóźnia owulację o kilka dni
- NIeskuteczny, gdy do owulacji doszło wcześniej
Mifepryston
- Substancja wczesnoaborcyjna
2. Atrofia endometrium -> niezdolność odżywienia zarodka i utrzymania ciąży
Androgeny
- W leczeniu męskiego hipogonadyzmu z niedoboru testosteronu
- Testosteron i Danazol
Testosteron
- Domięśniowo, przezskórnie
- Undecylenian testosteronu, Mesterolon mogą być doustnie bez dużego ef. 1 przejścia
- Pobudz. rozrost jąder i spermatogenezę
- Anabolicznie na kości i mięśnie
- Nie przywraca płodności u pacj. z hipogonadyzmem
X rak prostaty
X dyslipidemia
Danazol
- P/estrogenowy i słabo androgenowy
- Ham. wydz. gonadotropin przysadk i ham. akt. estrogenów
- W obfitych krwawieniach menstruacyjnych, endometriozie, włókniakach sutka
- Przydatny u pacj. z obrzekiem naczynioruchowym
Hamowanie syntezy androgenów
- Finasteryd, Dutasteryd
- Inh. 5α-reduktazy aldosteronu (testo -> dihydrotesto)
- W łagodnym przeroście prostaty
- W łysieniu męskim
Hamowanie działania androgenów
Antagoniści rec. androgenowego
- Steroidowe
- Cyproteron - w hirsutyzmie u K - Niesteroidowe
- Flutamid, Bikalutamid, Nilutam
- nieoperacyjny rak prostaty (z analogami GnRH)
HTZ
- Złagodzenie obj. klimakterium
- Łączne podawanie estrogenów i gestagenów lub samych estrogenów u K po histerektomii
- Nie jest już rutynowo przypisywany
Korzyści (mniej złamań osteopor. i epizodów sercowo naczyniowych) < Wad (ryzyko raka sutka i endometr)
Środki czasowego zahamowania płodności
A) 2składnikowe - estro i gestageny
B) 1składnikowe - gestageny
- Doustnie, przezskórnie, domięśniowo, przez bł. śluz pochwy/endometrium, implanty przezskórne w formie depot
A. Estrogeny -> ham. prod. FSH
Gestageny -> ham. LH
- zapobiega dojrzewaniu pęcherzyka jajnikowego i owulacji
-> antykoncepcja
B Gestageny
- ham. prod. LH (częsciowo)
- zmieniają przepuszczalność śluzu szyjkowego
- atrofia endometrium
- > antykoncepcja, antyimplantacja
2 składnikowa antykoncepcja
- Najczęściej doustnie od 5 dnia po krwawieniu, przerwanie po 3 tyg. albo placebo
- Po tym czasie są krwawienia od spadku estrogenów -> cykle bezowulacyjne z krwawieniem miesięcznym
- 1 fazowe - stała dawka E i G w 21 tabletkach
- 2 fazowe - więcej G w 2. połowie cyklu
- 3 fazowe - więcej G, wzrasta co 7 dni
- są też takie co wzrasta ilość estrog. w 2. połowie
1 składnikowa antykoncepcja
- Podajemy bez przerwy
- Nie ma krwawień (oprócz z przełamania wrażliwości endometrium)
- Nie ma krwawień, ale może być owulacja
- Doustne, plastry przezskórne, domięśniowe, implanty podskórne, wkładki domaciczne
Dizłania niepożądne preparatów hamujących płodność
- Nadmiar estrogenów
- wzrost sutków, zawroty i bóle głowy, bolesne miesiączki, retencja H2O, obrzęki, drażliwość, NW - Niedobór estrogenów
- atrofia bł. śluz. pochwy, długie krwawienia z dr. rodnych, krwawienia w trakcie cyklu miesiączkowego, skąpe miesiączki, zaburzenia naczynioruchowe - Nadmiar gestagenów
- trądzik, depresja, hirsutyzm, zmiany libido, tłusta skóra, przyrost masy ciała - Niedobór gestagenów
- bolesne miesiączkowanie, nadmierne krwawienia, krwawienia w f. lutealnej
Działania niepożądane składnika estrogenowego
- Zakrzepica żż. głęb - szcz. palący
- Zatorowość płucna
- Udar mózgu
- Zawał serca
- Nadciśnienie tętnicze
- Kamica żółciowa
Działania niepożądane skłądnika gestagenowego
- Trądzik
- Hirsutyzm
- Wzrost wydz. gruczołów skórnych
- Wzrost libido
- Wzrost masy ciała
Korzystne efekty preparatów czasowo hamujących płodność
Zmniejszone ryzyko raka endometrium, raka jajnika
Nonoksynol
- Mniej istotny
2. Plemnikobójczy
