ANTI-HIPERTENSIVOS - FARMACOLOGIA CLÍNICA Flashcards
MECANISMO DE REGULAÇÃO DA PA
PA = Débito cardíaco (DC) X
Resistência à passagem do
sangue através das arteríolas pré
capilares (RVP)
Fisiologicamente o DC e a RVP
são mantidos minuto a minuto
pelas arteríolas (1) vênulas pós
capilares (2) e coração (3)
Os rins são o quarto sítio –
controle do volume do fluído
intravascular.
Mecanismos humorais e
barorreflexos, s. simpático e o sistema renina –angiotensina-
aldosterone regulam os quatro sítios
Agentes locais como óxido nítrico.
Todos antihipertensivos agem
interferindo com os mecanismos
normais.
CONCEITO E ETIOLOGIA DA HAS
CONCEITO: É uma doença de adaptação que se
caracteriza por elevação da PA e má perfusão
tecidual
ETIOLOGIA: 90% de causa desconhecida, 10-15%
dos pacientes é possível estabelecer-se uma causa
específica para hipertensão
DIAGNOSTICO DE HAS
DIAGNÓSTICO: Baseia-se em medidas repetidas e
reprodutíveis de elevação da PA.
METAS TERAPEUTICAS
Hipertensos estágios 1 e 2 com risco cardiovascular
baixo e médio: < 140/90 mmHg
Hipertensos e comportamento limítrofe com risco
cardiovascular alto, muito alto, ou com três ou mais
fatores de risco, DM, SM, ou LOA
Hipertensos com insuficiência renal com proteinúria
> 1,0 g/l: 130/80 mmHg
DECISÃO TERAPEUTICA BASEADA NOS RISCOS
Sem risco adicional: Tratamento não medicamentoso isolado
Risco adicional baixo: Tratamento não medicamentoso isolado por
até seis meses. Se não atingir a meta, associar tratamento medicamentoso
Risco adicional médio, alto e muito alto: Tratamento não medicamentoso + medicamentoso
MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS BASEADO NA FISIOPATOLOGIA DA FÓRMULA DA PA
PA = DC x RVP
Fármacos ↓ PA por meio de suas ações sobre o DC ou RVP ou
ambos.
↓ DC → ↓contratilidade miocárdio ou ↓pressão de enchimento
ventricular —-> ↓pressão de enchimento ventricular → ↓ tônus venoso ou sobre o volume sanguíneo → efeitos renais.
↓ RVP
ação sobre músculo liso dos vasos → relaxamento vascular.
ação SNC (simpático)
ESCOLHA DOS FÁRMACOS BASEADO NA FISIOPATOLOGIA DA FÓRMULA DA PA -»> DC
PA = DC X RVP
1. Atividade cardíaca - Freq. Card. Contratil.
- Beta Bloq.
- Bloq. C. Ca
- At. Adrenérgica C
- Volume circulante - Sal/Aldosterona
- IECA
- Diureticos
ESCOLHA DOS FÁRMACOS BASEADO NA FISIOPATOLOGIA DA FÓRMULA DA PA -»> RVP
PA = DC x RVP
- Hormônios
- vasodilatores
- prostaglandinas
- IECA
- boq. C. Ca - SNC
- Atividade Adrenérgica central - Local de ação
- Atividade Adrenérgica periférica - Simp. periférico - Receptores alfa beta
- alfa bloq.
- beta bloq.
CLASSES DE ANTI-HIPERTENSIVOS
Diuréticos
Bloqueador de canais de cálcio
IECA
BRA
Inibidores diretos da renina
Inibidores adrenérgicos
- De ação central – agonistas alfa2 centrais
- Bloqueadores alfa adrenérgicos
- Beta bloqueadores
- Alfa bloqueador e beta bloqueador
Vasodilatadores diretos
CLASSIFICAÇÃO DOS BCC
Difenilaquilaminas : Verapamil
Benzodiazepinas: Diltiazen
Di-hidropiridinas:
1 Geração: Nifedipino e nicardipino
2 Geração: Isradipino, Nisoldipino, Nitrendipino,
Manidipino.
3 Geração: Felodipino, Amlodipino
4 Geração: Lercanidipino, lacidipino.
MECANISMO DE AÇÃO DOS BCC
Inibição do influxo do cálcio nas células musculares
lisas vasculares – canal de cálcio voltagem
dependente tipo L (quatro subunidades),
extendendo o período de relaxamento , redução
da contratilidade cardíaca e na condução. Reduz
consumo O2.
Músculo liso arterial mais responsivo que o venoso.
Vasodilatação de arteríolas de resistência diminui
RVP e diminui PA, diminui tensão na parede sistólica
ventricular e diminui a demanda de O2.
Dilatação de artérias coronarianas – aumenta
suprimento de O2.
Músculo esquelético não é afetado
significativamente.
Bloqueio pode ser parcialmente revertido pela
infusão de cálcio e por simpatomiméticos.
FARMACOCINÉTICA DOS BCC
Extenso efeito de primeira passagem, alta ligação a
proteínas e metabolismo intenso.
Nifedipina e verapamil eliminados pelos rins,
diltiazem excretado pelo fígado.
Anlodipino e nifedipino tem perfis
farmacodinâmicos semelhantes mas diferem no
perfil farmacocinético:
Anlodipino – alta biodisponibilidade, efetiva em doses mais
baixas, concentração plasmática máxima tardia e início
lento de ação – menos taquicardia reflexa.
Degradação hepática lenta de anlodipino -> meia vida
plasmática maior e duração de ação longa – dose única
Dihidropiridínicos X Verapamil /Diltiazem
Dihidropiridínicos: maior efeito (especificidade)
na musculatura lisa vascular, nifedipina de
ação rápida aumenta risco de IAM. Não
afetam condução AV.
Verapamil /Diltiazem: ação na condução
cardíaca
USO TERAPEUTICO DOS BCC
Usos clínicos:
Angina
HAS
Taquiarritmias supraventriculares
Cardiomiopatia hipertrófica
Enxaqueca
Fenômeno de Raynaud
REAÇÕES ADVERSAS DOS BCC
Reações adversas:
Efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos em
excesso (verapamil e diltiazem), agrava IC,
bradicardia e BAV.
Rubor por relaxamento excessivo do musc liso de
vasos cutâneos. Edema maleolar, cefaléia e
tonturas.
Hipercromia terço distais de mmii, hipertrofia
gengival
Constipação relaxamento excessivo dos vasos no
trato GI (principalmente verapamil)
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
Renina enzima proteolítica (angiotensinogenase)
Produzido pelo aparelho justaglomerular
Secretada em resposta:
Redução na PA
Redução do Na+ na mácula densa
Aumento da atividade simpática
Renina age na proteína – Angiotensinogênio - decapeptídeo
Angiotensina-I
Angiotensina-I convertida em Angiotensina-II (octapeptide)
pela ECA (presente na superfície luminal do endotélio
vascular)
Degradação da Angiotensina-II pelas peptidases produz
Angiotensina-III
Angiotensina-II e Angiotensina-III estimulam secreção de
Aldosterona (equipotentes)
AT-II meia vida muito curta – 1 min
FUNÇÕES DA Angiotensina-II
- Potente vasoconstritor particularmente arteriolar
Potente vasopressor, promove reabsorção de Na+ e água
Aumenta contração miocárdica (promove influxo de
CA++) e aumenta FC pela atividade simpática - Estimula liberação de Aldosterona – retenção de
Na++ - Vasoconstrição de arteríolas renais
- Diminui liberação NO
- Diminui Fibrinólise
- Induz sede e liberação de ADH
- Efeito Mitogênico – proliferação celular
MECANISMO DE AÇÃO DOS IECA
Inibem a peptidil dipeptidase que hidroliza A I em AII
e inativa a bradicinina (vasodilatador que libera
óxido nítrico e prostaciclina) – reduzem RVP
PRINCIPAIS IECAS
Enalapril, benazepril, fosinopril, perindopril, quinapril,
ramipril e trandolapril – pró drogas, convertidas em
agentes ativos por hidrólise no fígado.
Não induzem reflexo simpático, seguros em
isquemia miocárdica.
FARMACOCINETICA DOS IECAS
Farmacocinética:
Disponibilidade apenas oral, 70% - 75%
absorvida
Parcialmente absorvida e parcialmente
excretada inalterada na urina
Alimentação interfere com sua absorção
Meia vida: 2 Hrs, ação permanece 6-12
Hrs
MEIA VIDA DO ENALAPRIL
Enalapril: pico em 3-4 horas, meia vida em
torno de 11h, 10-20mg 1-2 x dia.
EXCREÇÃO DOS IECAS
Exceto fosinopril e moexipril, todos os outros
tem eliminação renal.
REAÇÕES ADVERSAS DOS IECAS
Reações adversas
Hipotensão severa em pctes hipovolêmicos,
LRA
Hipercalemia
Tosse por vezes com sibilos e angioedema
(bradicinina)
Contraindicados na gravidez
Captopril: em altas doses pode causar
neutropenia e/ou proteinúria.
USO TERAPEUTICO DOS IECAS
Uso clínico:
HAS/ ICC
DRC
DM com albuminúria.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA DOS IECAS
Interações: suplementos de potássio, diuréticos
poupadores de K. AINES podem reduzir
efeito hipotensor por bloqueio bradicinina
VANTAGENS DOS IECAS
Sem hipotensão postural (sem fadiga)
Seguro em asmáticos e diabéticos
Prevenção de hiperaldosteronismo secundário e
perdas de K+
Perfusão renal bem mantida
Reverte a hipertrofia ventricular
Não causa hiperuricemia ou efeitos no perfil
lipídico
Não causa hipertensão rebote
Mínima alteração da qualidade de vida
MECANISMO DE AÇÃO DOS Bloqueadores dos
receptores de angiotensina
Bloqueio de receptores AT1, não tem efeito no
metabolismo da bradicinina.
PRINCIPAIS BRA
Losartan, Valsartan, Candesartan, Eprosartan, Erbesatan,
Telmisartan e Olmesartan
REAÇÃO ADVERSA DOS BRA
Reações adversas: similares ao IECA, tosse e
angioedema podem ocorrer menos
comumente.
BRA x IECAs
BRA x IECAs:
Tosse rara – sem interferencia com bradicinina e outros
substratos da ECA
Inibição completa de AT1
Resulta em ativação indireta de AT2 – vasodilatação
(benefício adicional)
Benefício clínico BRA sobre IECA – não conhecido!!
FC permanece inalterada e não altera reflexos CVs
Sem efeito significante no perfil lipídico plasmático,
sensibilidade à insulina e tolerância aos carbohidratos.
Leve efeito uricosúrico (LOSARTAN)
CLASSIFICAÇÃO DOS FARMACOS Sistema Nervoso Simpático
Receptores Adrenérgicos
Alpha 1 = vasoconstrição
Alpha 2 = feedback/vasodilatação
Beta 1 = aumento da frequência
cardíaca
Beta 2 = broncodilatação
FUNÇÃO DO BETA 1
Beta 1:
Aumento do DC por aumento da FC e do vol.
ejetado em cada batimento.
Liberaçao de renina nas células justaglomerulares.
Lipólise no tecido adiposo
FUNÇÃO DO BETA 2
Relaxamento da musc. Lisa (Broncodilatação)
Lipólise no Tec. Adiposo.
Relaxamento GI, esfincter urinario e útero gravídico.
Relaxamento da parede da bexiga
Dilatação das art. do musc. Esquelético.
Glicogenólise e gliconeogênese
Aumento da secreção de renina.
Inibição da liberação de histamina nos mastócitos.
FUNÇÃO DO ALFA-METILDOPA - AGONISTA ALFA
Alfa-Metildopa (pró droga):
- Precursor inativo da alfa metilnorepinefrina, efeito
máximo em 4-6 h - Convertida em alpha methyl noradrenaline que age
em receptores alpha-2 pré sinápticos no cérebro
(núcleo do trato solitário) e causa inibição da
descarga adrenérgica na medula – queda na RVP e
PA - Induz aumento da atividade parassimpática.
USO TERAPEUTICO E EFEITOS ADVERSOS DO ALFA-METILDOPA - AGONISTA ALFA
Uso clínico: gestação, mulheres em idade
fértil.
Reações Adversas: hipotensão postural em
pctes depletados, sedação, pesadelos,
depressão, vertigem, sinais extrapiramidais,
galactorréia, impotência, coombs positivo
(10 – 20% dos pactes com mais de 12 meses
de tto – anemia hemolítica), disfunção
hepática, febre.
CLASSIFICAÇÃO DOS BETA BLOQUEADORES
a) Não seletivos
Bloqueio β1, encontrados principalmente no
miocárdio
Bloqueio β2, encontrados no músculo liso, nos
pulmões, nos vasos sanguíneos e em outros órgão.
Apresentam efeitos periféricos mais acentuados
como aumento da resistência arterial periférica e
broncoconstrição.
Exemplos: propranolol, nadolol e timolol.
Pindolol, se destaca por apresentar atividade
simpatomimética intrínseca, agindo como um
agonista adrenérgico parcial e, portanto,
apresentando menos bradicardia e
broncoconstrição que os demais betabloqueadores
desta categoria.
b) Cardiosseletivos (atenolol, metoprolol, bisoprolol
e nebivolol)
Bloqueiam apenas os receptores β1 adrenérgicos,
presentes em maior parte no coração, no sistema
nervoso e nos rins e, portanto, sem os efeitos de
bloqueio periférico indesejáveis.
Doses muito altas podem também ter ação nos
receptores β2.
c) - Ação vasodilatadora:
Nebivolol: produção de óxido nítrico pelo
endotélio.
Carvedilol e o labetalol: bloqueio Alfa1 periférico.
FARMACODINAMICA DOS BETA BLOQ
Redução da condução AV
Reduzem o débito cardíaco
Antagonizam a liberação de renina
Opõe-se à vasodilatação mediada por β2
Aumento da resistência nas vias aéreas
Reduzem a pressão intraocular
Inibem a estimulação da lipólise pelo SNA, HDL VLDL.
Diminuem a capacidade de recuperação da
hipoglicemia (glucagon?)
FARMACOCINETICA DOS BETA BLOQ
Absorção: boa por VO, concentrações máximas em 1 -3h
após a ingestão.
Biodisponibilidade:
PPL efeito de primeira passagem, variação entre indivíduos.
Solubilidade em água ou lipídios de cada BBC determina sua
biodisponib. e perfil de efeitos colaterais.
Lipossolubilidade determina o grau de penetração no SNC e
efeitos colaterais (letargia, pesadelos, confusao e depressão).
Propranolol é muito lipossoluvel, metoprolol moderada .
Atenolol é hidrossoluvel, com menor penetração tissular, meia vida
mais prolongada e menos efeitos em SNC
Distrib. e depuração:
PPL e metoprolol extenso metab. hepático
(hepatopatas !!)
Nadolol excretado inalterado na urina
ATUAÇÃO DO PROPRANOLOL
Protótipo dos betabloq.
Biodisponibilidade baixa e dose dependente
Apresentações de liberação prolongada
Bloqueio β não seletivo. Rebote na retirada.
Reduz PA por reduzir débito cardíaco.
Inibe produção de renina β1
REAÇÃO ADVERSA DO DO PROPRANOLOL
Reações Adversas: bloqueio β cardíaco, vascular e
pulmonar. Disfunção erétil. Cuidado: pctes com
bradicardia ou dist. de condução cardíaca; asma,
insuf. vasc. periférica, DM.
USO TERAPETICO DO PROPRANOLOL
Outras indicações:
Tremor essencial
Prolapso de válvula mitral
Sínd. Hipercinéticas (Hipertieoidismo e S. Pânico)
Cefaléia de origem vascular
Hipertensão portal.
OUTROS FARMACOS BETA BLOQUEADORES
Nadolol e timolol
Não seletivos, mais potentes que Propranolol
Metoprolol e Atenolol
Cardioseletivos (β1 seletivos)
Carvedilol, labetolol e nebivolol
Meia vida de 6-8h.
Ação vasodilatadora por antgonismo alfa 1 periférico
(carvedilol e labetolol) e por produção de óxido nítrico
(nebivolol)
Extenso metabolismo hepático (citocromo P450 2D6),
interação com drogas que inibem este citocromo
(fluoxetina e quinidina) Inibe mitogênese do musculo liso
USO TERAPEUTICO DOS BETA BLOQUEADORES
Uso clínico:
Hiperatividade adrenérgica
Coronariopatia isquêmica
Arritmias
Pós infarto do miocárdio
Insuficiênia cardíaca secundária a
miocardiopatia hipertensiva.
CONTRA-INDICAÇÃO DOS BETA BLOQUEADORES
Contra indicações:
Choque cardiogênico e IC descompensada
Asma brônquica e DPOC grave
BAV > 1 grau
Doença arterial obstrutiva periférica grave
Bradicardia (FC< 52)
Cuidado em DM (podem mascarar sintomas
adrenérgicos de hipoglicemia).
Efeito negativo no perfil lipídico e glicemia em
uso crônico (diminui a glicogenólise e a secreção
do glucagon)
FUNÇÃO DOS FARMACOS ALFA BLOQUEADORES
Reduzem a RVP e a PA – pouco eficazes
Antagonismo competitivo de recept α 1 pós
sinápticos
Hipotensão postural por bloqueio α 1 na musculatura
lisa venosa e taquicardia reflexa.
Relaxamento da musculatura do assoalho prostático
favorecendo o esvaziamento vesical nos pacientes
com hiperplasia prostática benigna.
FARMACOS ALFA BLOQUEADORES
Fentolamina e fenoxibenzamina: potente
antagonista α 1 e 2, potente vsodilatador, pode causar
taquicardia reflexa, arritmia e isquemia cardíaca.
Uso no feocromocitoma (Dx e Tto), Disfunção erétil
Prazosina: seletiva para α 1
Extensamente metabolizada no fígado,
biodisponibilidade oral de 50%
Doxazosina: seletivo de alfa 1, meia vida mais
prolongda (22h), extensamente metabolizada mas
metabólitos ativos.
Uso na hipertrofia prostática benigna
Tansulosina
MECANISMO DA HIDRALAZINA - Vasodilatador Periférico
Hidralazina:
Vasodilatador arterial
Taquicardia reflexa e aumento do débito
cardíaco.
Mecanismo de ação incerta: Hiperpolarização
de membrana, abertura de canais IP3 e a
inibição induzida por canais de K da liberação
de Ca do retículo sarcoplasmático das células
musculares lisas vasculares
METABOLISMO E REAÇÃO ADVERSA DA HIDRALAZINA - Vasodilatador Periférico
Hidralazina:
Metabolismo hepático com efeito de primeira
passagem, biodisp. baixa 25% (variável),
acetiladores rápidos x lentos. Posologia 40 -
100mg/dia em 2-3 tomadas
Reações adversas: cefaléias, náuseas, hiporexia,
palpitações, sudorese, rubor. Estímulo simpático e
taquicardia reflexa (cuidado em cardiop
isquêmica). Neuropatia periférica e febre
medicamentosa – raros. Lupus like – > 400mg/dia,
acetiladores lentos.
MECANISMO DE AÇÃO DO MINOXIDIL - Vasodilatador Periférico
Abertura de canais de K modulados por ATP nas
membranas musculares lisas, estabiliza a
membrana no potencial de repouso – hiperpolariza
a membrana.
Vasodilatador arterial.
Metabolizado no fígado por conjugação, meia
vida de 4 h, porém efeito hipotensor em torno de
24h (metabólito ativo).
Posologia 5 -40mg 1 x dia
REAÇÃO ADVERSA DO MINOXIDIL - Vasodilatador Periférico
Reações Adversas: estímulo simpático reflexo com
taquicardia e aumento do trabalho cardíaco,
precipitando angina, edema, cefaléia e sudorese.
Hipertricose.
Utilizar sempre em associação com
Betabloqueadores e diuréticos
MECANISMO DE AÇÃO DO Nitroprussiato de sódio - VASODILATADOR ARTERIAL
Dilatador arterial e venoso (reduz RVP e retorno venoso). Ativa
guanilil ciclase através da liberação de óxido nítrico ou
estímulo direto da enzima ➔ aumenta GMPc intracelular e
relaxa músculo liso vascular.
FARMACOCINETICA DO Nitroprussiato de sódio - VASODILATADOR ARTERIAL
Rapidamente metabolizado por captação nos eritrócitos ,
com liberação de cianeto que é metabolizado em tiocianato,
e este lentamente eliminado pelos rins. Reduz PA rapidamente
mas o efeito desaparece 1 -10 miutos após a suspensão da
infusão.
Administração parenteral, infusão contínua 0,5 mcg/kg/min –
10 mcg/kg/min, sensível à luz (cobrir o equipo com alumínio
opaco)
TOXICIDADE DO Nitroprussiato de sódio - VASODILATADOR ARTERIAL
Toxicidade: relacionado ao acúmo de cianeto -
fraqueza, desorientação, psicose, convulsões, acidose
metabólica, arritmia, hipotensão e morte. Níveis
séricos maior que 10 mg/dl. Defeito no metabolismo
do cianeto ??
Tratamento da intoxicação: tiossulfato de sódio
(doador de enxofre, facilita metabolismo do cianeto),
hidroxicobalamina combina-se com cianeto e forma
cianocobalamina atóxica.
Uso criterioso em situações de emergências
hipertenssivas, evitar uso prolongado e cuidado em
DRC.
Fatores a serem considerados na
prescrição
Dislipidemia: B bloqueadores e diuréticos(?) (efeito negativo
discutido)
Osteoporose: tiazídicos (efeito positivo?)
Angina: B bloq e bloq Ca não dihidropiridínicos (efeito
positivo)
DM de início recente:
Tiazídicos e B bloq: pioram sensibilidade à insulina
B bloq vasodilatadores (carvedilol e nebivolol): não
alteram.
Bloqueadores alfa periféricos, IECA, BRA: melhoram
sensibilidade à insulina
Bloq. Canal de Ca: sem efeito
DRC/ proteinúria: droga de escolha - IECA/ BRA
Negros e idosos: baixa renina, melhor resposta a
bloq Ca e diuréticos.
Estenose de artéria renal bilateral: evitar IECA/BRA
Nefrolitíase com hipercalciúria: tiazídicos
CUIDADOS NO TRATAMENTO DA HAS
Cuidado com estas associações:
Alfa ou beta bloqueador e clonidina
Diltiazem e verapamil com beta bloqueadores –
bradicardia
Metildopa e clonidina – mesma ação
Hipertensão e gravidez:
Evitar: diuréticos, propranolol, IECA, nitroprussiato de
sódio
Drogas mais seguras: Hidralazina, Metildopa,
betabloqueadores cardioseletivos.
HORÁRIO DO USO DE MEDICAÇÕES PARA HAS
Uso de ≥ 1
medicação anti-
hipertensiva
“bedtime”:
Melhor controle da
PA.
“Dipping”.
Melhores desfechos
cardiovasculares.
DEFINIÇÃO DE Hipertensão Resistente
Conceito: hipertensão
não controlada com o
uso de três classes
diferentes de
antihipertensivos em
doses adequadas, sendo
um diurético idealmente.
