Hematologia Flashcards
Que es la sangre
La sangre es un tejido conjuntivo líquido, cuyas células fluyen rodeadas de una sustancia intercelular denominada plasma, a través de un sistema cerrado de vasos sanguíneos. Permite la nutrición, comunicación, protección y reparación de los diversos tejidos del organismo
A sample of whole blood consists of
plasma (46-63%) formed elements (37-54%)
Plasma composition
Plasma proteins 7%
Other solutes 1%
Water 92%
function of plasma
transports organic and inorganic molecules , formed elements, and heat
Plasma proteins
Albumins (60%)
Globulins (35%)
Fibrinogen (4%)
Regulatory proteins (
Albumins
major contributors to osmotic pressure of plasma; transport lipids; steroid hormones
Globulins
transport ions, hormones, lipids; immune function
fibrinogen
essential component of clotting system, can be converted to insoluble fibrin
regulatory proteins
enzymes, proenzymes, hormones
Other solutes
electrolytes
organic nutrients
organic wastes
electrolytes
normal EC fluid ion composition essential for vital cellular activities. Ions contribute to osmotic pressure of body fluids. Major plasma electrolytes are Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-, HPO42-, SO42-
organic nutrients
used for ATP production, growth, and maintenance of cells; include lipids (fatty acids, cholesterol, glycerides), carbohydrates (primarily glucose), and amino acids
organic wastes
carried to sites of breatkdown or extretion, include urea, uric acid, creatinine, billirubin, ammonium ions
composition of formed elements
- 9% RBCs
0. 1% platelets and WBCs
WBCs
Neutrophils (50-70%) lymphocytes (20-30%) Monocytes (2-8%) Eosinophils (2-4%) Basophils (
Funcion de la sangre
Respiratoria ▪ Nutritiva ▪ Inmunitaria o defensiva ▪ Excretora ▪ Hemostática ▪ Transportadora ▪ Reguladora
FUNCION DE LOS GLOBULOS ROJOS
Los glóbulos rojos (eritrocitos) son células anucleadas con forma de disco bicóncavo, de 7.2 - 7.5 µm de diámetro mayor, en su interior llevan una sustancia llamada hemoglobina que le confiere el color a la sangre, especializados en el transporte de oxígeno (O2) y dióxido de carbono (CO2) entre los tejidos y la circulación pulmonar.
Anatomía de los glóbulos rojos
- 45-1.16um
- 31-2.85um
- 2-8.4um
cytoskeleton, proteinas integrales y del la membrana
Proteinas de estructura de RBCs
Periféricas: forman malla que recubre cara interior de doble capa de fosfolipidos Responsables de estabilidad y propiedades viscoelasticas !
Integrales: su libre desplazamiento a traves de la bicapa mantiene la fluidez
Estructura de la hemoglobina
! ▪ Cada molécula de hemoglobina (Hb) está formada por cuatro subunidades protéicas denominadas globinas y grupos hemo
HbA: α2β2, 98% de Hb adulta
▪ HbA2: α2δ2
▪ HbF: α2γ2
▪ Hb Barts: γ4
▪ Hb H: β4
reciclaje del GR
…
Etapas en la maduración de los glóbulos rojos
Day 1 = proeritroblas –> Day 2 = basophilic erythroblast
Day 3 = polychromatophilic erythroblast
Day 4 = Normoblast (then ejection of nucleus) –> Days 5-7 = Reticulocyte –> enters circulation –> mature red blood cell
FUNCION DE LOS GLOBULOS BLANCOS
Los glóbulos blancos o leucocitos son células nucleadas de 7 - 15 µm de diámetro con funciones inmunitarias. Los hay de variados tipos y con diversas especializaciones. Algunos de ellos se mueven activamente para fagocitar partículas antigénicas e incluso pueden abandonar el torrente sanguíneo, otros están encargados de la formación de anticuerpos y sustancias citotóxicas para mantener los tejidos libres de agresores tanto internos como externos. Inclusive son capaces de recordar antígenos para hacer más eficiente su trabajos en el futuro.
FUNCION DE LAS PLAQUETAS
Las plaquetas, son células anucleadas encargadas de la primera fase de la coagulación, por lo que sus funciones están limitadas al torrente sanguíneo.
Estructura de plaquetas
…
hematopoyesis occure a donde
en la medula osea?
que es la hematopoyesis
Proceso de proliferación y maduración celular, cuya auto renovación, a partir de un grupo de cél.germinales primitivas, asegura producción permanente de elementos maduros a sangre periférica.
Localizacion de la Medula Osea
Esternon y Costillas10%
▪ Craneo y mandibula 13%
▪ Vertebras 28%
▪ Pelvis 34%
humero, escapula, y clavicula 8%
Femur 4%
peso de medula osea
1000g
Funciones de la medula Osea
Permite el anidamiento, crecimiento y Diferenciacion de las celulas hematopoyeticas. ! ▪ Encuentran el microambiente adecuado para su crecimiento y diferenciacion
microambiente de la medula osea
Esta constituido por celulas del Estroma (endoteliales, linfocitos, macrofagos y celulas reticulares y adipocitos) ! ▪ Sustancias quimicas ! ▪ Hormonales
a donde occure la diferenciacion celular hematopoyetica
en la estroma medular
MIH Microambiente inductivo hematopoyético @ estroma medular
Fibroblastos, células reticulares y células mesenquimatosas !
MEC Matriz extracelular @ estroma medular
Posee proteínas citoadhesivas Fibronectina / une precursores eritroides Hemonectina / granulocitos Trombospondina / pluripotentes
Estructura/composicion de M.O
CÉLULAS DEL ESTROMA FIBRAS RETICULINA ! VASOS SANGUÍNEOS Y NERVIOS MEDULA ROJA MEDULA AMARILLA
eritroblastos se acumulan
cerca del sinusoide y se agrupan en forma de islotes alrededor de los macrofagos a modo de nodrizas, dando hierro a los eritroblastos por el mecanismo de rofeocitosis.
granulocitos se localizan
en el centro de los espacios intersinusoidales ▪ Son muy moviles ▪ Se acercan al endotelio sinusoidal y se liberan
linfocitos se localizan
de modo indefinido
Se forman foliculos linfoides
megacariocitos se localizan
Se localizan en las proximidades de los sinusoides de la medula Osea ▪ Fragmentos de su citoplasma protruye y se desgranulan ▪ Se originan las proplaquetas que se dividen en la circulacion general y pulmonar
6 proplaquetas originan
1200 plaquetas
reguladores de la medula osea
FACTORES CRECIMIENTO HEMOLINFOPOYÉTICOS FSC / IL / EPO
caracteristicas de CITOQUINAS DE CRECIMIENTO CELULAR
Estructura glicoproteica ▪ Producidas por diferentes tipos de células ▪ Regulan mas de una l
Factores de crecimiento Hematopoyetico
Eritropoyetina ▪ Trombopoyetina ▪ Factores Estimulantes de Colonia ▪ Interleucinas
origen de EPO
rinon
accion de EPO
Regula la proliferacion y diferenciacion de los precursores eritroides. ▪ Icrementa la cantidad de reticulocitos circulantes. ▪ Acorta el tiempo de paso de eritroblasto a reticulocito ▪ Interviene en la megacariopoyesis.
Codificacion de EPO
7q
codificacion de trombopoyetina
3q
accion de TPO
Regulador de proliferacion y diferenciacion de megacariocitos
Analogia molecular del 25% con la EPO
Actua de modo sinergico con EPO y IL-3 y el stem cell factor en fases primitiva de la hematopoyesis
origen de TPO
higado
Accion de factor estimulante de crecimiento GM
Induce el crecimiento de precursores granulomonociticos y de los progenitores granulociticos, macrofagos y megacariocitos
Favorece su maduracion ▪ Actua junto a la IL-3 y EPO en serie roja ▪ Con FEC-GM para monocitos
Origen de factor estimulante de crecimiento GM
T cells, fibroblastos, cel. endoteliales, y macrofagos
codificacion de factor estimulante de crecimiento GM
5q
Origen de factor estimulante de COlonias G
Celulas endoteliales, fibroblastos, monocitos, macrofagos.
Accion de factor estimulante de colonias G
Proliferacion y Diferenciacion de la linea Granulocitica
Actua junto a la IL-3 en los megacariocitos
codificacion de factor estimulante de colonias G
17q
Origen de IL-3
Linfocitos T, fibroblastos, celulas endoteliales, mastocitos y NK
accion de IL-3
Favorece el crecimiento celular del compartimiento de celulas madres y todas las lineas celulares
Para mantener el desarrollo debe actuar junto a otro factor de crecimiento
codificacion de IL-3
5q
Origen de IL-1
monocitos, celulas endoteliales, fibroblastos.
IL-1 =
hemopoyetina
accion de IL-1
No puede actuar sola. Junto a la IL-3 estimula celulas primitivas
Origen de IL-2
T cells
codificacion de IL-2
4q
Accion de IL-2
Factor de crecimiento de linfocito T, pero no mieloides
Junto a la IL-12 constituyen la defensa antitumoral.
codificacion de IL-4
5q
origen de IL-4
T cells
accion de IL-4
Actua junto a la EPO y FEC-G y M sobre lineas de serie roja y monocitica
Accion de IL-5
Factor estimulante de eosinofilos
Origen de IL-5
linfocitos T y mastocitos
Codificacion de IL-5
5q
accion de IL-6,
estimula celulas primitivas junto a IL-3
accion de IL-9
progenitores eritroides y celulas T !
accion de IL-11
celulas B, megacariocitos, y mastocitos
Factores Inhibidores de la Hematopoyesis
Proteina inflamatoria del macrofago ! 2. Factor transformador del crecimiento Beta ! 3. Factor de Necrosis tumoral alfa
accion de los factores inhibidores de la hematopoyesis
Inhibe la proliferacion de celulas madre, evitando que entren en la fase S ! ▪ Estimula el crecimiento de progenitores maduros.
CELULAS DEL ESTROMA CELULAR
Fibroblastos, celulas reticulares, osteoblastos, adipocitos,celulas endoteliales,celulas dendriticas y macrofagos
accion de las celulas del estroma celular
actuan mediante el contacto directo de celula a celula ▪ O por las citoquinas y proteinas moduladoras de la matriz extracelular
matriz extracelular
Secretadas por las celulas de estroma ▪ Son: Fibronectina, hemonectina,laminina, colageno, glucosaminoglucanos. ▪ Proporcionan el sustrato esencial al que se adhieren los progenitores mieloides y eritroides durante su desarrollo
Stem cells se producen en
la medula osea
Se reproducen durante toda la vida pero disminuyen con la edad.
de que linea se encarga el stem cell
En estado pluripotente no se encargan de ninguna linea. ■ Capacidad de autoproducirse y diferenciarse
tiempo que dura desde stem cell –> celula madura
1-2 semanas
Una vez diferenciadas se convierten en uní potenciales.
FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO
Multi CSF o IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-4
funcion de Multi CSF/IL-3
3Estimula la CFU-LM e induce colonias de granulocitos, monocitos/macrófagos y megacariocitos.
funcion de GM-CSF
Estimula formación colonias granulocitos y macrófagos.
funcion de G-CSF
diferenciador de linea granulocítica
M-CSF funcion
Estimula formación colonias monocitos/ macrófagos.
funcion de IL-4
Actividad sobre linfocitos B,T y cél.mieloides
Hematopoyesis durante el desarrollo
- Día 19 de la gestación: diferenciación en saco vitelino : 1.Cél. Periféricas de islotes forman paredes de primeros vasos sanguíneos. 2.Cél.del centro se transforman cél sanguíneas primitivas(hemocitoblastos) ! ▪
- Primeros años de vida: M.O.se extiende en huesos largos,costillas,esternon,craneo,pelvis y vértebras.
▪ *Desde los 4 años: Crecimiento de cavidades oseas supera al de los precursores:Se produce reemplazo graso, primero en diafisis de huesos largos periféricos.
- 18 años: ! La M.O.activa se sitúa solo en vértebras, costillas, esternón, cráneo y epífisis proximales de huesos largos. ! ▪
- Edad adulta: Si aparece aumento de eritropoyesis la M.O. puede ser reemplazada por tejido eritropoyético activo. ! Es inusual la hematopoyesis extramedular(hígado,bazo),en respuesta a anemia. .
fase mesoblastica @
saco vitelino
de 1-3 meses de gestacion
fase hepatica @
higado
de 1-9 meses de gestacion
peak at 5 months
fase esplenica @
bazo
de 3-6 meses de gestacion
peak at 4.5 months
fase mieloide @
medula osea
de 4-9 meses de gestacion
Flow chart
…
caracteristicas de la Célula Totipotencial hematopoyetica
pluripotencial
Anti CD34 positivo ▪ Anti CD33, Anti CD38 y Anti HLA-DR negativo ▪ IL 3 e IL 6 indispensables para iniciar diferenciación ▪ Autoduplicación dependiente de MIH ! CD 117 (Ag c-kit) receptor para FEC-1
compartamiento bipotencial
CTH: UFC LM → UFC GEMM / UFC L *
Compartimiento Bipotencial *
UFC GEMM * Autoduplican / capacidad migratoria CD 34 +, HLA-DR + Además CD33 +, CD38+
UFC GEMM: UFC GM / UFC E
UFC GM
NO autoduplicacion
Célula que le da origen: expresión Ag mieloides CD 33+, CD 34+, HLA-DR + CD 13 + Marcador de línea mieloide ! Capacidad de circular torrente sanguíneo
immunofenotipo de T cells
CD-2, 3, 4, 7
immunofenotipo de B cells
CD-19, 20
immunofenotipo de stem cell
CD-34
immunofenotipo de la serie megacariocitica
CD-61
immunofenotipo de serie mieloide
CD-15, 16, 33
immunofenotipo de monocitos
CD-14
immunofenotipo de la serie eritroide
CD-71
Sistema linfatico is made up of
Vasos linfáticos
Ganglios linfáticos
Linfa.
functions de sistema linfatico
es parte importante del sistema inmunitario
absorbe grasas en el intestino
recupera sustancias utiles que escapan de la sangre
morphology of a lymph node
…
VASOS LINFÁTICOS
Se forman como
capilares linfáticos con un extremo cerrado. Son muy permeables y como se encuentran en casi todos los espacios tisulares entra facílmente el fluido intersticial. Estos capilares se van uniendo para formar vasos linfáticos mayores . Estos vasos poseen válvulas para evitar el retroceso de la linfa. Los vasos linfáticos desembocan en el sistema circulatorio sanguíneo.
QUE SON los ganglios linfaticos
Son agregados de células que se encuentran a lo largo de los vasos linfáticos. Su función consiste en producir linfocitos, implicados en los mecanismos de defensa del organismo.
que es la linfa
Es el líquido circulante, posee además de la función defensiva, que corre a cargo de los linfocitos circulantes; se encarga también de recuperar parte del fluido intersticial, fundamentalmente proteinas de elevado peso molecular que no pueden ser absorbidas por los capilares sanguineos. Una vez recuperadas son transportadas hasta la sangre. También desempeñan un importante papel en el transporte de las grasas absorbidas en las vellosidades intestinales, que de esta manera pasan a la circulación sanguinea a través del sistema linfático
el bazo es un organo
linfoide
peso del bazo
150g, 11cm
funcion del bazo
FUNCION HEMATOPOYETICA Y HEMATOLISIS ▪
cuanto sangre contiene el bazo
CONTIENE 350ML SANGRE
que hace el timo
Organo de 2 lobulos entre el corazon y el esternon ! ▪ Productor de linfocitos T !
peso del timo adulto
10g
deficiencia de que constituye el problema nutricional más grave en el mundo, por cuanto afecta a más de dos mil millones de personas
hierro
está ubicada entre las diez principales causas de muerte y enfermedad.
la anemia
El 50% de las mujeres y niños en los países en desarrollo padece
anemia
os estudios realizados determinan que en una población dada, por cada individuo anémico habrá al menos dos individuos más con
deficiencia de hierro
representa el 90% del total de anemias. !
anemia ferropenica
Top 3 anemic contries of america latina and caribe
Haiti > Venezuela > Brasil
consecuencias de anemia
DISMINUCION DE LA RESPUESTA INMUNE ! ▪ AUMENTO DE LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD ! ▪ RETARDO EN EL CRECIMIENTO Y DESARROLLO ! ▪ DISMINUCION DEL DESEMPEÑO FISICO E INTELECTUAL ! ▪ REPERCUSIONES A NIVEL DE ORGANOS
mecanismos de adaptacion por anemia
AUMENTO DE LA SINTESIS DE ERITROPOYETINA ! ▪ ESTIMULACION DE LA ERITROPOYESIS ! ▪ AUMENTO CONCENTRACION DE 2-3 DPG ! ▪ VASOCONSTRICCION GENERALIZADA ! ▪ AUMENTO DEL DEBITO CARDIACO ! ▪ PERFUSIÓN TISULAR:
perfusion tisular
apertura de capilares no usados y redistribución de flujo ( desde piel, riñón y lechos mesentérico e ilíaco ,miocardio, cerebro y músculo)
manifestaciones clinicas de anemia pueden ser..
ORIGINADAS POR PROCESOS DE COMPENSACIÓN:
o
RELACIONADAS A HIPOXIA TISULAR
MC de anemia originadas por comensacion
Taquicardia, pulsatilidad aumentada, soplos funcionales, tinitus : por hiperactividad cardíaca. - Disnea de esfuerzo, ortopnea ocasional: por aumento de función pulmonar. - Sensibilidad o dolor en huesos hematopoiyéticos: por eritropoiyesis compensadora. !
MC de anemia relacionadas a hipoxia tisular
Musculares: angina de pecho, claudicación intermitente, calambres nocturnos, fatigabilidad.
- Cerebrales: cefalea, falta de concentración, languidez.
causas de anemia
1.-DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE GR. ! 2- AUMENTO DE DESTRUCCION O PERDIDA DEL GR.
1.-DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE GR. !
2- AUMENTO DE DESTRUCCION O PERDIDA DEL GR.
Defecto de proliferación y diferenciación de stem cells : aplasia medular, leucemia, mielodisplasias. ! ▪ -
Defecto de proliferac. y diferenc. de progenitores de los GR: aplasia roja pura, insuf. renal, enfs. endocrinas… !
▪ - Defecto en síntesis de DNA : defic. de vitamina B12 y folatos. ! ▪
- Defecto en síntesis de Hb: defic. de fierro, talasemias. ! ▪ -
Mecanismos múltiples o desconocidos : anemia de enf. crónicas, infiltrac. medular, anemias sideroblásticas
ANEMIAS POR AUMENTO DE DESTRUCCIÓN O PÉRDIDA DE GR.
DEFECTOS INTRÍNSECOS : - De membrana : esferocitosis, acantocitosis… - De enzimas : deficiencias de G-6-PD, piruvato kinasa … - De globinas : enf. de céls. falciformes, Hb inestables… !
B) DEFECTOS EXTRÍNSECOS : - Mecánicos : microangiopatía, prótesis, Hburia. de marcha - Químicos o físicos : Ej, hemólisis por drogas, venenos. - Infecciones : Ej, clostridium, malaria, otras septicemias… - Anticuerpos : autoinmune, aloinmune, drogas. - Hiperactividad monocito-macrófago : hiperesplenia. - Pérdida de sangre : hemorragia aguda.
pruebas de laboratoria para la anemia
SANGRE (CONCENTRACION DE HB INDICES ERITROCITARIOS FROTIS DE SANGRE PERIFERICA RECUENTOS DE GR,GB, Y PLT RETICULOCITOS
ERS ▪ )
PLASMA O SUERO (NITROGENO UREICO CREATININA BILIRRUBINA PROTEINAS SIDEREMIA TRANSFERRINA FERRITINA SATURACION DE LA TRANSFERRINA)
ORINA
(COLOR, PH, DENSIDAD PROTEINAS PIGMENTOS BILIARES MICROALBUMINURIA HEMOGLOBINURIA Y MIOGLOBINA HEMATURIA TINCION DE PERLS )
HECES
(COLOR Y CONSISTENCIA INVESTIGACION DE HEMOGLOBINA INVESTIGACION DE PARASITOS )
IMPORTANCIA DEL ANÁLISIS DEL FROTIS SANGUÍNEO.
ANISOCITOSIS: diferencias de tamaño.
▪ POIQUILOCITOSIS (diferencias de formas): fragmentación, esferocitos, “target cells”, células en lágrima, acantocitos, drepanocitos…. ▪
HIPOCROMÍA: por de Hb globular. Confirma de HCM.
▪ ANISOCROMÍA: diferencias en la coloración de los GR. ▪
ERITROBLASTOS : ¡en sangre periférica! ▪
NEUTRÓFILOS HIPERSEGMENTADOS: megaloblastosis. ▪
CUERPOS DE HOWELL-JOLLY : en asplenia. ▪
PUNTEADO BASÓFILO: hemólisis, intoxic. por plomo.
▪ “PILAS DE MONEDA” O “ROULEAUX”: mieloma, crioag.
que tipo de anemia tiene que ver con el metabolismo del hierro
anemia ferropenica
how much dietary iron in duodenum per day
1-2mg/day
iron in plasma as
transferrin (3mg)
plasma transferrin can be utilized how
in muscle (myoglobin) - 300mg
or in bone marrow (300mg) to form erythrocytes (hemoglobin)(1800mg) –> reticuloendothelial macrophages (600mg) —> plasma transferrin
or it can be stored in liver prenchyma (1000mg)
mechanisms of iron loss
sloughed mucosal cells desquamation menstruation other blood loss (average, 1-2mg per day)
requerimientos diarios de hierro en ninos de 1-5 anos
8mg por dia
requerimientos diarios de hierro en ninos de 5-12 anos
12mg por dia
requerimientos diarios de hierro en varon adulto
10mg por dia
requerimientos diarios de hierro en mujer fertil
14mg por dia
requerimientos diarios de hierro en embarazada
16mg por dia
CAUSAS DE ANEMIA FERROPENICA
AUMENTO EN REQUERIMIENTOS - PÉRDIDA DE SANGRE: Sist. Gastrointestinal Sist. Génitourinario Sist. Respiratorio Donación de sangre ! - CRECIMIENTO. - EMBARAZO. - LACTANCIA.
2.- DISMINUCION DEL APORTE. - DIETA POBRE EN FE. - DISMINUCION DE ABSORCIÓN. - Malabsorción - Cirugía gástrica
MANIFESTACIONES ESPECIFICAS
de anemia ferropenica
PICA (PAGOFAGIA) ! ▪ CAIDA DEL PELO ! ▪ UNAS QUEBRADIZAS ! ▪ ESCLERAS AZULES
quilitis, glositis
Tres estadios SOBRE LA DEFICIENCIA DE HIERRO
Disminución de los depósitos de hierro.
Deficiencia de hierro sin anemia.
Anemia ferropénica.
Según la Organización Mundial de la Salud afecta aproximadamente 2,150 millones de personas en el mundo.
deficiencia de hierro
De ellas, alrededor de 1,200 millones padecen de anemia por deficiencia de hierro.
PRUEBAS PARA EL DX FERROPENIA
!
SIDEREMIA 50-150NG\DL !
▪ CTST(CAP. TOTAL SATURACION TRANSF.) 250-450NG\DL !
▪ INDICE SAT.TRANSF. 28-35 % !
▪ FERRITINEMIA 18-300NG\ML
tratamiento de anemia ferropenica
SULFATO FERROSO 100-200 MG POR DIA POR 5-6MESES ! ! EL FE IM O IV SOLO ESTA INDICADO EN PCTES. QUE NO TOLEREN LA VIA ORAL
ABSORCION COBALAMINA
SALIVAL LIBERACION CBL POR ENZIMAS Y ACIDEZ !
▪ GASTRICA UNION CBL A PROTEINA R ! ▪
DUODENAL SE LIBERA LA CBL Y SE UNE AL FI !
▪ YEYUNAL UNION CBL-FI A LOS RECEPTORES R !
▪ TRANSPORTE Y UTILIZACION UNION A TC II
MANIFESTACIONES ESPECIFICAS de anemia pordeficit de cobalamina y folato
PARESTESIAS ! ▪ DOLOR BUCAL O LINGUAL ! ▪ DIFICULTAD PARA CAMINAR ! ▪ TRASTORNOS GASTROINTESTINALES ! ▪ ESPASTICIDAD ! ▪ PERDIDA DE LA FUERZA MUSCULAR
CAUSAS DE ANEMIA MEGALOBLASTICA
DEFICIT FOLATO
(DIETA INSUFICIENTE HIPERCONSUMO MALABSORCION DROGAS :ALCOHOL. ANTIFOLINICOS)
! ▪ DEFICIT B-12
(DIETA INSUFICIENTE DEFICIT FI DEFECTO FUNCIONAL FI ALTERACION LUZ ILEO ALT. MUCOSA DEL ILEO HEMODIALISIS PERDIDAS URINARIAS
Defectos hereditarios o adquiridos de la síntesis de DNA.
PRUEBAS DX ESPECIALES
DOSIFICACION B-12 ACIDO FOLICO ! ▪ PRUEBA DE SCHILLING ! ▪ DETERMINACION AB ANTI FI ! ▪ BIOPSIA MUCOSA GASTRICA ! ▪ ASPIRADO DE MEDULA OSEA
tratamiento de anemia por deficienica de cobalamina y folato
B12 1000MG DIARIOS POR 5 DIAS IM LUEGO SEMANAL HASTA SUPLIR DEFICIT ! ▪
ACIDO FOLICO 5 MG POR DIA VO HASTA SUPLIR DEFICIT
Fisiopatologia de la anemia de procesos infecciosos
Hepcidina –> Disminucion de la absorcion de hierro –> disponibilidad limitada de hierro a los PCE
Hepcidina –> retencion de FE dentro del SRE –>
- mala respuesta a la EPO
- disponibilidad limitada de hierro a los PCE
- inhibicion de proliferacion de PCE
MECANISMOS DE ACCION HEPCIDINA
BLOQUEO FE MACROFAGO,HIGADO HACIA EL PLASMA. ! ▪ SE LIGA A LA FERROPORTINA EVITANDO SU INTERNALIZACION Y DEGRADACION DE FE EN LOS LISOSOMAS. ! ▪ DISMINUCION DE LA ABSORCION DE FE EN EL DUODENO.
Citoquinas y mediadores de la inflamacion en anemia de procesos infecciosos
IL-1, IL-6, IL-10,
TNF-beta –> alfa
INF-gamma
tratamiento de anemia en procesos infecciosos
resolver enf. de base
ninguno en casos leves y moderados
terapia transfusional
EPO (100-150 U/kg/dosis
3x a wk, tiempo de respuesta 4-8 semanas)
Hierro NUNCA de form empirica, solo si coexiste ferropennia
si se usa rEPO
Anemia aplasica
Enfermedad caracterizada por disminución o ausencia de células precursoras de la médula ósea y citopenias en la sangre periférica.
Historia de anemia aplasica
1888.- Primer caso reportado por P. Ehrlich ! ! ▪ 1904.- Se utilizó por p
Clasificacion de anemia aplasica segun su origen
Congénita: Anemia de Fanconi –Adquirida
clasificacion de anemia aplasica segun su severidad
leve, moderada, severa
clasificasion de aplasia medular adquirida
idiopatica secundaria virus immunodeficiencias hemogloinuria paroxistica nocturna
calsificacion de aplasia medular congenital o constitucional
anemia de fanconi
disqueratosis congenita
sindrome de Schwachmann-Diamond
disgenesia reticular
clasificacion de aplasia medular secundaria
irradiacion
farmacos y agentes quimicos
farmacos y agentes quimicos que pueden causar una aplasia medular secundaria
Dependientes de la dosis (citostaticos, benzol)
No dependientes de la dosis (cloranfenicol, antiinflmatorios no esteroides, anticonvulsivantes, sales de oro y otros
Virus que causan aplasia medula secundaria
EBV, HIV, Hepatitis viruses
Immunodeficiencias que causan aplasia medular secundaria
fascitis eosinofilica, hipogammaglobulinemias, timooma, CA de timo, enfermedad del injerto contra el huesped
incidencia anual de anemia aplasica
2 casos nuevos por millón de habitantes por año. !
Edad de mayor incidencia de anemia aplasica y distribucion por sexo
M=F
– 15 a 25 años –> 60 años
ETIOPATOGENIA de anemia aplasica
Defecto proliferativo intrinseco de precursores !
▪ Defecto del estroma, diversos factores inmunologicos. !
Predisposicion genetica de anemia aplasica
Predisposicion genetica: HLA tipo II(HLA-DR2, HLA-Dp W3)
Etiologia de anemia aplasica
Radiación ionizante ▪ Agentes virales ▪ Insecticidas ▪ Derivados del benceno ▪ Sales de oro ▪ Agentes quimioterapéuticos
▪ AINE’s – Fenilbutazona – Indometacina – Ibuprofén ▪
Anticonvulsivantes – Difenihidantoina – Carbamacepina ▪
Antibióticos – Cloramfenicol
Que hacen las radiaciones ionizantes
Dependiendo de la dosis y extensión, la irradiación produce aplasia.
La exposición aguda a dosis supraletales de irradiación corporal total, conduce a una aplasia medular fulminante acompañada de úlceras intestinales.
a exposición prolongada con pequeñas dosis determinará reducción progresiva de las células progenitoras hematopoyéticas y finalmente aplasia, como se observó en:
- Radiólogos. (not really anymore, they just read it now)
- Pacientes con espondilitis anquilosante tratados con radioterapia. 3. Individuos expuestos a materiales fluorescentes como el de los relojes
Las células más sensibles a la irradiación son las
que se hallan en mitosis y en ellas se generan iones, peróxidos y radicales libres. !
se unen de forma covalente e irreversible al DNA e inhiben su síntesis.
benceno y sus metabolitos (agentes quimicos)
hidrocarburos se associan a
Otros hidrocarburos como el toluol, xilol y algunos insecticidas también se han relacionado con el desarrollo de aplasia medular.
tres posibles mecanismos de anemia aplasica
- Lesión intrínseca de la célula progenitora hematopoyética.
- Participación inmune en el desarrollo y mantenimiento de las citopenias.
- Alteración del microambiente de la médula ósea.
La lesión de las células progenitoras parece ser el principal mecanismo en los casos de lesión directa del DNA por
La exposición a radiaciones ionizantes, agentes alquilantes.
- Metabolitos del benceno.
- El cloranfenicol.
- La anemia de Fanconi, donde el defecto genético reside en la falta de reparación del DNA
tx de anemia aplasica
A favor de el mecanismo (La lesión de las células progenitoras parece ser el principal mecanismo en los casos de lesión directa del DNA) está la eficacia de los trasplantes singénicos. En el 50% de casos basta con la simple infusión de medula ósea de un gemelo idéntico para curar la aplasia medular.
inmunodepresores
El mecanismo inmune de anemia aplasica puede considerarse como el fundamental en:
El grupo de aplasias que responden a los inmunodepresores. ! ▪
Este grupo incluye la mayoría de los pacientes, pues aproximadamente el 70% de las aplasias responden al tratamiento inmunodepresor.
BASES PARA EL POSTULADO DE LA CAUSA INMUNOLOGICA
El mecanismo exacto de la AAA es desconocido.
▪ Existen datos que demuestran que las celulas T de estos pacientes producen INF-g y TNF-a, citoquinas que suprimen la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas.
Ambas citocinas inducen la expresión del receptor FAS e inician la apoptosis. En pacientes con AAA, se ha demostrado que las stem cell expresan receptor para el Fas y que su MO contiene un número incrementado de células apoptóticas.
! ▪ También se ha demostrado que en la sangre y MO de pacientes con AAA contiene un número incrementado de células CD8+ citotóxicas activadas.
que se nota en el examen fisico de un px con anemia aplasica
Palidez ! ▪ Petequias y/o equimosis ! ▪ Ausencia de adenopatías ! ▪ No visceromegalias
lab findings in px with anemia aplasica
Sangre periférica: citopenias en las tres líneas celulares (pancitopenia) !
Médula ósea: celularidad inferior al 25%
ANEMIA APLASTICA: CRITERIOS DE SEVERIDAD
Sangre: anemia con índice reticulocitario 30% !
AA severa: cualquier 2 criterios en sangre y 1 de médula ósea
Aplasia severa: –
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL con M.O hipocelular
Anemia aplásica adquirida – Anemia aplásica congénita – Sd. Mielodisplásico hipoplásico – Aplasia asociada a virus
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL en M.O normal
Leucemia – Mielodisplasia – Mielofibrosis – HPN – Osteopetrosis – Enf. Autoinmune – Anemia carencial – Infecciones – Enfermedad de depósito – Tumor sólido metastásico – Hiperesplenismo
cuadro clinico de anemia aplasica
Síndrome anémico ! ▪ Manifestaciones hemorrágicas –Petequias y equimosis –Epistaxis y/o gingivorragia –Metrorragia ! ▪ Fiebre
tx de anemia aplasica
Agentes inmunosupresores –Ciclosporina –Globulina antitimocito –Ciclofosfamida ! ▪
Andrógenos –Danazol ! ▪
Factores estimulantes de colonias (G-CSF)
Pronostico malo 80% mortalidad a 1 año ! ▪
Trasplante alogénico de médula ósea !
▪ Terapia transfusional ! ▪
Antibióticos !
▪ Antivirales
Constituyen un conjunto de entidades que presentan una base genética y se detectan en el nacimiento o más adelante.
APLASIAS CONGENITAS O CONSTITUCIONALES
Inicialmente se describió como una aplasia medular asociada a malformaciones congénitas (aunque algunos pacientes no las presentan).
ANEMIA DE FANCONI
El defecto en la reparación del DNA y la mayor sensibilidad a los radicales tóxicos del oxígeno (superóxido) determinan entrecruzamientos y roturas del DNA.
8 genes (mutaciones puntuales)
AR
1/100-500 individuos
En anemia de fanconi
Las alteraciones hematológicas se detectan en el nacimiento en
menos del 3% de los casos y en el 10% estas alteraciones ocurren mas allá de los 16 años.
Habitualmente el diagnóstico se realiza entre los 7 y los 9 años.
primeras manifestaciones de anemia de fanconi
La trombocitopenia de intensidad progresiva suele ser la primera alteración, a la que se añaden la anemia y la leucopenia.
Las anomalías congénitas asociadas con anemia de fanconi son:
- Baja estatura, pulgares anormales, microcefalia, manchas cutáneas, hipo o hiperpigmentadas (de “café con leche”) y una facies característica con base nasal ancha, epicanto y micrognatia. !
- Otras anomalías incluyen las esqueléticas, renales, cardiovasculares y gonadales. !
Aproximadamente en el 10% de los casos no hay anomalías.
characteristicas de anemia de fanconi
La anemia suele ser macrocítica y la hemoglobina fetal está aumentada. ! ▪
La médula ósea es hipocelular y puede haber signos displásicos. ! ▪
Durante la evolución pueden ocurrir un síndrome mielodisplásico y una leucemia aguda, los cuales raramente pueden ser la primera manifestación hematológica
El diagnóstico de anemia de fanconi se efectúa mediante el estudio citogenético con:
Estimulación con diepoxibutano, mitomicina C o cisplatino, en el que se encuentran múltiples roturas cromosómicas e imágenes tri y tetrarradiadas.
tx de anemia de fanconi
El TMO corrige totalmente las alteraciones hematológicas.
▪ Este trasplante presenta características peculiares, ya que la toxicidad puede ser muy intensa dada la alta sensibilidad a los regímenes de acondicionamento (agentes alquilantes y radioterapia).
El TMO proporciona supervivencia prolongada con normalización hematológica en más del 80% de casos cuando se efectúa a partir de un donante HLA-idéntico emparentado y la aplasia es de corta duración.
! ▪ Los resultados son inferiores cuando se emplean donantes no emparentados o familiares sin identidad HLA completa.
MC de anemia fanconi
growth retardation and abnormal development
stem cell failure
1000x risk of cancer
herencia de disqueratosis congenita
De herencia ligada al cromosoma X, sólo afecta a varones.
MC de disqueratosis congenita
Entre los 5 y los 12 años, se desarrolla progresivamente una poiquilodermia extensa y atrofia cutánea difusa y placas de anetodermia en cara, cuello y tronco. Aparece leucoplasia de la mucosa oral precancerosa, onicodistrofia, queratodermia palmoplantar e hiperhidrosis. A menudo, se forman ampollas en la boca y en la piel poiquilodérmica. Presentan, además, alteraciones hematológicas (trombocitopenia, anemia aplásica, esplenomegalia). El pronóstico es desfavorable, debido al desarrollo de cáncer oral, otras neoplasias y enfermedades hematológicas
disgenesia reticular
Es una enfermedad rara originada por la ausencia de la célula comprometida en la diferenciación mielo-linfoide. Se caracteriza por neutropenia grave asociada con linfopenia que aparece desde el nacimiento. La médula ósea, los órganos linfoides (ganglio, amígdalas, placas de Peyer, bazo y timo), muestran una ausencia de células mieloides y linfoides. Existe un número normal de eritrocitos y plaquetas
SINDROME DE SCHWACHMAN DIAMOND
DISFUNSION DE LA MEDULA OSEA, ANORMALIDADES ESQUELETICAS, HEPATOMEGALIA, ESTATURA BAJA, TRANSAMINASAS ELEVADAS Y PREDISPOSICION A LAS INFECCIONES.
definicion de anemia hemolitica
…
puede ser extravascular (macrofagos de bazo e higado) o intravascular
causa de anemia hemolitica
…
HALLAZGOS CLINICOS DE HEMOLISIS EXCESIVA
ANEMIA ▪ ICTERICIA ▪ ESPLENOMEGALIA ▪ ULCERAS PIERNAS ▪ ORINA OSCURA ▪ FENOMENO DE RAYNAUD
CLASIFICACION DE LOS ESTADOS HEMOLITICOS
ANEMIAS HEMOLITICAS HEREDITARIAS O POR DEFECTO INTRINSECO.
! ▪ ANEMIAS HEMOLITICAS ADQUIRIDAS O POR DEFECTO EXTRINSECO.
estados hemoliticos
1. POR DEFECTOS INTRINSECOS DEL HEMATIE!
! 1.1 Membrana! 1.2 Enzimáticos! 1.3 Síntesis Hemoglobina! Cualitativa! Cuantitativa!
estados hemoliticos
2. POR FACTORES EXTRINSECOS AL HEMATIE
2.1 Inmunes! 2.2 Intoxicaciones e infecciones! 2.3 Mecánicos!
Congénitas ! Hemólisis extravascular! Evolución crónica!
Adquiridas! Hemólisis intravascular! Evolución aguda
Anemias hemolitics de causa extrinseca
- inmune (Coombs +)
- 1 alo anticuerpos (E. hemolitica del RN , transfusiones
- no inmunes
- 1 toxicos o farmacos
- 2 infecciosas
- 3 mecanicas
- 4 hiperesplensimo
ANEMIAS HEMOLITICAS ADQUIRIDAS
ANEMIAS HEMOLITICAS INMUNE. AUTOANTICUERPOS: FRIOS Y CALIENTES ISOANTICUERPOS INDUCIDA POR DROGAS
ANEMIAS HEMOLITICAS NO INMUNE CAUSAS MECANICAS SECUNDARIO A INFECCION SUSTANCIAS QUIMICAS Y TOXICA AGENTES FISICOS AGENTES ANIMALES Y VEGETALES HIPERESPLENISMO
ANEMIAS HEMOLITICAS HEREDITARIAS.
MEMBRANOPATIAS (ESFEROSITOSIS HEREDITARIA ELIPTOSITOSIS CONGENITA TRASTORNO DE LA PERMEABILIDAD IONICA ABETALIPOPROTEINEMIA SINDROME RHO Y FENOTIPO MCLEOD )
ENZIMOPATIAS
(DEFICIT DE GLUCOSA 6-FOSFATO DESIDROGENASA DEFICIT DE PIRUVATO –CINASA )
HEMOGLOBINOPATIAS (HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES TALASEMIAS)
ALTERACIONES PLASMATICAS DE HEMOLISIS
BILIRRUBINA ELEVADA A EXPENSAS DE LA NO CONJUGADA ! ▪
AUMENTO ACTIVIDAD LDH ! ▪
DISMINUCION DE LA HAPTOGLOBINA Y HEMOPEPSINA ! ▪
DISMINUCION DE LA GLUCOHEMOGLOBINA ! ▪
HEMOGLOBINA LIBRE EN PLASMA ! ▪
HEMOGLOBINURIA ! ▪
AUMENTO ELIMINACION DE UROBILINOGENO FECALES
PRUEBAS INDICATIVAS DE HEMOLISIS INTRAVASCULAR
HAPTOGLOBINEMIA +++ 1-2 DIAS ! ▪ HEMOGLOBINEMIA +- 1-3HORAS ! ▪
HEMOBLOBINURIA +- 1-3HORAS ! ▪
METAHEMALBUMINEMIA +- 2-3DIAS ! ▪
HEMOSIDENURIA +++ 7-10DIAS
COMPLICACIONES HEMOLISIS CRONICA
HIPOXIA CRONICA (RETRASO DESARROLLO OSEO RETRASO DESARROLLO GONADAL ULCERAS MALEOLARES )
EXCESO DE ERITROPOYESIS (DEFORMACIONES CRANEOFACIALES EXPANCIONES OSEAS HIPERCONSUMO DE ACIDO FOLICO HEMOCROMATOSIS )
HIPERCATABOLISMO HEMOGLOBINICO (LITIASIS BILIAR )
HIPERESPLENISMO (LEUCOPENIA TROMBOCITOPENIA CRISIS HEMOLITICAS )
COMPLICACIONES INFECCIOSAS (CRISIS DE APLASIA O DE ERITROBLASTOPENIA)
MC de hemolisis cronica
ictericia (leve) deformidades oseas dolor precordial y oseo esplenomegalia hepatomegalia sintomas vesiculares
MC de anemia cronica
fatiga debilidad palidez cefaleas mareos bradipsiquia irritabilidad
laboratorio de anemia normocitica normocromica
IV: Findings: LOW haptoglobin, HIGH LDH, schistocytes and reticulocytes on blood smear. Characteristic hemoglobinuria, hemosiderinuria, and urobilinogen in urine.
Extravascular hemolysis
Findings: macrophages in spleen clear RBCs. Spherocytes in peripheral smear, HIGH LDH, no hemoglobinuria/hemosiderinuria, HIGH unconjugated bilirubin, which can cause jaundice.
Laboratorio de hemolisis
> bilirrubina indirecta LDH >hierro - hemosiderinuria > urobilinogeno Hemoglobinuria
laboratorio de compensacion medular
> Reticulocitos >1.5% (-macrocitosis)
Hiperplasia medular eritroide
tx de hemolisis
objectivo (mantener nivel de Hb, reducir hemosiderosis, incrementar vida media hties., prevenir crisis aplasia, favorece adaptacion, curacion, disminusion casos nuevos, evitar complicaciones
Medida (transfusiones, desferroxiamina, esplectomia, evitar infecciones, administra Ac. folico, apoyo familiar, apoyo psicologico, transplante, consejo genetico, atencion adecuada
DEFINICION ANEMIA FALCIFORME
ES LA ANEMIA QUE SE PRODUCE POR UNA SUSTITUCION DE LA BASE TIMINA POR ADENINA EN EL CODON 6 DEL GEN B DE GLOBINA, CON SUSTITUCION DEL ACIDO GLUTAMICO(GAA/GAG) POR LA VALINA(GUA/GUG)
Hemoglobinopatías en el mundo:
250 millones de portadores recesivos. – 300.000 RN homocigotos.
epidiomologia de Drepanocitosis
Es muy frecuente en la raza negra. - Afecta 10% población americana - Más del 40% algunas poblaciones continente africano.
Forma heterocigota ó Rasgo falciforme (HbAS)
Afecta a uno solo de los alelos que codifican la cadena β. •
30-40% HbS.
• No presenta manifestaciones clínicas.
Forma homocigota ó Anemia falciforme (HbSS)
Afecta a los 2 alelos del gen correspondiente a la cadena β.
- 75-95% HbS, 5-15% HbF
- Presenta graves síntomas clínicos
hemoglobina S
es la hemoglobina mutante producida cuando:
B6(A3) Glu –> Val
COMO CONSECUENCIA DE LA MUTACION CUANDO LA HB SE DEXOCIGENA CONVIRTIENDOSE DE DEXOCIHB SUFRE UN PROCESO EXPONTANEO DE POLIMERIZACION POR EL QUE ADOPTA LA ESTRUCTURA DE UN GEL CRISTALINO, FORMANDO ESTRUCTURAS CILINDRICAS INSOLUBLE Y RIGIDA PERDIENDO LA CAPACIDAD DE DEFORMARSE , ALTERACION DE LA MEMBRANA Y PROPIEDADES FISICOQUIMICAS.
drepanocitos se ven en
anemia falciforme
en anemia falciforme hay obturacion de
capilares
TIPOS DE HEMOLISIS
INTRAVASCULAR (COMPLEMENTO)
EXTRAVASCULAR (MACROFAGOS Y MONOCITOS)
MC/fases de anemia falciforme
•Anemia •Crisis de dolor •Dactilitis •Priapismo •Síndrome torácico agudo •Secuestro esplénico •Ictericia •Deficiencias de crecimiento y desarrollo
FASE ESTACIONARIA 1-4 AÑOS (SINDROME HEMOLITICO CRONICO HIPERESPLENISMO) !
▪ EXPRESIVIDAD AGUDA 4 AÑOS
(CRISIS DE DOLOR INFECCIONES SINDROME TORACICO AGUDO )
! ▪ EXPRESIVIDAD CRONICA 14 AÑOS
( AFECTACION CRECIMIENTO GONADAL SNC, PULMONAR,HEPATICO, RENAL CEGUERA ULCERAS MALEOLARES )
Lesiones agudas • Crisis vaso-oclusivas • Infecciones • Síndrome torácico agudo • Secuestro esplénico • Dolor abdominal agudo • Priapismo • Infarto cerebral
MANIFESTACINES DE FASE CRONICA DE LA ANEMIA FALCIFORME
ULCERAS MALEOLARES
▪ NECROSIS OSEAS (LEGG-CALVE-PERTTHES)
( COMPLICACIONES VISUALES PULMONARES CARDIACAS RENALES HEPATICAS)
Lesiones cronicas:
Manifestaciones hepatobiliares, renales, cardíacas, oftalmológicas • Necrosis avascular • Retraso del crecimiento y la maduración • Hemosiderosis
complicaciones de derpanocitosis
•Aumento de las infecciones •Ulceras maleolares •Daño óseo •Daño renal •Daño ocular •ACV
signos de alarma en anemia falciforme
✓Temperatura ≥ 38,5ºC ✓Dolor moderado o severo
✓Síntomas respiratorios ✓Dolor abdominal, distensión y/o aumento agudo del bazo
✓Signos o síntomas neurológicos
✓Aumento de la palidez, fatiga o letargia ✓Priapismo de >2-3 hs de persistencia
Crisis vaso-oclusivas
Manifestaciones diversas ▪ Crisis dolorosa: sello distintivo más común ▪
Duración del dolor: pocas horas - 2 semanas. ▪ Se producen de forma espontánea.
▪ Crisis repetidas: + 3/ año, guardan relación con menor supervivencia ▪
Factores desencadenantes: -Infección - Fiebre - Ejercicio excesivo, -Ansiedad - Hipoxia – Exposición al frío -Variaciones repentinas de Tª - Alcohol
sindrome mano pie se ve en
la anemia falciforme
necrosis avascular humeral se ve en
anemia falciforme
Dx de anemia falciforme
HISTORIA CLINICA ! ▪ EXAMEN FISICO ! ▪ LABORATORIOS (ANEMIA HEMOLITICA) ! ▪ ELECTROFORESIS DE HB MEDIO ACIDO
➢Electroforesis de hemoglobina a pH alcalino y ácido (acetato- celulosa y agar citrato) •
Precisa mayor muestra de sangre.
- Venopunción habitual.
- Sangre de cordón – cribado neonatal.
fases de crisis vaso-oclusivas
fase prodromica
Síntomas de adormecimiento, dolores y parestesias en los sitios que posteriormente serán afectados por el dolor. ! ✓ Esta fase puede durar hasta 2 días.
fase infarto inicial
Caracterizada por la aparición de la crisis de dolor típica que aumenta gradualmente, a un punto máximo el 2º-3º día.
tratamiento de dolor vaso-oclusivo oseo
• Hidratación enérgica •
Valoración causa subyacente (infección) •
Analgesia potente administrada de forma pautada ó con bomba perfusión.
• Morfina 0,1 a 0,15 mg/Kg cada 3-4 horas •
Meperidina 0,75 a 1,5 mg/Kg cada 2-4 horas •
La mayoría de las crisis se resuelven entre 1 y 7 días. •
Transfusión debe reservarse para casos extremos. No acorta la crisis.
TX DE DOLOR ABDOMINAL AGUDO
Igual sin dosis altas de analgésicos.
✓ Dieta absoluta
✓ Valoración por Cx
DOLOR TORACICO AGUDO
Presencia de un infiltrado pulmonar nuevo ( que afecte al menos un segmento pulmonar completo, sin atelectasia).
Síntomas respiratorios: • Tos • Taquipnea • Dolor torácico • Sibilancias
✓ Etiología discutida: - Isquemia - Embolismo graso desde MO - Infección: Chlamydia, Mycoplasma o virus, con infarto pulmonar posterior. ✓ Puede ser autolimitado o progresar a Insuficiencia Respiratoria. ✓ Sospechar en pacientes ingresados por otras causas.
TX convencional de base de anemia falciforme
Ácido fólico (Comp. 5 mg) 1 comp/ diario, 1 mes cada 3 meses opcional. Recomendar dieta variada. 2. Penicilina (sb 250 mg) de forma indefinida desde los 3 meses hasta la edad de 5 años, salvo esplenectomizados, obligatorio: ✓ 3 años, si 25 kg: 400mg /12 hs
- Terapia quelante • Si ferritina >1000ng/dl, o en Bx hepática, Fe >5mg/g hígado – Desferoxamina • 25-50mg/kg/dosis en perfusión continua de 8 hs nocturna 5 días/ semana
- Hidrocarbamida – Aumenta Hb F – Disminuye nº. Leucocitos: efecto meilosupresor. – Se descompone en NO – Disminuye adhesividad hematíes • Dosis 10-30mg/kg/día
- Transfusión simple aislada • Indicaciones: – Hb2gr de Hb basal – Insuficiencia cardíaca – STA con anemización importante – Anemia sintomática – Si precisa IQ, alcanzar Hb >10gr/dl
TRANSPLANTE MEDULA OSEA cura
Estructur de la membrana
Lípidos: dispuestos en una doble capa, relativamente impermeable al paso de moléculas hidrosolubles. • Proteínas: disueltas en la membrana. • Hidratos de carbono: forman los glucolípidos.
lipidos de la membrana
Fosfolípidos: los más abundantes • Colesterol: regula la fluidez y estabilidad mecánica de la membrana. • Glucolípidos
characteristicas de la bicapa lipidica
Impermeable a iones (moléculas cargadas) • Permeable a moléculas pequeñas no polares (O2) • Permeable moléculas polares, sin carga, si son pequeñas (H2O, CO2, urea) • La glucosa NO la atravies
Hidratos de carbono en membrana
Ubicados únicamente en la mitad exterior de la bicapa. • Al descubierto en la superficie de la célula. • Desempeñan función en la interacción de la célula con el medio.
funciones proteicas de membrana
Transporte de moléculas específicas. • Catálisis de reacciones asociadas a membrana. • Unión a citoesqueleto. • Receptores que reciben y trasducen señales.
proteinas perifericas de la membrana
Espectrina (Sp): α y β. Ppal encargada del citoesqueleto • Ankirina (ANK): anclaje a traves banda 3. Union a Sp • Actina: Organizadora. Protofilamentos helicoidales • Banda 4.1: estabiliza union Sp-Actina • Banda 4.2: estabiliza union ANK-banda 3 •
protegen estabilidad de actina
Banda 4.9 •
Aducina • Tropomiosina
proteinas integrales
Banda 3: 25% del total de las proteinas. Dominio citoplasmático: unión citoesqueleto. Dominio transmembranoso: canales de transporte. ! • Glicoforinas A, B, C, D: sustratos antigénicos de los grupos sanguíneos • Glicoforina C: estabilizador de membrana por interacción con proteínas periféricas
Interacciones proteicas
Verticales Fijan el esqueleto a la bicapa lipidica !
• Unión Sp – Banda 3 estabilizada por ANK y modulada por 4.2
Horizontales Responsables de estabilidad global del esqueleto. !
• Unión Sp - Sp • Unión Sp- actina - 4.1, estabilizada por 4.9
esferocitosis hereditaria
Anemia hemolítica de severidad variable, Presencia de esferocitos en sangre periférica y aumento de la fragilidad osmótica. Respuesta favorable a la esplenectomía.
genetica y prevalencia de esferocitosis hereditaria
Prevalencia 1:2000 en países europeos del norte. !
- Mas frecuente en raza blanca. !
- 75% patrón autosomico dominante. !
- 25% patrón autosomico recesivo, nuevas mutaciones o EH dominante con penetrancia incompleta.
Historia de esferocitosis hereditaria
1871: Vanlair y Masius:ictericia,esplenomegalia asociada a GR esfericos y pequeños”microcitemia” • 1890: Wilson y Minkowsky: 8 casos en 3 generaciones de una familia. • Chauffard: Confirmo aumento de fragilidad osmótica.”Enfermedad de Minkowsky Chauffard” • Se encuentra disminución Na intracelular y perdida de lípidos de membrana = disminución área superf. celular • 1970: Alteraciones proteínas de membrana • 1985: Alteraciones moleculares.
fisiopatologia de esferocitosis hereditaria
Deficiencia de espectrina. Pérdida de áreas de la bicapa, por alteración del “esqueleto”.
Niveles de ATP FALL ; falla bomba Na+ y K+, penetra Na+ falla bomba Ca+, se pierde K+, y hay deshidratación.
La disminución área superficie/volumen e incremento en la viscosidad interna vuelven a los esferocitos menos deformables e incapaces de penetrar entre cordones y senos esplénicos. ! • Los eritrocitos, mientras están retenidos en el bazo, pasan por un llamado “efecto de condicionamiento”, que los vuelve osmóticamente más frágiles y más esféricos.
Defectos moleculares en esferocitosis hereditaria
- Deficiencia parcial de espectrina (Sp) • EH dominante mutaciones en Sp β: unión anormal a proteína 4.1 y a la actina • EH recesiva los defectos incluyen la Sp α.
- Deficiencia combinada de Sp/ANK. • Pérdida o menor expresión del gen de ANK. sitio primario de unión de Sp, a la membrana • En consecuencia hay disminución proporcional de la espectrina.
- Deficiencia parcial de Banda 3: • EH dominante: cuadro inicial GR “en pinza”. Con el tiempo aumenta la deficiencia.
- Deficiencia de 4.2 • Se han identificado varias mutaciones como la causa de dicha deficiencia, pero no se ha esclarecido en detalle su fisiopatología.
Laboratorio inicial en esferocitosis hereditaria
Hemograma • Reticulocitos • LDH • haptoglobina • Bilirrubina total y directa
Morfología e índices hematimétricos Esferocitosis hereditaria: • anemia normocítica normocrómica • esferocitos • policromatofilia • anisocitosis !
Clasificacion de esferocitosis hereditaria depende de
Severidad del cuadro clínico. • Cifras de hemoglobina. • Niveles de bilirrubina. • Conteo de reticulocitos
portador asintomatico de esferocitosis hereditaria
Padres del paciente afectado no presentan ninguna alteración. ! • Afectación leve: escasos esferocitos, incremento en la cifra de reticulocitos o fragilidad osmótica incubada alterada
EH leve
20-30% de todos los pacientes. • Frecuentemente asintomático. • Anemia y esplenomegalia ligera. • Etapa adulta: ictericia/esplenomegalia. • Crisis hemolíticas: infecciones, embarazo, esfuerzos físicos, hemorragias.
Hb: > 11 gr/dl. • Reticulocitos: 3 – 8%
EH Tipica
50-60% de los pacientes herencia autosomica dominante • Hemólisis compensada incompleta y anemia de ligera a moderada • Ictericia: asociada a infecciones • Requerimiento transfusional esporádico • Esplenomegalia: 50% niños / 75% adultos
EH severa
5-10% de los pacientes • Hemólisis severa • Frecuente requerimiento transfusional • Mayoría herencia autosomica recesiva • Debut al nacimiento: ictericia hemólisis exanguinotransfusion.
Hb: 10%
Complicaciones de EH
Crisis hemolíticas, muy frecuentes durante las infecciones virales, rara vez son graves. ! • Crisis aplásticas por infección de parvovirus B19. ! • Crisis megaloblásticas resultan de la deficiencia de ácido fólico, en particular en los embarazo
Entre 55% y 85% de los pacientes, presentan litiasis vesicular, y la mitad tienen síntomas de colelitiasis u obstrucción biliar. ! Muy poco frecuentes: • Ulceras recurrentes o dermatitis en miembros inferiores, hemopoyesis extramedular, gota, retraso en crecimiento y desarrollo sexual.
Tx de EH
Estará indicado si la anemia es de gravedad suficiente como para interferir con la vida normal.
!
Se aplica si hay síntomas debido a cálculos pigmentarios vesiculares.
!
La esplenectomía, el el tratatmiento efectivo.
!
En niños esplenectomizados se deben administrar vacunas contra neumococos y meningococos.
Suplementar con ácido fólico. • Crisis aplásicas o hemólisis intensa pueden necesitar transfusiones. • La esplenectomía por lo común corrige la anemia, pero en algunos pacientes la vida de los eritrocitos sigue siendo más breve; la esferocitosis es menos notable y aminora la fragilidad osmótica. • En personas muy afectadas, la esplenectomía sólo mejora la hemólisis en parte.
Esplenectomia-indicaciones
Absoluta: ▪ Moderadamente severa y severa transfusión dependiente ▪ Moderada sintomática. ▪ Moderada severa con litiasis sintomática y/o asintomática.
Controvertido: Leve y litiasis asintomática esplenectomía con colecistectomía vs. Colecistectomía?
! Diferida: Esferocitosis leve
FUNCIÓN BIOQUÍMICA DE LA ENZIMA G6PD EN EL ORGANISMO HUMANO
El hematíe y su membrana son vulnerables a los agentes oxidantes exógenos y endógenos. ! ▪ Esta enzima reduce el NADP, convirtiéndolo en NADPH y oxida la Glucosa 6 Fosfato. Posteriormente, el NADPH convierte al glutatión oxidado en glulatión reducido, acción que protege a los hematíes de la acción lesiva de los oxidantes, como el H2O2 ▪ La eliminación del agente oxidante H2O2, depende de que exista suficiente glutatión reducido (GSH), que a su vez se forma por acción del NADPH
genetica de deficit de G6FD
Gen (banda x q-28) ! ▪ Afecta a 200 millones en el mundo ! ▪ 20% de los africanos ! ▪ Recesiva ligada al sexo ! ▪ Mas de 100 variantes
Fisiopatologia de deficit de G6PD
defecto –> alteracion via pentosa fosfato –> Deficit NADPH –> susceptibilidad a los oxidantes –> precipitacion de la Hb
OMS classification of G6PD def.
Clase I – deficit severo 10% nl, anemia hemolitica cronica. ▪
Clase II- deficit severo con anemia hemolitica intermitente.
▪ Clase III- deficit moderado 10-60% nl
AH intermitente asoc. A drogas e infecciones. ▪
Clase IV-variante deficiencia de enzimas. ▪
Clase V- variantes incremento de actividad de la enzima.
Drogas asociadas a hemolisis
Oxidantes (déficit G6PD) ! ¤ Antibióticos (sulfas, nitrofuranos, dapsone, ácido nalidíxico ¤ Antimalaria (primaquina) ¤ Piridium ¤ Doxorrubicina
Durante el desarrollo embrionario y fetal existen cuatro hemoglobinas principales:
Hb Gower-1; Hb Gower-2; Hb Portland y Hb F. La Hb Portland puede prolongar su presencia hasta el nacimiento aunque en cantidades minúsculas. ▪ La Hb F, que representa alrededor del 80% del contenido hemoglobínico de los hematíes del recién nacido, correspondiendo el resto a Hb A.
El declive en la síntesis de Hb F es rápido en condiciones normales, de tal forma que a los seis meses de vida sólo se detecta un 5% de esta hemoglobina en el niño. Sin embargo, existen fluctuaciones importantes según los grupos étnicos. En lo que se refiere a la Hb A, su síntesis comienza en edades tempranas de la vida fetal (segundo mes) y su progresión es rápida una vez que se ha producido el parto. !
La Hb A2, comienza a sintetizarse en
el tercer trimestre del embarazo y está presente en cantidades apenas perceptibles en el momento del nacimiento.
que son las talasemias
Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Reciben el nombre de la cadena que deja de sintetizarse.
causas de alfa talasemias
Cada cromosoma 16 tiene dos pares (2 genes), por lo que la conotacion normal seria (aa/aa). ! ▪ Causa principal: deleción o pérdida total de un gen. Hay mutaciones, alteraciones en la transcripcion del ARN, pero es menos frecuente. ! ▪ Fisiopatologia: tenemos exceso de cadenas B.
1 talasemia A
▪ Es el portador asintomatico. (-α, αα). Se produce 75% de las cadenas α. ▪ Los resultados del lab son normal.
hemograma con 1 talasemia A
Hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal
2 talasemia A
cis, o - -/aa o trans, -a/-a . – Ambos genes del mismo cromosona número 16, llamada una “deleción en cis”. Se ve en asiaticos. – Uno de los dos cromosomas número 16, denominada una “deleción en trans”. Mas común en raza negra. ! ▪ Deleción en cis, en cada embarazo existe un 25 por ciento de probabilidades de tener un bebé con alfa talasemia grave. ! ▪ Pueden distinguirse mediante un examen del ADN.
MC de 2 talasemia A
Las manifestaciones clínicas son mínimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis. ! ▪ La hiperferritinemia es infrecuente, por lo que la concentración elevada de ferritina debe hacer sospechar la presencia concomitante de una hepatopatía o de hemocromatosis
Enfermedad por HB-H
3-a-talasemia, genotipo - -/α .produce solo el 25% de las cadenas α. ! ▪ La HbH son tatrameros de cadenas B (B4) debido a la acumulacion de B4 sin parejas, que se vuelven lo suficientemente solubles para formar estos tetrameros
Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito también algunos casos en Italia y Sudamérica y en España ! Cursan con un cuadro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. ! Hay aumento de HbH y cuerpos de Heinz. Aumento riesgo de talasemia mayor.
HIDROPESÍA FETAL POR ALFATALASEMIA
4-a –talasemia (–/–). 0% de cadenas alfa. ! ▪ Es incompatible con la vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la intensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas después del parto. ▪ Hay aumento de la Hb Barts (γ4)debido al exceso de exceso cadenas γ. Gran afinidad por el oxigeno, por lo que no suministra O2 al feto causando asfixia y edema histico.
Diagnostico de talasemia A
El diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de hematíes, que no se debe a ferropenia (Protoporfirina libre de eritrocitos y ferritina - para excluir una anemia por deficiencia de hierro) ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. ! ! ▪ La electroforesis de Hb es normal. La tinción supravital de los hematíes con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb H. ! ! ▪ El estudio de la síntesis de cadenas de globina pondrá de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1. ! ! ▪ Sin embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelará la deleción genética en muchos casos
Tx de alfa talasemia
El tratamiento específico de la alfa talasemia será determinado basándose en lo siguiente: – Su edad, su estado general de salud y su historia médica. – Qué tan avanzada está la enfermedad – Su tolerancia a determinados medicamentos, procedimientos o terapias. – Sus expectativas para la trayectoria de la enfermedad. – Su opinión o preferencia. ! El tratamiento puede incluir lo siguiente: ▪ Dosis diarias de ácido fólico. ▪ Transfusiones de sangre (según sea necesario). ▪ Esplenectomía
beta talacemia
La β talasemia es causada por mutaciones en la cadena beta de la molécula de hemoglobina. Existe un gen para la cadena beta en cada cromosoma número 11, con un total de dos genes. ▪ Lo normal es: β/β ▪ Solamente se expresan despues del nacimiento y la mayoria se deben a mutaciones.
hemograma con beta talasemia
El hemograma se caracteriza por una cifra de hematíes elevada, microcitosis, una concentración de Hb normal o algo disminuida, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y aumento de la Hb A2 2 hasta un 8% (normal 3,5%). La Hb F puede también aumentar, hasta un 5%. VCM muy bajo, que puede llegar a ser inferior a los 60 fL .
En la electroforesis la Hb F esta aumentada (90%), también la HbA2 pero la HbA esta drásticamente disminuida
anemia de cooley
Beta talasemia mayor ▪ Los pacientes generalmente son normales al nacimiento, pero los sintomas empiezan a aparecer cuando se produce el cambio normal de la síntesis de cadenas gamma por beta y la Hb F empieza a desaparecer.
MC de anemia de cooley
Se produce una anemia hemolitica severa que resulta de una vida media disminuida de los globulos rojos:
Hay destruccion intramedular de GR resultando en una eritropoyesis inefectiva. – La hemolisis puede llevar a ictericia y aumenta el riesgo de piedras en la vesicula. – Se requieren transfusiones de sangre por toda la vida aumentando el riesgo de hemocromatosis. – ICC la principal causa de muerte regularmente antes de la 3ra decada – Aumento de infecciones.
Debido a la hiperplasia eritroidea en la medula osea se produce una imagen en el craneo conocida como
craneo en cepillo
tx de beta talasemia
Consiste en la transfusión periódica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. El efecto adverso es la aparición de hemosiderosis, que se intenta combatir con la administración subcutánea y prolongada de deferoxamina. . En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectomía para reducir el hiperesplenismo y el aumento del volumen plasmático.
deltabetatalasemia
Este tipo de talasemia se caracteriza por un defecto en la síntesis tanto de cadenas beta como delta. Genéticamente se deben a amplias deleciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electroforético pondrá de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un 16-18%), pero las demás fracciones hemoglobínicas serán normales. Las manifestaciones clínicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia intermedia, mientras que el estado heterocigoto no produce ninguna alteración clínica.
Sindromes Mielodisplasicos
(SMD) comprenden un grupo heterogéneo de entidades de origen clonal, caracterizados por diferentes grados de desajuste en la capacidad de proliferación y diferenciación de la célula progenitora hematopoyética, que se expresa con citopenias progresivas, alteraciones cualitativas en las 3 series hematopoyéticas y riesgo de transformación en leucemia aguda.
Epidemiologia de SMD
ETIOLOGIA DESCONOCIDA, 20% SECUNDARIO QT ! ▪ 3-4 POR CADA 100,000 Y 30-50 POR CADA 100,000 ! ▪ 15,000 NUEVOS CASOS CADA AÑO EEUU ! ▪ 1/3 EVOLUCIONA A LEUCEMIA ! ▪ LIGERO PREDOMINIO EN VARONES 1: 8 ! ▪ 30-50% PRESENTAN ANOMALIAS CROMOSOMICAS. ! ▪ 5% SIND. MIELOPROLIFERATIVOS Y 7.5% A S. LINFOPROLIFERATIVOS.
Factores Predisponentes para SMD
SINDROME DE DOWN TRISOMIA 21 ▪ TOXICOS INDUSTRIALES Y AGRICULTURA ▪ TRISOMIA 8 ▪ NEUROFIBROMATOSIS 1 ▪ TUMOR DE CELULAS GERMINALES ▪ NEUTROPENIAS CONGENITAS ▪ ANEMIA DE FANCONI ▪ ATAXIA TELANGIECTASIA ▪ BENZENO ▪ TABACO ▪ AGENTES ALKILANTES 20-30% Y EL CLORANFENICOL ▪ AP,HPN,PV
Clasificacion de SMD
FAB, 2001, vs, 2008
Citopenia resistente con displasia monolinaje: Anemia resistente (RA). Neutropenia resistente. Trombocitopenia resistente. Anemia resistente con sideroblastos en anillo (RARS). Citopenia resistente con displasia multilinaje. Anemia resistente con exceso de blastos (RAEB). SMD con del aislado (5q). SMD no clasificable. SMD infantil: Entidad provisional: Citopenia infantil resistente (RCC).
Citopenia refractaria con displasia unilínea: anemia refractaria; neutropenia refractaria; trombopenia refractaria Anemia refractaria con sideroblastos anillados Citopenia refractaria con displasia multilínea Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1 Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 2 Sindrome mielodisplásico asociado a del (5q) aislada
Sindrome mielodisplásico no clasisficable
Novedades: Nueva categoría: citopenia refractaria con displasia unilínea: AR, NR y TR ! ➢ Definición de sideroblastos anillados: 5 o+ gránulos, ubicación perinuclear ! ➢ Mejor definición de SMSI
Alteraciones morfologicas en los SMD
Sangre periférica Médula ósea (Diseritropoyesis ) Macrocitosis moderada Cambios megaloblásticos Normocromía Multinuclearidad Anisocitosis Cariorrexis Poiquilocitosis Fragmentación nuclear Punteado basófilo Sideroblastos anillados Células fragmentadas Anormalidades citoplasmáticas Presencia de células rojas Aumento de eritroblastos nucleadas Disociación en la maduración núcleo citoplasmática
! Disgranulopoyesis Anomalías nucleares Hiperplasia Neutropenia Hipogranulación Pseudo-Pelger-Huet Granulaciones mixtas Hipo o hipergranulación Aumento de la basofilia Distribución irregular de la cromatina nuclear Anomalías nucleares Monocitosis Presencia de blastos !
Dismegacariopoyesis Trombocitopenia Micromegacariocitos Macroplaquetas Formas con núcleos grandes Plaquetas alargadas Número reducido de megacariocitos Hipogranulación Megacariocitos pequeños con Hipergranulación núcleos múltiples Núcleos bilobulados Hipogranulación
Diseritropoyesis
✓ Valorar 100 eritroblastos ✓ Mayor o = 10% eritroblastos dismórficos: displasia eritroide OMS ✓ Sangre periférica: anisocitosis; punteado basófilo; cuerpos Howell-Jolly; anillos Cabot
❑Médula ósea: ✓ Alteraciones nucleares:; multinuclearidad; picnosis; puentes internucleares; irregularidad del contorno nuclear; hiperlobulación nuclear
❑Médula ósea: ✓Alteraciones citoplasmáticas: vacuolización citoplasmática; puentes intercitoplasmáticos; punteado basófilo; disrelación núcleo/citoplasma; distribución irregular de la hemoglobina ✓PAS positividad de eritroblastos ✓ Tinción de Perls: sideroblastos anillados > o= 15%
disgranulopoyesis
✓ Valorar 200 células ( mejor SP) ✓ Mayor o = 10% granulocitos dismórficos: displasia granulocítica OMS ✓ Alteraciones nucleares: bisegmentación (pseudo Pelger-Huet); hiposegmentación nuclear; hipersegmentación nuclear; clumping cromatínico; apéndices nucleares
Alteraciones citoplasmáticas: hipogranulación; asincronismo madurativo; granulación tóxica; granulación pseudo-Chediak; cuerpos de Dohle ; bastones de Auer
Gold standard: granulocitos hipolobulados agranulares
distrombopoyesis
✓Mayor 0 = 10% megacariocitos dismórficos: displasia megacariocítica OMS ✓ Sangre periférica: macroplaquetas (pseudo Bernard Soulier); plaquetas hipogranuladas ( plaquetas grises); plaquetas agranuladas ( plaquetas azules)
✓ Valorar 30 megacariocitos ✓Médula ósea: megacariocitos monolobulados; asincronismo madurativo; núcleos dispersos; micromegacariocitos mononucleados (núcleo excéntrico y redondo)
❖ Alteraciones de mayor grado: micromegacariocitos mononucleados, megacariocitos hipolobulados; agrupación de micromegacariocitos
Mutaciones en SMD (50% cromosomica)
GEN RAS 10-15% !
▪ P-53 DEL 17P !
▪ MUTACIONES GENM-CSFRI
Hb mas abundante
A
anemia refractaria I (citopenia unilinea)
less anemia de S, eritroide
genetica de anemia refractaria I (citopenia unilinea)
- 25% casos alteraciones 2. Más frecuentes: +8; alt 5; alt 7, del (20q)
Citopenia refractaria con displasia unilínea – neutropenia refractaria
Recuento neutrófilos : o= 10%
NORMAL
▪ Blastos en SP
Citopenia refractaria con displasia unilínea – trombopenia refractaria
Recuento plaquetar: o = 10%
NORMAL
▪ Blastos en SP
(A) A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tienen trascendencia clínica, su diagnóstico es importante por dos motivos:
– para caracterizar microcitosis de etiología oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias)
– Para poder proporcionar un consejo genético. ! !
la enfermedad por HbH da manifestaciones electroforeticas?
La enfermedad por Hb H sí da manifestaciones electroforéticas (banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones características de esta Hb en casi todos los hematíes
MC de beta talasemia
Hay un tipo asintomatico y otro intermedio con una anemia un poco mas severa. La intermedia es un síndrome talasémico de moderada intensidad, que condiciona la aparición de anemia y de alteraciones óseas y visceromegalias características de la talasemia mayor, pero de menor intensidad !
En la sangre periferica aparece entonces anemia intensa, con concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microcítica y con eritroblastos. Hay aumento de reticulocitos y aparecen los dianocitos.
Leucemias Crónicas Linfoides
Linaje B Leucemia Linfática Crónica (LLC) Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B) Leucemia de células Vellosas (LCV)
Linaje T Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T) Leucemia Linfocítica de Células T Granulares Leucemia Agresiva de Células NK Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+
generalidades de leucemia cronica linfoides
▪ FRECUENTE ADULTOS 25-30 % DEL OCCIDENTE ! ▪ 10-15% EN MENORES DE 50 AÑOS. ! ▪ MAS FREC. EN VARONES 1.5/1 ! ▪ MAYORES DE 50 AÑOS MEDIA DE 65 ! ▪ INCIDENCIA 5.7/100,000 V y 3.0/100,000 M ! ▪ 14,990 CASOS EN 2010 ! ▪ 30-40% LEUCEMIAS EN EU Y EUROPA ! ▪ PROLIFERACION DE LINFOCITOS
etiologia de LCL
DESCONOCIDA ! ▪ PENETRANCIA FAMILIAR 2-7 VECES ! ▪ NO SE RELACIONA A EXPOSICION DE RADIACIONES
aleraciones cromosomicas de LCL
ALTERACIONES 80% ! ▪ DELECCION DEL 13q ! ▪ TRISOMIA 12 ! ▪ DEL. 6q ! ▪ DEL.11q ! ▪ DEL.17q
En el 80% de los casos hay alteraciones cromosómicas. ! ▪ 1. Deleción 13q14.3 (50/60 % casos): Es la que mejor pronóstico presenta. ! ! ! 2. Trisomía 12 (30% casos): - Distribución en ganglios linfáticos. - Morfología linfocitaria atípica - Mayor agresividad. - Se adquiere durante la enfermedad.
▪ 3. Deleción de 11q22-q23 (15 -20 % casos): edad por debajo 55 años, marcadas adenomegalias y supervivencia acortada. ! ! ! ! ▪ 4. Deleción de 17p13p53 (10% casos): muy frecuente en estadíos avanzados, gran ▪ agresividad clínica y resistencias a la ▪ quimioterapia.
(which de peor/mejor pronostico)
factores de riesgo…LCL
..foto
caracteristicas de los linfocitos B de la LLC
El linfocito B de la LLC expresa: ! ! ! 1. Inmunoglobulinas de superficie (IgM o IgM+IgD) con menor intensidad. ! 2. Ag de superficie característicos (CD19, CD20, CD21, CD23 y CD24) y el Ag CD5, que se creía que pertenecía de forma exclusiva a linfocitos T.
alteracion de la inmunidad en LLC
Hipogammaglobulinemia (20-60% casos) → cantidades Ac ↓ → infecciones. ! ▪ Alteraciones de LT: - ↑ nº linfocitos T - Alteración del cociente CD4/CD8 en sangre periférica. ! ▪ Actividad NK disminuida. ! ▪ LB presentan una baja expresión de moléculas de superficie que actúan como coestimuladoras de la respuesta inmune citotóxica.
Anticierpos monoclonales en LLC
slide
Dos tipos LLC
foto
MC de LLC
LEUCOCITOSIS CON LINFOCITOSIS ▪ ASTENIA ▪ ADENOPATIAS 40% ▪ INFECCIONES A REPETICION ▪ ESPLENOMEGALIA 20-30% ▪ HEPATOMEGALIA ▪ HEMOLISIS
+ PIC
complicaciones de LLC
INFECCIONES ! ▪ FENOMENOS AUTOINMUNES ▪ COMBS 15-35%, TROMBOCITOPENIA Y HEMOLISIS ! ▪ TRANSFORMACION 5-10% ▪ PROLINFOCITICA ! ▪ SEGUNDAS NEOPLASIAS 10% ▪ PULMON, TRACTO INTESTINAL,PIEL
Laboratorio de LLC
LEUCOCITOSIS 20-150.000 ▪ LINFOCITOS MAS 75% ▪ ANEMIA 15-20% ▪ ELEVACION LDH, ACIDO URICO, B2 MICROGLOBULINA ▪ AUMENTO DE INMUNOGLOBULINAS 5-10%
Estadios de Binet
▪ RIEZGO BAJO ▪ EC A LINFOCITOSIS Y MENOS DE 3 AREASA LINFATICAS
65% survuve 10 yrs
▪ RIEZGO INTERMEDIO ▪ EC B LINFOCITOSIS MAS DE 3 AREAS AFECTADAS
25%
▪ RIEZGO ALTO ▪ EC C ANEMIA Y/O TROMBOCITOPENIA
15%
+ foto
classificacion RAI
slide foto
RIEZGO BAJO ▪ EC 0 LINFOCITOSIS AISLADA
65%
▪ RIEZGO INTERMEDIO ▪ EC I LINFOCITOSIS MAS ADENOPATIAS ▪ EC II HEPATO O ESPLENOMEGALIA
45%
▪ RIEZGO ALTO ▪ EC III ANEMIA ▪ EC IV TROMBOCITIPENIA (15%
Diagnostico de LLC
ANTECEDENTES FAMILIARES ! ▪ EXPLARACION FISICA: HEPATOESPLENOMEGALIA, ADENOPATIAS ! ▪ LABORATORIOS: BH,AU.B2,LDH,COOMBS,PROTEINAS,ABMO ! ▪ CITOGENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR
factores pronosticos en LLC
FISH ▪Ig V h (mutación de genes) ▪CD 38 ▪ZAP-70 ▪Beta2-microglobulina
CD 38 no expresado Sobrevida 20 + años ! ! ▪ CD 38 expresado Sobrevida 10 años
ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa ! ZAP-70 Positivo: Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD 38 positivo) ! ZAP- 70 Negativo: Se correlaciona fuertemente con la mutación de la IgVH (CD 38 negativo)
citogenetico por fish
slide
LLC factores de alto riesgo
- Expresión CD38+ > 30% linfocitos ▪ 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos ▪ 3. No mutación de IgVH gene ▪ 4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo (11q- ; 17p-) ▪ 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C ▪ 6. Tiempo de duplicación linfocitaria
LLC Tx
50% asintomatica
Quien debe comenzar con tratamiento Los que tengan sintomas “B” -Perdida de peso, decaimiento -Sudoración nocturna -Organomegalia progresiva -Anemia, Trombocitopenia - AHAI o PTI que no responda a esteroides
Clorambucilo ▪ Fludarabine ▪ Fludarabine + Ciclofosfamida ▪ Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab ▪ Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52 ▪ Trasplante Autólogo de Médula Osea ▪ Trasplante Alogeneico de Médula Osea
Actualmente se acepta que la progresión de enfermedad esta relacionada con la aparición o no del marcador CD38 en el fenotipo. • De acuerdo a las recomendaciones actuales el inicio del tratamiento deberia plantearse por : A) síntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresión, D) esplenomegalia tumoral (> 6cm ), E) citopenias inmunes refractarias , F) acortamiento del TDL (
fludarabina en LLC
Es el mejor medicamento individual. ▪ Aumenta la potencia de los alquilantes ▪ Se puede combinar con antraciclinas y esteroides. ▪ Se puede combinar con anticuerpos. ▪ Altamente útil en preparación pretransplante.
Quimiosensibilidad asociada a Rituximab
Rituximab ▪ Aumenta la citotoxicidad de la fludarabina, ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino ▪ Disminuye la proteína Bcl-2 Fludarabina ▪ Disminuye CD46, CD55, CD59
Leucemia de cel. vellosas
Esplenomegalia ▪ Ausencia de Adenomegalias ▪ Pancitopenias Variables con Monocitosis ▪ Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP ▪ Fosfatasa Acido Tartrato Resistente + ▪ FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac) ▪ CD 5-; CD 21-; CD 23-. ▪ 2 % de todas las Leucemias del Adulto
TRICOLEUCEMIA
▪Descrito en 1958 por Bouroncle et al reticuloendoteliosis leucemica ▪Citopenias de grado variable ▪Mas frecuente en varones de 40-60 años ▪Inmunofenotipo CD-19, CD-25,CD-11c, Igs ▪Esplenomegalia ▪Infecciones de repetición ▪Tx esplenectomia , QT Deoxicoformicina ▪Negativos para Mpo y F, alcalina
tx de tricoleucemia
Esplenectomia o Irradiacion esplenica QUIMIOTERAPIA: ANALOGOS DE PURINA • Cladribina, 0,1 mg/kg/día IV en 24h del D1 al D7 produjo 62% de RC y 26% de RP • Pentostatin 4mg/ m2 c/15 días por 3-6 meses R 50-76% Rituximab, 375 mg/m2/día IV 1x/semana por 8 semanas Supervivencia estimada en 10 años (del diagnóstico) 84% y en 20 años, 65%
Tipos de leucemia prolinfociticas
foto
leucemia prolinfocitica
Descrita por Galton en 1974 como una entidad que debía ser separada de la LLC y otras formas de leucemia 1% de las LLC ▪Leucocitosis a predominio de prolinfocitos en mas del 55% en SP y 30% MO ▪Mas frecuente en varones 70 años ▪Esplenomegalia las adenopatias 40% ▪Infiltracion a piel 20% ▪Curso agresivo sobrevida de 2 años
inmunofenotipo de leucemia prolinfocitica
Hay 2 tipos la LP-B y la LP-T ▪70% es de linfocitos B ▪LP-B CD-19,CD-20,CD-24,FMC7,CD-22 Positivos CD-11c y CD-23 Negativo. LP-T CD-2,CD-3,CD-5,CD-7,CD-25Positivos TDT,CD-8 Negativos
tx de leucemia prolinfocitica
▪Mala respuesta a la quimioterapia ! ▪R-CHOP ! ▪FLUDARABINA ! ▪ESPLENECTOMIA ! ▪DEOXICOFORMICINA ! ▪ALENTUZUMAB anti CD-52
Otras leucemias linfoideas cronicas
LINF. LINFOPLASMOCITOIDE/MACROGLOBULINEMIA DE WALDESNSTROM: 1.5% DE LOS LINFOMAS *GAMAPATIA IgM monoclonal c/hiperviscocidad ! *C. LINFOPLASMOCITICAS en MO,SP, Bazo y GL ! *Casos c/ CRIOGLOBULINEMIA II asocia a HCV
OTRAS
+ foto
leucemia de linfocitos granulares
foto
historia LMC
1845 J. H. Bennet y Virchow describen los primeros casos ▪ 1920: RDT esplénica. ▪ 1960: cromosoma Philadelphia ▪ 1969 Hydroxiurea ▪ 1975 trasplante,IFNα ▪ 1980: gen BCR-ABL: tirosin kinasa ▪ 1992 A. Levitzki propone uso de inhibidores
Importancia Histórica • primera patología neoplásica en la que se asoció un reordenamiento cromosómico específico • Nowell y Hungerford (1960): Cromosoma Filadelfia • Rowley (1973): t(9;22) !
Terapéutica • agente biológico (IFN) capaz de suprimir el clon neoplásico prolongar la sobrevida STI 571: Inhibidor de la actividad tirosinquinasa
Primera descripción: 1960 por Nowell y Hungerford ! Descripción precisa: 1973, Janet Rowley\El gen BCR-ABL fue descrito por primera vez en 1983
generalidades LMC
SIND. MIELOPROLIFERATIVO CRONICO ! ▪ 15-20% DE LAS LEUCEMIAS ! ▪ 1-5 CASOS POR 100,000 POR AÑO ! ▪ RARA EN NIÑOS FREC. JOVENES 30-40 AÑOS ! ▪ PREDOMINA EN VARONES ▪ NO HAY PENETRANCIA FAMILIAR
etiologia LMC
IDIOPATICA ! ▪ CROMOSOMA FILADELFIA Ph ! ▪ INCIDENCIA AUMENTADA EN: RADIACIONES BENCENO
Cromosoma Filadelfia: t(9,22)
sitios de ruptura dentro del gene bcr
slide
proteina quimerica bcr-able
foto/slide skipped slides
gene abl
-Cromosoma 9 - Homólogo normal humano del virus de la leucemia murina de Abelson - Abarca una región de 230 Kb y contiene 11 exones -entre los exones 1a y 1b ocurren los sitios de ruptura - Codifica para una proteína de 145 Kd perteneciente a la familia de las tirosinquinasas
gene bcr
-cromosoma 22 - Abarca una región de mas de 90 Kb - Contiene 25 exones - Codifica para una proteína quinasa de 160 Kd -molécula de traducción de señal multifactorial
Técnica FISH:
gen bcr en rojo y abl en verde. En la figura de la izquierda un patrón normal y en la figura de la derecha se evidencia patrón bcr/abl - Phy (+)
karotipo ya no sirve
3 fases LMC
CRONICA 95% DX ! ! ▪ ACELERADA 40% ! ! ▪ BLASTICA skipped
Fase Crónica –Blastos menos 10% –Basófilos menos 20% –No alteracion clonal
Fase Acelerada –Blastos 10-19% –Basófilos sangre periférica ≥ 20% –Trombocitopenia o trombocitosis severa –Incremento de esplenomegalia –Evolución clonal
▪ Fase Blástica –Blastos ≥ 20% –Proliferación extramedular –Grandes focos blastos en médula ósea
LMC Cuado clinico
slide % FOTO
diagnostico LMC
SP- LEUCOCITOSIS ▪ FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA ! ▪ MEDULA OSEA ▪ CITOGENETICA ! ▪ PCR en tiempo real
tx LMC
BUSULFAN ! ▪ HYDROXIUREA ! ▪ PURINETOL ! ▪ CITARABINA ! ▪ GLIVEC ! ▪ DASATINIB ! ▪ TRANSPLANTE DE MO
