HEPATOTOXICIDADE - FARMACOLOGIA CLINICA TE1 Flashcards
VISÃO GERAL DO FÍGADO
- 2,5 a 4,5% da massa corporal total – peso
médio 1500 g - Suprimento sanguíneo duplo (25% do
débito cardíaco)
– 20% artéria hepática (O2)
– 80% veia porta (nutrientes)
Tipos celulares:
– Hepatócitos: polarizadas, membrana apical
– Células endotelias fenestradas: demarcam o
espaço de Disse.
– Colangiócitos ou Células epiteliais: revestem os
ductos biliares.
– Células de Kupffer: macrófagos, localizadas
principalmente no espaço de Disse.
– Células de Ito ou estreladas: reserva de subst.
lipídicas, papel na fibrose hepática patológica.
QUAIS AS PRINCIPAIS FUNÇÕES DO FÍGADO?
- Síntese protéica:
[albumina, proteínas de transporte
(alfa-1-ácido-glicoproteína),
lipoproteínas, fatores de coagulação
# 2. Síntese de glicose, aminoácidos, ácidos graxos e
colesterol
# 3. Síntese de uréia
# 4. Síntese de bile
# 5. Excreção:
amônia, endotoxinas, bilirrubina, ácido lático,
hormônios endógenos, tóxicos, catabolitos
# 6. Fármacos: lipofílicos → hidrofílicos (oxidação pelos
citocromos P450, conjugação)
QUAIS SÃO AS PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA?
Função enzimática:
* alaninoaminotransferase (ALT, TGP) e
aspartato aminotransferase (AST, TGO)
Função excretora:
* fosfatase alcalina (FA) e
gamaglutamiltranspeptidase(GGT)
Função metabólica:
* bilirrubinas
* albumina plasmática
* tempo de protrombina (TAP)
EPIDEMIOLOGIA DA INJURIA HEPÁTICA
- 10% de todas as reações adversas
- Incidência anual entre um em 10.000 a 100.000 expostos mas pode
chegar a taxas tão altas quanto 14 por 10.000. - DILI é a causa de 30% dos quadros de hepatite aguda
- 10% das causas de consulta em hepatologia
- 1% das admissões médicas
- Causa da icterícia em até 50% de novos casos
METABOLISMO HEPÁTICO
- o metabolismo hepático de drogas e toxinas exógenas é realizado principalmente pelas famílias CYP1 e CYP2 e CP3, com menor contribuição do CYP4
- cinco isoenzimas estão envolvidas em 90% de todo o metabolsimo de drogas (CYP3A4,CYP2D6,CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2)
- cyp3a4 -> compreende aprox 60% de todos os citocromos hepáticos e catalisa a biotransformação de mais de 50% das drogas
- radicais livres e compostoseletrofílicos tóxicos podem ser produzidos durante este processo podendo causar lesão celular
fatores de risco para INJURIA HEPÁTICA
- afrocaribenhos e hispanicos x isoniazida
- idade > 55 anos
- sexo feminino
- alcoolismo/desnutrição
- doença hepatica cronica
- fatores genéticos
*polimorfismo do CYP demonstraram ter 5 fenótipos metabólicos - metab fracos, metabolizadores intermediarios, met normais, met rapidos e met ultra-rapidos
- Comorbidades associadas – AIDS,
desnutrição - Dose e lipofilicidade
- Interação de drogas
QUAIS OS 3 fatores que influenciam a hepatotoxicidade?
Fatores que influenciam a hepatotoxicidade:
– Fatores genéticos: cada enzima tem um local de
adesão ao substrato que é específico, e a eficácia da
metabolização é influenciada por variações genéticas
(isoniazida e ACO).
– Interações medicamentosas: competição pela mesma
ligação enzimática, aquele que tiver menor afinidade
tem metabolização mais lenta, aumentando a
toxicidade.
– Uso crônico de etanol: induz CYP2E1e aumenta os efeitos tóxicos paracetamol.
QUAL AS CLASSIFICAÇÕES GERAL DA INJURIA HEPÁTICA (DILI)
- Intrínseca
- Idiossincrática
-1. Hipersensibilidade (alérgica): reação cutânea,
febre, eosinofilia. Reação mais intensa na
segunda exposição.
2. Não relacionada à hipersensibilidade
Laboratorial
* Hepatocelular (hepatite)
* Colestática
* Mista hepatocelular/colestática
Achados Histológicos
* Necrose Celular ou apoptose
* Colestase
* Esteatose
* Fibrose
* Fosfolipidose
* Granulomatoso
* Síndrome Obstrução Sinusoidal
QUAIS OS 3 PADRÕES DA INJURIA HEPÁTICA?
- Lesão aguda hepatocelular /Hepatite:
- Lesão hepática aguda colestática:
- Misto:
QUAIS AS CARACTERISTICAS DOS 3 PADRÕES DA INJURIA HEPÁTICA?
- Lesão aguda hepatocelular /Hepatite:
Elevação predominante de transaminases (ALT >3 x)
em comparação com a fosfatase alcalina.
Bilirrubina pode estar elevada (Lei de Hy – pior
prognóstico)
Sintomatologia inespecífica, semelhante às hepatites
virais. Mortalidade 10% (icterícia).
Mais comumente acompanhada de insuficiência
hepática (acetaminofeno, metildopa).
Relação ALT/FA: > 5 UN. - Lesão hepática aguda colestática:
predominante aumento de fosfatase alcalina,
ALT/FA < 2 Un. (captopril, amoxicilina/clavulanato,
carbamazepina).
Colestase pura: prurido importante e icterícia acentuada, ALT
pouco alterada. Elevação de bilirrubinas, FA, GGT. (Estrógenos,
esteróides anabolizantes)
Hepatite colestática: insidiosa, icterícia + dor abdominal, febre
simulando colangite. Pode ter fenomenos de hipersensibilidade.
Bom prognóstico - Misto: elevação de transaminases e fosfatase
alcalina (fenitoína), maior risco de cronicidade.
Relação ALT/FA entre 2 e 5.
Icterícia na maioria dos casos.
Sinais de hipersensibilidade são frequentes, bom
prognóstico
QUADRO CLÍNICO DA INJURIA HEPATICA
- Assintomáticos
- Mal estar, febre baixa, anorexia, náuseas e vômitos, dor
abdominal - Icterícia, fezes acólicas, urina escura
- Prurido (colestáticos)
- Coagulopatia e encefalopatia hepática.
- Quadros crônicos – sinais e sintomas de cirrose e insuf.
Hepática. - Reações de hipersensibilidade – erupção cutânea e
febre. Síndrome similara à mononucleose
COMO É FEITO O DIAGNOSTICO DA INJURIA HEPATICA?
- Excluir outras etilogias
- Anamnese criteriosa: fármacos utilizados
- Avaliação laboratorial: testes de função hepática –
definem tipo e gravidade, imagem, anticorpo anti
músculo liso no uso de metildopa e nitrofurantoína. - Biópsia hepática
- ALT/FA:
– Hepatocelular > 5
– Colestática < 2
– Mista 2 < R < 5
COMO É O CRITÉRIO CRONOLOGICO PARA DIAGNÓSTICO DE INJURIA HEPATICA?
- Critério cronológico:
– Sugestivo: intervalo de 1 semana a 3 meses
das manifestações após inicio do fármaco.
Isoniazida: 3 meses a 1 ano.
– Normalização dos exames com a suspensão.
ALT reduz em 50% após 1 semana - RUCAM – Sensibilidade 86%,
Especificidade 80%, VPP 93%
QUAL O TRATAMENTO DA INJURIA HEPÁTICA?
Tratamento
- Suspensão da droga
- Suporte
- N-acetilcisteína – tto de lesão por paracetamol
- L-carnitina – tto de lesão por ácido valpróico.
- Corticóides ??? – pacientes com reação de
hipersesibilidade ou hepatite auroimune. - Transplante hepático
QUAL O PROGNÓSTICO DA INJURIA HEPATICA?
Fatores associados a pior prognóstico:
–Bilirrubina > 2 x o limite superior e ALT > 3 x , podem
apresentar 14% de mortalidade.
–Insuf. hepática em crianças devido anticonvulsivantes.
–Insuf. Hepática devido paracetamol necessitando
terapia dialítica.
–Elevação da creatinina.
–Doença hepática pré existente
