IPERTENSIONE POLMONARE Flashcards
Definizione: com’è cambiata?
In passato si parlava di IP quando: Pressione arteriosa polmonare media PAP > 25 mmHg o >30 mmHg durante l’esercizio oppure PAP sistolica >40 mmHg al doppler; tuttavia, sono risultati sbagliati, ma soprattutto poco accurati.
Dal VI congresso mondiale la definizione è: PAP> 20 mmHg , dato che in soggetti sani la PAP media è circa 14mmHg; tra 20-25 mmHg riamane una zona grigia in cui l’IP è lieve ed il sgg potrebbe essere ancora asintomatico.
PAP è sufficiente? Se no, quali altri parametri sono necessari?
PAP non è sufficiente, è stato necessario aggiungere nella definizione 2 altri valori:
- PAWP/PWP= pressione di incuneamento/ Wedged pressure
- Resistenze Vascolari Polmonari RVP= (PAPmedia - PAWP)/Q
PWAP
La Pressione di incuneamento PAWP permette di distinguere dal punto di vista emodinamico l’ipertensione in:
- Pre-capillare: PAP>20 mmHg, PWAP <15mmHg (significa che a livello pre-capillare, cioè arterie polmonari, quindi sul versante sn del cuore la pressione non è elevata, la GC è normale);
- Post-capillare: PAP>20mmHg, PAWP> 15 mmHg (causata da alterazioni del cuore sn).
RVP
La misura delle resistenze vascolari polmonari permette di discriminare l’eziologia dell’IP (malattia vascolare polmonare/ipossia e aumento GC) :
1) RVP > 3 Unità Wood: IP pre-capillare da malattia vascolare polmonare;
2) RVP < 3 Unità Wood: IP post-capillare da aumento GC
Altri parametri: DPG
2.Attualmente non si tiene conto del TPG, ma del DPG (gradiente pressorio diastolico) il cui valore di riferimento è 7 mmHg:
< 7 mmHg IP post-capillare;
> 7 mmHg IP mista.
Epidemiologia
L’IP è una condizione piuttosto comune, può essere sia primaria (rara) che secondaria (frequente) a patologie polmonari che extra polmonari.
Si conosce da quando si è iniziato a misurare la Pressione polmonare permettendo di comprendere come mai morivano sgg giovani senza una causa apparente.
Classificazione clinica ed emodinamica (su cui si basa la terapia)
- Ipertensione arteriosa polmonare (PAH);
- IP da alterazioni del ventricolo sn;
- IP da patologie croniche polmonari;
- IP da tromboembolismo cronico;
- IP da molteplici meccanismi.
IPERTENSION E ARTERIOSA POLMONARE (PAH) gruppo 1
Rara: pochi casi/mln ma importante a causa della prognosi negativa:
> > Idiopatica: a causa anche di patologie idiopatiche come FPI, grave, la terapia classica fallisce;
Ereditaria: altrettanto grave, si associa a due importanti mutazioni genetiche: BMPR2 e ALK;
Indotta da farmaci o tossine;
Associata ad altre patologie: ipertensione portale, malattie congenite del cuore, schistosomiasi, malattie emolitiche;
Forma persistente del neonato: in generale le forme primitive si associano a una risposta terapeutica buona.
IP da alterazioni ventricolo sinistro, gruppo 2
E' la più frequente. Da: >>scompenso cardiaco >>valvulopatie >>disfunzione sistolica/diastolica. La terapia dello scompenso cardiaco migliora l'IP.
IP da patologie croniche del polmone e/o ipossia, gruppo 3
Molto diffusa, entità di grado modesto, è associata a patologie polmonari ostruttive (BPCO) e restrittive (fibrosi).
Raramente evolve in una forma grave: in questi casi la terapia classica, secondo molti trials clinici, fallisce per motivi non ben noti, quindi bisogna trattare la patologia di base sperando che la PAP non aumenti molto:
- LIEVE: PAP<21 mmHg o PAP tra 21-24 mmHg e RVP<3
- MODERATA: PAP tra 21-24 mmHg e RVP>3 o PAP tra 25-34mmHg
- SEVERA: PAP>35 mmHg o PAP>25 con basso indice cardiaco.
IP da molteplici meccanismi:
> > sarcoidosi
disordini ematologici
disordini metabolici
EZIOPATOGENESI IP
Combinazione di predisposizione genetica + fattori precipitanti:
disfunzione/danno endoteliale + rilascio di mediatori cellulari (citochine e fattori di crescita);
=>alterazione vasodilatazione/vasocostrizione, aggregazione piastrinica e trombosi in situ, aumento contrattilità delle cellule muscolari lisce.
1) Fattori genetici: generalità + geni
Nel 6% dei casi di IP c’è una storia familiare di ipertensione: patologia genetica AD a bassa penetranza con anticipazione genetica (col passare delle generazioni l’insorgenza è più precoce).
Il gene più coinvolto sia nell’IP familiare che nel 25% di IP sporadica (»parte dei casi) è BMPR2 la cui mutazione riduce l’inibizione della crescita delle cellule muscolari vascolari.
2.1) Fattori favorenti
- Riduzione anatomica del letto vascolare polmonare: enfisema, fibrosi, embolia;
- Vasocostrizione polmonare: per ipossia, soprattutto se associata ad acidosi=> insuffizienza respiratoria;
- Rimodellamento vascolare da disfunzione endoteliale;
- Aumento viscosità ematica: policitemia;
- Aumento del flusso sanguigno polmonare: difetti interatriali/interventricolari e shunt sx > dx
2.2) Fattori scatenanti
> > esercizio fisico +++comune;
gravidanza;
farmaci anoressizzanti (ormoni tiroidei);
condizioni che aumentano la GC (cirrosi epatica).
Meccanismi IP gruppo 3
- Riduzione anatomica del letto vascolare polmonare;
2. Ipossia con conseguente vasocostrizione polmonare.
Perchè l’ipossia causa vasocostrizione polmonare? E perchè a lungo andare si instaura ipertensione?
Una parte del polmone sarà poco ventilato, pertanto se arrivasse la stessa quota di sangue, una parte andrebbe perso, quindi per riequilibrare gli scambi gassosi con un V/Q circa 1 ci sarà vasocostrizione.
=>IPOSSIA A BREVE TERMINE (ore o giorni): la vasocostrizione è reversibile perchè mediata dalla contrazioni delle cellule muscolari lisce.
A lungo andare la vasocostrizione ipossica genera ipertensione polmonare, complicata da:
- policitemia (meccanismo di compenso);
- acidosi: la PAP è più sensibile al pH quanto maggiore è il grado di desaturazione.
=>IPOSSIA CRONICA (gg/sett): la vasocostrizione è irreversibile, i meccanismi che partecipano sono:
»Diminuisce l’effetto vasodilatatore del NO perché ipossia prolungata diminuisce l’attività di Nos
»Squilibrio di potenziale di membrana nelle fibrocellule dovuto a un aumento della [Ca2+] intracellulare
»Aumento dell’attività della fosfolipasi con formazione di acido AA e fosfolipidi di membrana
»Aumento di endotelina-1 (stimola contrazione e deposito di collagene).: aumento deposito MEC
BPCO e IP
E’ un’ipertensione appartenente al gruppo 3:
- aumento lieve di RVP se PAP è tra 20-30mmHg;
- aumento marcato di RVP se PAP > 40mmHg (raro).
La BPCO è frequentemente associata all’ipertensione polmonare, ma nella maggior parte dei casi è un’ipertensione modesta (28-30mmHg), ma da ricordare che anche un lieve aumento della PAP si associa a peggioramento della prognosi.
L’incidenza di IP aumenta con l’aumentare della severità funzionale della BPCO.
La presenza di ipertensione polmonare è associata ad aumentata mortalità nei pz con BPCO (indice predittivo di mortalità migliore di FEV1)
Fibrosi polmonare idiopatica e IP
Sempre appartenente al gruppo 3:
Patologia interstiziale polmonare più frequente con PAP>25 in più del 15% dei pz, con prevalenza nei pz con malattia avanzata o endstage.
Nella maggior parte dei casi è ipertensione di grado lieve o moderato, ma non c’è correlazione lineare tra severità funzionale / danno funzionale e anatomico, quindi l’ipertensione NON dipende più dalla progressione della malattia
ANATOMIA PATOLOGICA: cosa analizzo? Che lesione si vede? Conseguenze del ventricolo destro.
Analizzo:
- Endotelio
- Cellule muscolari lisce
- Elementi circolanti → piastrine, leucociti, fattori della coagulazione;
- Matrice extracellulare →nella zona vicino ai vasi.
Si apprezza una lesione plessiforme (masserella che sostituisce la parete del vaso, sia all’interno che all’esterno): vasi costituiti da cellule endoteliali iperplasiche e ipertrofiche che occludono il vaso,
A lungo andare si verifica un rimodellamento dei vasi con riduzione del lume determinata da:
• Neovascolarizzazione delle arteriole;
• Ispessimento dell’intima;
• Ipertrofia della media.
Il ventricolo dx, non potendo sopportare un carico pressorio così elevato va incontro a modificazioni irreversibili, non tende tanto a ipertrofizzarsi quanto soprattutto a dilatarsi e conseguentemente causa anche una dilatazione dell’atrio dx. Questo causa comparsa di scompenso cardiaco dx e conseguentemente anche di scompenso cardiaco sx (cuore polmonare).
Lesione indice di ipertensione polmonare, anche non specifica: ipertrofia lamina arteriolari
MANIFESTAZIONI CLINICHE
> Dispnea: progressiva nel tempo.
Astenia
Segni di scompenso cardiaco dx: edemi declivi, turgidità delle giugulari, epatomegalia (un tempo si parlava di cirrosi cardiaca, con necrosi centrolobulare e fibrosi porto-centrale)
Versamento pericardico e pleurico
Sincope, angina: sono da sforzo, perché arriva meno sangue
Tosse ed emottisi (meno frequenti)
DIAGNOSI
-Anamnesi
-EO:
>sdoppiamento II tono;
>murmure tricuspidalico (sistole), polmonare (diastolico);
>obiettività polmonare negativa (positiva se gruppo 3);
>talvolta congestione polmonare.
-PFR (fase precoce):
>per escludere patologie del parenchima polmonare;
>riduzione DLCO (indice molto significativo): indice indiretto globale degli scambi gassosi: se CO passa, anche O2 passa.
Si fa respirare al pz una miscela allo 0.3% di CO, gli si fa trattenere il respiro e lo si fa espirare, misurando poi quando CO ha espirato. In questo modo conosceremo:
1.Diffusibilità della membrana;
2.Efficienza degli scambi gassosi.
-ECG (fase avanzata):
>segni di dilatazione dell’atrio dx: onda P alte (3-4mm) in DII;
>blocco di branca dx/spostamento asse a dx/ipertrofia ventricolare dx.
-Rx:
>cono della polmonare ingrandito e dm arteria polmonare> dm aorta.
-TC:
>Allargamento dell’arteria polmonare come diametro (>29mm);
>Rapporto tra diametro arteria polmonare/aorta >1.
-Angiografia:
>arteria polmonare enorme.
-Ecocardiogramma:
>Ventricolo dx sacciforme e ventricolo sx a semiluna (schiacciato);
>Talvolta, setto interventricolare completamente ribaltato;
>Tricuspide aperta.
-Eco-colordoppler:
>Velocità di flusso transcuspidaria→ se c’è ipertensione polmonare, c’è sempre un minimo di reflusso attraverso la tricuspide; si calcola con l’altezza del segnale d’onda
>Pressione in atrio dx (Pad) → calcolata con la distensione delle giugulari
>La p. arteriosa polmonare sistolica (PAPS) si ottiene in realtà calcolandola con l’equazione di Bernoulli.
Per questo motivo per la diagnosi di IP non si usa la PAPS, ma:
• Velocità di rigurgito transcuspidalico:
Se ≤ 2.8 si può escludere ipertensione polmonare;
Se ≥ 3.4 è sicuramente ipertensione polmonare;
In mezzo, bisogna vedere altri parametri.
• Incremento di dimensioni di atrio e ventricolo dx
• Movimento paradosso del setto interventricolare
• Diametro dell’arteria polmonare
• Incremento dello spessore di parete del ventricolo dx
• Ipocinesia del ventricolo dx
• Mancato collasso della vena cava inferiore in inspirazione
• Versamento pericardico
• La PAPS assume un significato diagnostico solo se associata ad altri parametri più specifici, quali il TAPSE, cioè il movimento della tricuspide in fase sistolica.
-Cateterismo cardiaco:
pone la diagnosi certa;
vi è indicazione quando tutti gli step diagnostici precedenti siano indicativi di una possibile IP, in particolare, in pz con sospetta ipertensione di gruppo III c’è indicazione se PAPs >40/60
(se c’è PAPs tra 20 e 39, non facciamo cateterismo di conferma, perché l’ipertensione è lieve e il cateterismo non darebbe informazioni; con PAPs alta possiamo avere informazioni circa il trattamento da fare, per vedere se il pz è possibile candidato al trapianto di polmone (gruppo III) o terapia specifica (gruppo II).
Col cateterismo è possibile eseguire il test di reversibilità con NO: durante il cateterismo si fa inalare al soggetto aria con dentro NO, che agisce a livello polmonare stimolando la via del cGMP:
• Se la p. < 10 mmHg riportando la p. polmonare sotto 40 mmHg allora il test è considerato significativo → indicazione al trattamento con calcio-antagonisti
• Se la p. non diminuisce il test non è significativo e allora i calcio-antagonisti sono controindicati.
CRITERI ECOCARDIOGRAFICI
La probabilità ecocardiografica di IP può essere:
1) bassa, se la velocità di rigurgito transcuspidalico è
≤ 2.8 m/s o non misurabile e non ci sono altri segni ecografici di IP
2) media, se:
• la velocità di rigurgito transcuspidalico è ≤
2.8 m/s o non misurabile e ci sono altri segni ecografici di IP
• la velocità di rigurgito transcuspidalico è compresa tra 2.9 e 3.4 m/s e non ci sono altri segni ecografici di IP
3) alta, se:
• la velocità di rigurgito transcuspidalico è compresa tra 2.9 e 3.4 m/s e ci sono altri segni ecografici di IP
• la velocità di rigurgito transcuspidalico è > 3.4 m/s
PROGNOSI
Non buona per la diagnosi poco accurata: -classe 1 <3 anni -classe 2 < 5 anni -classe 4 <1 anno. La morte sopravviene per morte cardiaca improvvisa/ IM.
Test per valutare la progressione di IP:
- test di reversibilità
- segni clinici dello scompenso
- sintomi
- sincope
- classificazione NYHA: (Pz senza limitazioni delle attività, Pz con lievi limitazioni dell’attività, Pz con marcate limitazioni dell’attività, Pz che dovrebbero stare a completo riposo)
- Questionario MRC
-6MWT:
Test del gradino;
Test del cammino dei sei minuti +++: si fa camminare il pz su un terreno in pianura avanti e indietro per 6 minuti alla massima velocità possibile e si vede quanti metri fa prima di non avere più fiato:
>440m: rischio basso
tra 165-440m: rischio intermedio
>165m: rischio alto di morte a 1 anno
Shuttle test;
Test da sforzo per induzione del broncospasmo;
Stress test cardiaco (per esempio, protocollo di Bruce);
Test cardio-polmonare: misuro il consumo di O2:
>15ml/min/kg buona prognosi;
<11ml/min/kg prognosi non buona.
- Dosaggio delle troponine e del NT-proBNP
- Ecocardiogramma: valuta il diametro atriale e la presenza di versamento pericardico
- Cateterismo cardiaco
TERAPIA
Un tempo l’unica terapia possibile era quella con il trapianto di polmoni o trapianto combinato cuore-polmoni.
Il trapianto di polmone ha due caratteristiche: il donatore è raro e non solo perché i donatori sono pochi, ma in quanto è necessario che l’organo abbia anche le dimensioni giuste perché è un organo meccanico, diversamente da rene e cuore che possono essere trapiantati indipendentemente dalle dimensioni; inoltre, il polmone è un organo complicatissimo con più di 40 tipi di cellule diverse; quindi, nel lungo periodo la prognosi non è comunque un granché. Il trapianto è riservato a quelli che non rispondono a terapia farmacologica e proseguono verso un peggioramento.
Poi sono venute fuori altre opzioni farmacologiche:
Le terapie farmacologiche fondamentali per l’ipertensione polmonare si classificano in questi tre gruppi:
• via metabolica della prostaciclina (Iloprost), mediante stimolo sul recettore di vasodilatazione sensibile ai prostanoidi;
• via dell’NO utilizzata bloccando la catabolizzazione del cGMP che ha azione vasodilatatrice;
• via dell’endotelina, aggredibile mediante farmaci che bloccano con modalità selettiva o non selettiva i recettori per questo mediatore vasocostrittore.
- Calcio-antagonisti: il test di reversibilità viene fatto con il cateterismo, se risulta efficace si continuano come terapia e si valuta se la risposta è sostenuta nel tempo, altrimenti si cambia terapia; Questo test si fa solo in condizioni di ipertensione arteriosa primitiva, quindi è limitato a pochi soggetti, ma, se è positivo, indica la possibilità di trattare questi pazienti con antagonisti dei canali del calcio. Risulta essere un punto dirimente fondamentale, perché si può usare questa terapia e i pz hanno una prognosi meno grave. Al contrario, quelli negativi non possono usarla.
- Prostanoidi (derivati della prostaciclina)
Epoprostenol → somministrato per pompa d’infusione continua +++
Treprostinil
Iloprost
Selexipag → farmaco di recente scoperta, al contrario degli altri derivati della prostaciclina che vengono somministrati solo nei casi più gravi per via sterile, questo può essere somministrato per bocca.+++ - Stimolanti della guanilato-ciclasi x classe 4:
Riociguat → Agisce direttamente sulla guanilato ciclasi solubile, senza passare per NO; - Inibitori della fosfodiesterasi:
Sildenafil
Tadalafil+++ - Antagonisti recettoriali dell’endotelina:
Ambrisentan +++
La terapia maggiormente usata è quella che prevede l’associazione Ambrisentan-Tadalafil.
Nell’ipertensione polmonare di classe IV (tromboembolismo cronico) esiste un’opzione chirurgica altamente impegnativa con ben 6 periodi di circolazione extracorporea. I risultati sono brillanti ed è l’unica forma di ipertensione arteriosa polmonare che può guarire completamente.
1: test di reversibilità + =>calcio antagonista
2,3,5: patologia di base
4: stimolanti della guanilato ciclasi (riociguat)o circolazione extracorporea
gli altri farmaci per classe 1 e classe 3 responsivi al test di reversibilità
