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Trimester 12 > Hematologia 2 > Flashcards

Hematologia 2 Flashcards

1
Q

diferencias en Citopenia refractaria con displasia multilinea

A

2 o mas lineas mieloides afectadas

Sideroblastos aumentados O NO

Sangre periferica: 1. Citopenia(s): Hb o = 10% en 2 o + líneas mieloides 3. Blastos o = 10% en 2 o + líneas mieloides 3. Sideroblastos anillados > o frecuen varones 5. Media sobrevida: 30 meses 6. Evol a LA: 10% / 2año luego de diagnostico (mas)

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2
Q

AR - anemia resistente con siderblastos anillados

A

Sangre perifericl: 1. S.eritroide: anemia N-N o N-M, Hb o = 10%,
. Blastos o = 10%, sideroblastos anillados > o = 15%, PAS – 3. Blastos

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3
Q

AR con exceso de Blastos 1 y 2

A

LOOK AT % de blastos in SP and MO
not difined by lineas afectadas

Sangre periferica: 1.Displasia uni o multilínea 2.s.granulocítica en todos los estadios madurativos (bandas…mielocitos…etc JB) 3. No hiato leucémico 4. AREB 1: >1 y rasgos megalob);

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4
Q

Sindrome 5q-

A

delecion

Sangre periferica: 1.S eritroide: anemia(> grave); N-M 2.S granulocítica: N o disminuida, sin rasgos de displasia 3. S plaquetar: N o trombocitosis ½ casos 4. Blastos

NO AUER

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5
Q

deleciones para definir 5q

A

-5, Y, JAK2

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6
Q

% de celularidad en px under 50

A

45-50%

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7
Q

Clinical and Pathologic Characteristics of the 5q- Syndrome

A

Clinicopathologic features – del(5)(q31-33) as the sole cytogenetic abnormality – Macrocytosis, erythroid hypoplasia, mono- or hypolobated megakaryocytes – Normal or increased platelet count ▪




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8
Q

Demographics of sindrome -5q

A

Demographics – Younger females ▪

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9
Q

Indolent disease course of sindrome -5q

A

Indolent disease course – Low rate of AML transformation (5% to 10%) – Long median survival (>5 y) – Long-term PRBC transfusion needs (iron overload!)

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10
Q

Tx of sindrome -5q

A

▪ Treatment – Lenalidomide ± hematopoietic growth factors (ref. 90) – High rate of transfusion independence (>60%) – Durable median response duration (~2 y)

SMDs arent cured (aguda cura mata, cronica viva no se cura)

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11
Q

SMDs not classifiable in 2001 vs. 2008

A

2001 ▪ Concepto mal definido ▪ Incluía neutropenia o trombopenia refractaria ▪ No % de displasia

2008 ❑Sangre periférica: citopenia(s); blastos

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12
Q

Formas especiales de mielodisplacia:

A

SMD hipocelular
SMD con fibrosis o hiperfibrotico
SMD con correlacion clinico/citogenetica
SMD con eosinofilia

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13
Q

SMD hipocelular

A

MO hipocelular desde el diagnóstico, gral AR o AREB

▪ 5-10% de los SMD de novo, > relacionados a tratamiento

▪ Mayor frecuencia en mujeres, > evolución a LMA

▪ Diagnóstico diferencial más importante: anemia aplásica

▪ Importancia de la biopsia de MO y tipaje de blastos con CD34

(alkilantes QT…y)

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14
Q

SMD con fibrosis o hiperfibrotico

A

▪ 10-20% SMD de novo, > SMD relacionados a tratamiento

▪ Sangre periférica: citopenia(s), escasos dacriocitos (en lagrimas) y leucoeritorblastosis escasa

▪ MO: Fibrosis principalmente reticulínica; displasia de al menos 2 líneas mieloides;MO hipercelular, con importante proliferación de megacariocitos

▪ Diagnóstico diferencial: SAMPC; LMA-M7 (megacariocitica); panmielosis aguda con fibrosis. Importancia CD34; CD117; MPO

▪ Citogenética: alteraciones frecuentes y cariotipo complejo

▪ Pronóstico desfavorable

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15
Q

SMD con correlacion clinico.citogenetica

A
  1. Anomalías del cromosoma 17: (17p-) o i(17)(q20). Alteración p53 ▪ 1-5% de los SMD. Características de SMD y SMPC ▪ Disgranulopoyesis: hipolobulación núcleo; abundantes y pequeñas vacuolas citoplasmáticas; abundancia de monocitos y macrófagos; aumento de blastos ▪ Elevado riesgo de transformación a leucemia aguda
  2. Anomalías del cromosoma 3: inv(3)(q21q26); t(3,5) (q25;q33); t(3,3)(q21;q26). Alteración EVI1 ▪ 2% de los SMD,> relacionados a tratamiento ▪ Aumento de blastos; plaquetas N o aumentadas; dismegacariopoyesis ( micromegacariocitos)
  3. Anomalías del cromosoma 7: -7 y 7q- ▪ Dismegariocitopoyesis ( micromegacariocitos muy dismórficos) ▪ Infecciones graves ▪ Evolución desfavorable
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16
Q

SMD con eosinofilia

A

▪ 7% de los SMD
▪ Mayor frecuencia en hombres
▪ Aumento de blastos
▪ Eosinófilos atípicos ( formas nucleares irregulares; granulación pseudobasófila; vacuolización citoplasmática ) > o = 5% en MO

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17
Q

SMD secundario

A

✓ Pronóstico desfavorable (vienen del uso de QT)

✓ 50% con MO hipocelular (menos) y/o fibrótica al diagnóstico

✓ Acentuada inmadurez de las líneas hematopoyéticas

✓ Secundaria a agentes alquilantes: ▪ Aparición a los 5 – 10 años del tratamiento, con displasia multilínea ▪ Leucemización más frecuente a LMA M1-M2 (diferenciado) FAB ▪ Anomalías genéticas de cromosomas 7 y 5 ▪ Resistencia total a terapia

✓ Secundaria a inhidores de topoisomerasa II ▪ Aparición 2 –3 años del tratamiento ▪ Leucemización más frecuente a LMA M4-M5 ▪ Alteraciones genéticas balanceadas 11q23, 21q22 ▪ Respuesta parcial a quimioterapia

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18
Q

SMD infantil

A

✓ Muy infrecuente, ,

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19
Q

Sindromes mielodisplásicos/ mieloproliferativos (not classifiable)

A

Leucemia mielomonocítica crónica
❖ Leucemia mieloide crónica atípica, BCR/ABL negativa
❖ Leucemia mielomonocítica juvenil
❖ Sindrome mielodisplásico/mieloproliferativo no clasificable

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20
Q

Leucemia mielomonocítica crónica

A

▪ Monocitosis persistente en SP: > 1x109/L ▪ Ausencia de cromosoma Ph o gen de fusión BCR/ABL o reordenamiento PDGFRA o PDGFRB ▪ =1,5x109/L

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21
Q

Leucemia mieloide crónica atípica BCR/ABL neg

A

▪ Leucocitosis en SP > o = 13 x109/L, debido a aumento de neutrófilos y sus precursores, con prominente disgranulopoyesis ▪ Ausencia de cromosoma Ph o gen de fusión BCR/ABL o de reordenamiento PDGFRA o PDGFRB ▪ Precursores neutrófilos (promielocitos,mielocitos,metamielocitos) > o = 10% de los leucocitos ▪ Basófilos

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22
Q

Leucemia mielomonocítica juvenil

A

Monocitosis SP > 1x109/L ▪ Blastos (incluídos promonocitos) 10x109/L o Alteración cromosómica clonal ( por ej monosomía7) o Hipersensibilidad a GM-CSF de progenitores mieloides in vitro

TRANSPLANT

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23
Q

Sindrome mielodisplásico/mieloproliferativo no clasificable

A

▪ Presencia de datos clínicos, morfológicos y de laboratorio de una de las categorías de SMD con

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24
Q

causas de monocitosis

A

tuberculosis, enf. infecciones cronicas, sarcoidosis, inf. por hongos cronicas

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25
Q

HL produce

A

eosinofilia y leukocitosis (NO SE LEUCEMIZA)

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26
Q

Criterios minimos diagnostico

A

…foto….SLIDE JUMP

generales:
ANOMALIA SP MAS DE 6 MESES ▪ MACROCITOSIS, MONO,BI O PANCITOPENIA. ▪ ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN POR LO MENOS 10% DE CADA LINEA MEGACARIOCITOS PEQUENOS O MULTINUCLEARES , SERIE MIELOIDE AGRANULAR, HIPO O HIPERSEGMENTADOS MACROCITOSIS, GRANULOS O SIDEROBLASTOS

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27
Q

DIAGNOSTICO SMD

A

CRITERIO DE EXCLUSION ( ANT. CITOTOXICOS DEFICIT VITAMINAS, HIV; CROMOSOMA PH POS. BLASTOS MAS 20% MO)

CRITERIOS DE INCLUSION (DISHERITROPOYESIS DE UNA O MAS LINEA ALTERACIONES CROMOSOMICAS EXPRESIVAS CULTIVOS CELULARES EXPRESIVAS)

DATOS INDICATIVOS
(MAS DE 50 AÑOS
CITOPENIA UNI O MULTILINEAR MACROCITOSIS INEXPLICABLES MEDULA RICA CON CITOPENIA NO CATALOGADA
DESAPARICION DE LAS COLONIAS GRANULOMONOCITICAS EN CULTIVOS ANISOCROMIA,HIPOGRNULACION SEGMENTADOS Y MICROMEGACARIOCITOS)

high apoptosis

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28
Q

IPSS revisado; categorias de riesgo citogenetico incluidas IPSS-R

A

foto

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29
Q

tx in myelodysplastic syndrome (Low Risk (IPSS Low and Intermediate-1;

A

▪ Iron chelation ▪ Hematopoietic growth factors – Erythropoietin ± filgrastim ▪ Immunomodulation – Antithymocyte globulins ± cyclosporine A, ± steroids ▪ Lenalidomide for del(5q) ▪ Imatinib mesylate for translocations involving 5q33, e.g., t(5;12) ▪ DNMT inhibitors – Azacitidine – Decitabine ▪ Investigational

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30
Q

Treatment in Myelodysplastic Syndrome ▪ High Risk (IPSS Intermediate-2 and High; ≥10% Marrow Blasts)

A

DNMT inhibitors Azacitidine Decitabine Intensive chemotherapy (younger patients, diploid cytogenetics) Allogeneic stem cell transplantation Investigational

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31
Q

Trasplante de células Hematopoyéticas

!

A

Alogénico mieloablativo ➢
Sobrevida a 3 años de 35 – 60%, varía según IPSS y edad.

Autólogo ➢ \
Pocos candidatos ➢
Alto índice de recaidas

Alogénico no mieloablativo…… ¿La opción ideal?

el NO mieloablativo se transplanta ambulatoriamente, además no mata por completo la MO, hay mayor riesgo de recaída y es el más usado en ancianos con SMD

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32
Q

classificacion de LEUCEMIA LINFOCITICA 
 CRONICA

A

Linaje B: Leucemia Linfática Crónica (LLC) Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B) Leucemia de células Vellosas (LCV)

Linaje T: Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T) Leucemia Linfocítica de Células T Granulares Leucemia Agresiva de Células NK Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+

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33
Q

generalidades LEUCEMIA LINFOCITICA 
 CRONICA

A

FRECUENTE ADULTOS 25-30 % DEL OCCIDENTE ! ▪ 10-15% EN MENORES DE 50 AÑOS. ! ▪ MAS FREC. EN VARONES 1.5/1 ! ▪ MAYORES DE 50 AÑOS MEDIA DE 65 ! ▪ INCIDENCIA 5.7/100,000 V y 3.0/100,000 M ! ▪ 14,990 CASOS EN 2010 ! ▪ 30-40% LEUCEMIAS EN EU Y EUROPA ! ▪ PROLIFERACION DE LINFOCITOS

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34
Q

etiologia de LLC

A

DESCONOCIDA ! ▪ PENETRANCIA FAMILIAR 2-7 VECES ! ▪ NO SE RELACIONA A EXPOSICION DE RADIACIONES

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35
Q

alteraciones cromosomicas en LLC

A

ALTERACIONES 80% ! ▪ DELECCION DEL 13q ! ▪ TRISOMIA 12 ! ▪ DEL. 6q ! ▪ DEL.11q ! ▪ DEL.17q

En el 80% de los casos hay alteraciones cromosómicas. ! ▪ 1. Deleción 13q14.3 (50/60 % casos): Es la que mejor pronóstico presenta. ! ! ! 2. Trisomía 12 (30% casos): - Distribución en ganglios linfáticos. - Morfología linfocitaria atípica - Mayor agresividad. - Se adquiere durante la enfermedad.

  1. Deleción de 11q22-q23 (15 -20 % casos): edad por debajo 55 años, marcadas adenomegalias y supervivencia acortada. ! ! ! ! ▪ 4. Deleción de 17p13p53 (10% casos): muy frecuente en estadíos avanzados, gran ▪ agresividad clínica y resistencias a la ▪ quimioterapia.
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36
Q

proteina antiapoptotica

A

bcl-2

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37
Q

caracteristicas de los linfocitos B de la LLC

A

El linfocito B de la LLC expresa: ! ! !
1. Inmunoglobulinas de superficie (IgM o IgM+IgD) con menor intensidad. !

  1. Ag de superficie característicos (CD19, CD20, CD21, CD23 y CD24) y el Ag CD5, que se creía que pertenecía de forma exclusiva a linfocitos T
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38
Q

alteracion de inmunidad en LLC

A

Hipogammaglobulinemia (20-60% casos) → cantidades Ac ↓ → infecciones. !

▪ Alteraciones de LT: - ↑ nº linfocitos T - Alteración del cociente CD4/CD8 en sangre periférica. !

▪ Actividad NK disminuida. !

▪ LB presentan una baja expresión de moléculas de superficie que actúan como coestimuladoras de la respuesta inmune citotóxica.

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39
Q

Anticuerpos monoclonales en LLC

A

foto!!

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40
Q

manifestaciones en LLC

A

LEUCOCITOSIS CON LINFOCITOSIS ▪ ASTENIA ▪ ADENOPATIAS 40% ▪ INFECCIONES A REPETICION ▪ ESPLENOMEGALIA 20-30% ▪ HEPATOMEGALIA ▪ HEMOLISIS

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41
Q

complicaciones en LLC

A

INFECCIONES !

▪ FENOMENOS AUTOINMUNES ▪ COMBS 15-35%, TROMBOCITOPENIA Y HEMOLISIS ! ▪

TRANSFORMACION 5-10% ▪ PROLINFOCITICA !

▪ SEGUNDAS NEOPLASIAS 10% ▪ PULMON, TRACTO INTESTINAL,PIEL

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42
Q

resultados de laboratorio en px con LLC

A 
LEUCOCITOSIS 20-150.000 
▪ LINFOCITOS MAS 75% 
▪ ANEMIA 15-20% 
▪ ELEVACION LDH, ACIDO URICO, B2 MICROGLOBULINA 
▪ AUMENTO DE INMUNOGLOBULINAS 5-10%
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43
Q

Estadios de BINET

A

para LLC

RIEZGO BAJO
▪ EC A LINFOCITOSIS Y MENOS DE 3 AREASA LINFATICAS
SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS 65%

▪ RIEZGO INTERMEDIO ▪ EC B LINFOCITOSIS MAS DE 3 AREAS AFECTADAS

SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS 25%

▪ RIEZGO ALTO ▪ EC C ANEMIA Y/O TROMBOCITOPENIA

SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS 15%

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44
Q

Estadios de RAI

A

CATEGORIA !
▪ RIEZGO BAJO
▪ EC 0 LINFOCITOSIS AISLADA
▪ SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS ▪ 65% !

▪ RIEZGO INTERMEDIO
▪ EC I LINFOCITOSIS MAS ADENOPATIAS
▪ EC II HEPATO O ESPLENOMEGALIA
▪ SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS ▪ 45% !

▪ RIEZGO ALTO
▪ EC III ANEMIA
▪ EC IV TROMBOCITIPENIA
SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS ▪15%

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45
Q

diagnostic de LLC

A

ANTECEDENTES FAMILIARES ! ▪ EXPLARACION FISICA: HEPATOESPLENOMEGALIA, ADENOPATIAS ! ▪ LABORATORIOS: BH,AU.B2,LDH,COOMBS,PROTEINAS,ABMO ! ▪ CITOGENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR

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46
Q

factores pronosicos en LLC

A

▪FISH ▪Ig V h (mutación de genes) ▪CD 38 ▪ZAP-70 ▪Beta2-microglobulina

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47
Q

PRONÓSTICO EN LLC Y EXPRESIÓN DE CD38

A

CD 38 no expresado Sobrevida 20 + años ! ! ▪ CD 38 expresado Sobrevida 10 años

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48
Q

PRONÓSTICO EN LLC Y EXPRESIÓN DE ZAP-70

A

ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa

! ZAP-70 Positivo: Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD 38 positivo) !

ZAP- 70 Negativo: Se correlaciona fuertemente con la mutación de la IgVH (CD 38 negativo)

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49
Q

CITOGENÉTICO POR FISH

A

Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH

Cariotipo y Sobrevida (meses)
 13 q- 36% 133 meses
 12+ 14% 114 meses
Normal 18% 111 meses
11 q- 17% 79meses
 17 p- 7% 32meses
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50
Q

LLC FACTORES DE ALTO RIESGO

A
  1. Expresión CD38+ > 30% linfocitos
    ▪ 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos ▪ 3. No mutación de IgVH gene ▪
  2. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo (11q- ; 17p-) ▪
  3. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C ▪
  4. Tiempo de duplicación linfocitaria
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51
Q

tratamiento para LLC

A

Clorambucilo ▪ Fludarabine ▪ Fludarabine + Ciclofosfamida ▪ Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab ▪ Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52 ▪ Trasplante Autólogo de Médula Osea ▪ Trasplante Alogeneico de Médula Osea

Actualmente se acepta que la progresión de enfermedad esta relacionada con la aparición o no del marcador CD38 en el fenotipo. • De acuerdo a las recomendaciones actuales el inicio del tratamiento deberia plantearse por : A) síntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresión, D) esplenomegalia tumoral (> 6cm ), E) citopenias inmunes refractarias , F) acortamiento del TDL (

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52
Q

quien debe comenzar con tratamiento vs LLC

A

Quien debe comenzar con tratamiento Los que tengan sintomas “B” -Perdida de peso, decaimiento -Sudoración nocturna -Organomegalia progresiva -Anemia, Trombocitopenia - AHAI o PTI que no responda a esteroides

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53
Q

fludarabina en LLC

A

Es el mejor medicamento individual. ▪ Aumenta la potencia de los alquilantes ▪ Se puede combinar con antraciclinas y esteroides. ▪ Se puede combinar con anticuerpos. ▪ Altamente útil en preparación pretransplante.

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54
Q

Quimiosensibilidad asociada a Rituximab

A

Aumenta la citotoxicidad de la fludarabina, ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino ▪

Disminuye la proteína Bcl-2 Fludarabina ▪

Disminuye CD46, CD55, CD59

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55
Q

caracteristicas de LEUCEMIA DE CÉLULAS VELLOSAS

A

Esplenomegalia
▪ Ausencia de Adenomegalias
▪ Pancitopenias Variables con Monocitosis
▪ Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP ▪ Fosfatasa Acido Tartrato Resistente +
▪ FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac) ▪
CD 5-; CD 21-; CD 23-.
▪ 2 % de todas las Leucemias del Adulto

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56
Q

caracteristicas de tricoleucemia

A

Descrito en 1958 por Bouroncle et al reticuloendoteliosis leucemica
▪Citopenias de grado variable
▪Mas frecuente en varones de 40-60 años ▪Inmunofenotipo CD-19, CD-25,CD-11c, Igs ▪Esplenomegalia
▪Infecciones de repetición
▪Tx esplenectomia , QT Deoxicoformicina ▪Negativos para Mpo y F, alcalina

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57
Q

tratamiento para tricoleucemia

A

Esplenectomia o Irradiacion esplenica

QUIMIOTERAPIA: ANALOGOS DE PURINA • Cladribina, 0,1 mg/kg/día IV en 24h del D1 al D7 produjo 62% de RC y 26% de RP
• Pentostatin 4mg/ m2 c/15 días por 3-6 meses R 50-76%
Rituximab, 375 mg/m2/día IV 1x/semana por 8 semanas
Supervivencia estimada en 10 años (del diagnóstico) 84% y en 20 años, 65%;

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58
Q

generalidades de leucemia prolinfocitica

A

Descrita por Galton en 1974 como una entidad que debía ser separada de la LLC y otras formas de leucemia 1% de las LLC ▪Leucocitosis a predominio de prolinfocitos en mas del 55% en SP y 30% MO

▪Mas frecuente en varones 70 años ▪Esplenomegalia las adenopatias 40% ▪Infiltracion a piel 20%
▪Curso agresivo sobrevida de 2 años

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59
Q

inmunofenotipe de leucemia prolinfocitica

A

Hay 2 tipos la LP-B y la LP-T
▪70% es de linfocitos B ▪

LP-B CD-19,CD-20,CD-24,FMC7,CD-22 Positivos CD-11c y CD-23 Negativo.

LP-T CD-2,CD-3,CD-5,CD-7,CD-25Positivos TDT,CD-8 Negativos

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60
Q

tratamiento de leucemia prolinfocitica

A 
Mala respuesta a la quimioterapia !
 ▪R-CHOP ! 
▪FLUDARABINA !
 ▪ESPLENECTOMIA ! 
▪DEOXICOFORMICINA ! 
▪ALENTUZUMAB anti CD-52
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61
Q

LINF. LINFOPLASMOCITOIDE/MACROGLOBULINEMIA DE WALDESNSTROM:

A

otra leucemia cronica
1.5% DE LOS LINFOMAS *GAMAPATIA IgM monoclonal c/hiperviscocidad

! *C. LINFOPLASMOCITICAS en MO,SP, Bazo y GL !

*Casos c/ CRIOGLOBULINEMIA II asocia a HCV

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62
Q

Historia de LMC

A

1845 J. H. Bennet y Virchow describen los primeros casos
▪ 1920: RDT esplénica. ▪
1960: cromosoma Philadelphia
▪ 1969 Hydroxiurea
▪ 1975 trasplante,IFNα
▪ 1980: gen BCR-ABL: tirosin kinasa
▪ 1992 A. Levitzki propone uso de inhibidores

Importancia Histórica • primera patología neoplásica en la que se asoció un reordenamiento cromosómico específico • Nowell y Hungerford (1960): Cromosoma Filadelfia • Rowley (1973): t(9;22) !

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63
Q

generalidades de LMC

A 
SIND. MIELOPROLIFERATIVO CRONICO ! 
▪ 15-20% DE LAS LEUCEMIAS ! 
▪ 1-5 CASOS POR 100,000 POR AÑO !
 ▪ RARA EN NIÑOS FREC. JOVENES 30-40 AÑOS !
 ▪ PREDOMINA EN VARONES  
 ▪ NO HAY PENETRANCIA FAMILIAR
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64
Q

etiologia de LMC

A

IDIOPATICA !
▪ CROMOSOMA FILADELFIA Ph !
▪ INCIDENCIA AUMENTADA EN: RADIACIONES BENCENO

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65
Q

importancias terapeuticas en LMC

A

• agente biológico (IFN) capaz de suprimir el clon neoplásico prolongar la sobrevida

STI 571: Inhibidor de la actividad tirosinquinasa

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66
Q

translocacion 9,22 fue primera descrita por

A

Nowell y Hungerford en 1960

despues descricion precisa 1973, Janet Rowley

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67
Q

Breakpoint Cluster Region - Abelson Leukemia

fue descrito por primera vez en

A

1983

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68
Q

Subfamilias de protein-quinasas en LMC

A

Familia de proteínas homólogas. Tienen dos subfamilias: — Proteín-serina / treonín-quinasa. — Proteín-tirosín-quinasa.

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69
Q

Funciones de tirosín-quinasa en las células:

A

Interviene en la transducción de señales. — Controla el crecimiento celular. — Regula el metabolismo. — Favorece la diferenciación celular. — Influye en la apoptosis o muerte celular programada.

La enzima tirosín-quinasa es capaz de interaccionar con múltiples proteí- nas, las cuales inician diferentes señales de transducción que confieren venta- ja a las células leucémicas. La tirosín-quinasa inicia señales para transferir gru- pos fosfato desde el ATP del lugar activo de la enzima al sustrato de otras pro- teínas

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70
Q

caracteristicas del gene abl

A

-Cromosoma 9 -

Homólogo normal humano del virus de la leucemia murina de Abelson

  • Abarca una región de 230 Kb y contiene 11 exones -entre los exones 1a y 1b ocurren los sitios de ruptura
  • Codifica para una proteína de 145 Kd perteneciente a la familia de las tirosinquinasas
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71
Q

CARACTERISITCAS DEL GEN BCR

A

-cromosoma 22 -

Abarca una región de mas de 90 Kb -

Contiene 25 exones -

Codifica para una proteína quinasa de 160 Kd

-molécula de traducción de señal multifactorial

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72
Q

Anomalías Cromosómicas Adicionales (ACA) en LMC

A

La t(9;22)(q34; q11) clásica y sus variantes suelen ser las únicas anomalías durante la fase crónica (CP) de la enfermedad, sin embargo en el 5% de casos en CP, así como, en el 60%-80% de pacientes durante la crisis blástica (BC) y en el, 45% de los casos con resistencia ITK aparecen ACA (additional chromosome anomalies).

▪ Las ACA más frecuentes son +8 (34%), +Ph (30%), i(17q) (20%), +19 (13%), –y (8% de los hombres), +21 (7%), +17 (5%), y el –7 (5%). Algunas combinaciones de ACA son más frecuentes que otras.

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73
Q

fases de LMC

A

CRONICA 95% DX ! !

▪ ACELERADA 40% ! !

▪ BLASTICA

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74
Q

fase cronica de LMC

A

Blastos menos 10% –Basófilos menos 20% –No alteracion clonal

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75
Q

fase acelerada de LMC

A

–Blastos 10-19% –Basófilos sangre periférica ≥ 20% –Trombocitopenia o trombocitosis severa –Incremento de esplenomegalia –Evolución clonal

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76
Q

fase blastica de LMC

A

Blastos ≥ 20% –Proliferación extramedular –Grandes focos blastos en médula ósea

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77
Q

cuadro clinico en LMC

A 
asintomatico 20-50%
fatiga
perdida de peso
hemorragias
esplenomegalia
anemia
leucocitosis (>100)
trombocitosis (>600)
diaforesis
distension abdominal
malestar general
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78
Q

diagnostico de LMC

A

SP- LEUCOCITOSIS ▪ FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA ! ▪ MEDULA OSEA ▪ CITOGENETICA ! ▪ PCR en tiempo real

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79
Q

tratamiento de LMC

A

BUSULFAN ! ▪ HYDROXIUREA ! ▪ PURINETOL ! ▪ CITARABINA ! ▪ GLIVEC ! ▪ DASATINIB ! ▪ TRANSPLANTE DE MO

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80
Q

Protein Kinasas como blancos terapeuticos

A

Las proteina kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de proteinas sustratos. La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un rol crítico en una variedad de procesos biológicos, incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular. Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibición farmacológica selectiva. La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ ABL de la LMC

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81
Q

BCR/ABL

A

Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en señales de transducción en las stem cells provocando mitosis anormales y expanción neoplásica. Reduce la adhesión celular al estroma,alterando señales de membrana mediadas por moléculas de citoadhesión, lo que permite que los progenitores mieloides se mantengan mas tiempo en fase de proliferación antes de ir a la diferenciación. Disminuye la respuesta celular al estímulo apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon leucémico

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82
Q

Imatinib

A

Inhibidor selectivo de la tirosinquinasa del: ✓ Bcr-Abl ✓ PDGF-R ✓ c-Kit ✓Usado por primera vez en la LMC cromosoma Filadelfia–positivo (Ph+)

Binds to ABL, precluding adenosine triphosphate (ATP) binding1,2 • Binding to inactive conformation of ABL activation loop is critical to high selectivity2,3 •

interacts with P loop to prevent normal accomidation of ATP phosphate groups

Imatinib ha cambiado el tratamiento de la LMC ▪Imatinib es el estándar actual de tratamiento para la LMC Ph+ (Estudio IRIS ) ▪Imatinib fue aprobado por primera vez en Mayo 2001, para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica,

Imatinib se fija al sitio de fijación del bolsillo de ATP
Imatinib apaga la Señal leucémica y evita la proliferación celular

Apoptosis de las células BCR-ABL inducida por 
 imatinib

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83
Q

Glivec disminuye que

A

significativamente la tasa de progresión de la enfermedad • ~100 000 pacientes reciben Glivec® para LMC

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84
Q

fue desarrollado para una mejor fijación a la conformación inactiva del dominio de cinasa de ABL. mantiene sólo 4 enlaces de hidrógeno. es efectivo en contra de las formas mutantes de Bcr-Abl :

A

nilotinib

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85
Q

mecanismos de resistencia dependientes del bcr.abl

A

Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales: ATP-binding loop (P-loop) Contact site (T315 y F317) SH2 binding site A-loop

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86
Q

mecanismos de resistencia independientes del bcr/abl

A

Src family kinasas (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de señales independiente del Bcr/Abl

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87
Q

otros mecanismos de resistencia

A

Incremento de la expresión BCR-ABL tirosin kinasa a través de la amplificación del gen bcr-abl.

Alteración de la afinidad de unión de la tirosin kinasa al fármaco como resultado de la mutación en la proteina.

▪ Incremento en la expresión de la glicoproteína p170 provocando una inten- sificación en el aclaramiento celular de

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88
Q

OPCIONES TERAPEUTICAS ANTE LA FALLA DEL IMATINIB

A

Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)

! Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/ Src. No actua sobre la mutación T315I

! Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la T315I.

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89
Q

PRECAUCIONES CON DASATINIB Y CON NILOTINIB

A

Prolongación de QTc: Ambos – EKG basal, Monitorizar K y Mg

▪ Pancreatitis: Nilotinib

▪ Hipertensión, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Insuficiencia cardiaca congestiva, Lesiones de la pared torácica, Asma, Neumonía, Hemorragia TGI, Enfermedades autoinmunes, anticoagulantes: Dasatinib

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90
Q

TRATAMIENTO OBJETIVOS de LMC

A

1- Controlar las manifestaciones hematológicas de la enfermedad. ! ▪ 2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida. (la supresión del clon ph+ debe ser el objetivo de toda estrategia terapéutica)

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91
Q

Criterios de respuesta al tratammietno

A

(hematologica completa)\

Normalización completa de los recuentos periféricos. (Bcos

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92
Q

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMINETO

A

Biológica o Molecular !
Completa: sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl !

Parcial: con evidencias de enfermedad residual !

Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en Bcr/Abl mRNA

Respuesta molecular:
• Mayor (RMM): cociente de BCR-ABL respecto a ABL es ≤ 0,1% en la escala interna- cional. •

Completa (RMC): tránscritos de mRNA de BCR-ABL no detectables en dos muestras sanguíneas consecutivas de calidad adecuada, mediante PCR cuantitativa a tiempo real y PCR anidada.

• RM profunda Actualmente, correspondería a la reducción logarítmica de 4.0 (RM4.0), 4.5 (RM4.5) o 5 log (RM 5.0), que correspondería a una tasa de BCR-ABL ≤ 0,01%, ≤ 0,0032% o ≤ 0,001% respectivamente en la escala internacional.

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93
Q

LMC pronostico

A

Sobrevida: sin Tto: 2,5 años! ! Tto convencional(hidroxiurea,interferón) : 4-5 años! ! otros tto /trasplante, imatinib): > 20 años, curación?! !

  • Mortalidad: 5-20% anual! !
  • F. Pronósticos iniciales: edad avanzada, ! > tamaño del bazo, > leucocitosis, trombocitosis intensa, trombocitopenia,! % blastos circulantes, alteraciones citogenéticas adicionales.
94
Q

Policitemia vera

A

SINDROME MIELOPROLIFERATIVO CRONICO CARACTERIZADO POR LA PROLIFERACION ANORMAL, CLONAL DE UNA CELULA PLURIPOTENTE, QUE DA LUGAR A UNA HEMOPOYESIS CLONAL DE HEMATIES, GRANULOCITOS Y PLAQUETAS, PREDOMINANDO LOS HEMATIES.

95
Q

incidencia de PV

A

0.8-1.5 POR 1 MILLON POR AÑO ! ▪MEDIA DX 60 V Y 62 M ! ▪RELACION V/M 1.2/1 ! ▪5-7 % MENORES DE 40 AÑOS ! ▪15-25 % DX CASUAL Y 0.4 %HF

96
Q

JAK2

A

La mutación V617F en el gen de la tirosincinasa JAK2 está implicada en la génesis de algunos síndromes mieloproliferativos crónicos (SMP) como la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis (MF) idiopática. ▪ Se produce una sustitución de fenilalanina por valina ( V617F). ▪ La mutación del gen produce una sobreproducción de las células en la medula. JAK2 funciona normalmente como un interruptor molecular que activa la proliferación de células sanguíneas rojas en respuesta a eventos tales como pérdida de sangre. Así que, se esperaría que la activación anormal del gen para JAK2 lleve a una enfermedad mieloproliferativa. ▪ Esta mutación se detecta por medio de PCR en el 95% de los pacientes con PV. JAK2

97
Q

MCde PV

A

SINTOMAS CEFALEA ASTENIA MAREO ALTER. VISUALES DISNEA PRURITO SUDORACION ADELGAZAMIENTO PARESTESIAS EPISTAXIS

▪SIGNOS PLETORA ESPLENOMEGALIA HEPATOMEGALIA HIPERTENSION ULC. CUTANEAS

98
Q

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2008/mielofibrosis?

A
  • CRITERIOS MAYORES!
    1. Hb >18.5 g/dl (hombre), >16.5 g/dl (mujer) ó! Hb >17 g/dl (hombre),o>15 g/dl (mujer) asociada a un sostenido Hb! >2g/dl del basal no atribuible a corrección de déficit Fe ó! Masa Globular > 125%!
    2. Presencia JAK2V617F! ! ! !
  • CRITERIOS MENORES!
    1. BMO: proliferación trilinaje, clustering de pequeños y grandes MK ! (pleomorfismo); sin reacción inflamatoria !
    2. Niveles séricos de EPO por debajo del rango normal de referencia!
    3. Crecimiento colonias eritroideas espontáneas (EEC)! ! ! ! !
    2 criterios > + 1 criterio
99
Q

complicaciones de PV

A

TROMBOTICAS 70-80% ! ▪HEMORRAGICAS 30-40 % !
▪LEUCEMIAS 10-20 % !
▪ULCERAS EXT. INFERIORES

100
Q

PARAMETROS CLINICOS Y DE
 LABORATORIOS

!

A

▪LEUCOCITOSIS PERSISTENTE
▪BASOFILIA ABSOLUTA
▪MICROCITOSIS E HIPOFERRITINEMIA ▪ESPLENOMEGALIA
▪PRURITO ACUOGENO ▪TROMBOSIS

101
Q

EVALUACION PACIENTE CON
 ERITROCITOSIS

A

PRIMERA FASE ▪ HISTORIA CLINICA-HISTORIA FAMILIAR,ENF. PULMONAR,OBESIDAD, HTA,TABAQUISMO,PLT AUMENT. ! ▪ EXAMEN FISICO-ASPECTO PLETORICO, CIANOSIS,HEPATOESPLENOMEGALIA ! ▪ LABORATORIOS-BH, FERRITINA, EPO, B-12 , FOLATO,FUNCION HEPATICA Y RENAL ! ▪ TECNICAS DE IMAGEN-RADIOGRAFIA DE TORAX, ECOGRAFIA ABDOMINAL

SEGUNDA FASE
▪MIELOGRAMA CON TINCION DE PERLS ! ▪CARIOTIPO DE M.O. ! ▪BIOPSIA OSEA CON TINCION DE RETICULINA ! ▪CULTIVO DE PROGENITORES ERITROIDES ! ▪PRUEBAS FUNCIONALES RESPIRATORIAS ! ▪ECOCARDIOGRAMA ! ▪TAC TORAX ABDOMINAL Y CEREBRAL ! ▪ESTUDIO MOLECULAR DE CLONALIDAD

102
Q

evolucion de la PV

A

FASE ASINTOMATICA ESPLENOMEGALIA ERITROCITOSIS AISLADA TROMBOCITOSIS AISLADA

FASE SINTOMATICA GB,PL,GR ELEVADOS ESPLENOMEGALIA TROMBOSIS O HEMORRAGIAS PRURITO

FASE INACTIVA REDUCCION REQUERIMIENTOS FLEBOTOMIA O QUIMIOTERAPIA

FASE DE AGOTAMIENTO (METAPLASIA MIELOIDE) ANEMIA LEUCOERITROBLASTICO TROMBOCITOPENIA O TROMBOCITOSIS ESPLENOMEGALIA FIEBRE Y PERDIDA DE PESO !

LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE

103
Q

causa de muerte por PV

A

52.3% vasculares
23.8% lecuemias
14.3% mielofibrosis
otras

104
Q

tratamiento de PV

A

Flebotomias ! Anagrelide ! Hidroxiurea ! Interferon alfa ! Fosforo Radioactivo P-32 ! Acido acetil salicilico

105
Q

trombocitopenia esencial

A

PROCESO CLONAL DE ETIOLOGIA DESCONOCIDA , QUE SE CARACTERIZA POR UNA PORLIFERACION DE LA CELULAS HEMATOPOYETICAS GERMINALES QUE DA COMO CONSECUENCIA UN AUMENTO EN EL NUMERO DE PLAQUETAS CIRCULANTES

106
Q

etiopatologia de TE

A

Etiologia desconocida! !

La mutacion del Jak2 v617F se da en el 50-60% de los casos, esto condiciona;! ! 1-Un aumento en la proliferacion numerica de los ! megacariocitos a partir de celulas hematopoyeticas ! pluripotentes! ! 2- Reduce el numero de receptores c.Mpl para la ! trombopoyetina en megacariocitos, pero a la vez son ! muy sensibles a la accion de TPO

107
Q

caracteristicas de TE

A

Es un desorden mieloproliferativo cronico de la medula osea! ! ! Es el SMC mas frecuente y de pronostico mas favorable! ! ! Edad promedio del DX entre los 50-60 años, mas frecuente en mujeres 1.6/1! ! ! Incidencia de 2-3 casos por cada 100,000 habitantes

108
Q

causas de trombocitemia

A

ANEMIA FERROPENICA HIPOESPLENISMO POSTESPLENECTOMIA NEOPLASIAS COLAGENOSIS INFECCIONES HEMORRAGIAS LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TROMBOCITEMIA ESENCIAL ANEMIA SIDEROBLASTICA SINDROME 5q INTERVENCIONES QUIRURGICAS

109
Q

CRITERIOS CLINICOS PARA EL DX DE T.E.

A

PLAQUETAS MAYOR DE 600,000 ! AUSENCIA DE CAUSA CONOCIDA ! CROMOSOMA FILADELFIA NEGATIVO ! AUSENCIA DE REORDENAMIENTO BCL-ABR ! MASA ERITROCITARIA NORMAL ! PRESENCIA DE FE EN MO ! AUSENCIA DE MIELOFIBROSIS Y MIELODISPLASIA AUSENCIA DEL (5Q), T(3;3), INV(3), DISPLASIA EN LA MO) ! ESPLENOMEGALIA

110
Q

MC de TE

A

ASINTOMATICOS ! ▪ CEFALEA ! ▪ ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO ! ▪ HEMORRAGIAS ! ▪ ESPLENOMEGALIA

111
Q

PRUEBAS DE LABORATORIOS se ve que en TE

A

ELEVACION DE PLAQUETAS ! ▪LIGERA ANEMIA ! ▪FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA NL O ELEVADA ! ▪LIGERA LEUCOCITOSIS NEUTROFILICA ! ▪HIPERURICEMIA ! ▪PROLONGACION DEL TS ! ▪DISMINUCION DE AGREGACION PLT

112
Q

tratamiento para TE

A

PLAQUETAFERESIS ! ▪FOSFORO RADIOACTIVO P-32 ! ▪FARMACOS INMUNOSUPRESORES Hidroxiurea Interferon alfa (embarazadas) Anagrelide menores de 60 años

113
Q

mielofibrosis

A

Consiste en una proliferación de megariocitos con su muerte intramedular y liberación de factores estimuladores de fibroblastos. Es el síndrome mieloproliferativo más infrecuente.

114
Q

clinica de mielofibrosis

A

Clínica: anemia, hipermetabolismo, visceromegalias progresivas, lesiones óseas osteocondensantes. !

115
Q

diagnostico de mielofibrosis

A

Sangre periférica: mieloptisis y dacriocitos o hematíes en forma de lágrima. ▪ Aspirado medular seco !

116
Q

tratamiento de mielofibrosis

A

Transplante de médula ósea. Transfusiones. Esplenectomía.

117
Q

mieloma multiple

A

ES EL PROTOTIPO DE GAMMOPATIA MONOCLONAL CARACTERIZADA POR UNA PROLIFERACION NEOPLASICA DE CELULAS PLASMATICA QUE PRODUCE UNA INMUNOGLOBULINA MONOCLONAL.

118
Q

epidemiologia de mieloma multiple

A

-66,120 NUEVOS CASOS 2008 ! -SEGUNDA MALIGNIDAD HEMATOLOGICA ! -MAS DE 11,000 AMERICANOS MUEREN CADA AÑO ! -MEDIANA DE EDAD AL DX 71 AÑOS ! -INCIDENCIA SE HA DUPLICADO DESDE 1970, 15,000 Dx POR AÑO EU ! -LA INCIDENCIA HA AUMENTADA EN MUJERES DESDE 1991, PERO ES MAS FREC. EN VARONES.

119
Q

etiologia de mieloma multiple

A

SOBREVIVIENTE BOMBA ATOMICA ! ▪EXPOSICION A INSECTICIDAS Y PESTICIDAS ! ▪BENCENO!

120
Q

fisiopatologia de mieloma multiple

A

foto!

121
Q

mc DE mm

A

DOLORES OSEOS
▪ ANEMIA % ▪ PERDIDA DE PESO % ▪ INFECCIONES % ▪ FIEBRE NO INFECCIOSA % ▪ HEPATOMEGALIA % ▪ ESPLENOMEGALIA ▪ PLASMOCITOMAS EXTRAOSEOS %

122
Q

complicaciones de MM

A

INSIFICIENCIA RENAL ▪HIPERCALCEMIA ▪FRACTURAS PATOLOGICAS ▪DISGRACIAS SANGUINEAS ▪SINDROMES NEUROLOGICOS ▪AMILOIDOSIS ▪INCIDENCIA A LAS INFECCIONES

123
Q

MM segun tipo inmunologico

A

IGG 55%
▪IGA 25-30 % ▪BENCE JONES 15%
▪IGD 2% ▪BICLONAL 2%
▪NO SECRETOR 1%
▪IGM 0.5%

124
Q

pruebas a realizar en px con MM

A

HISTORIAL, EXAMEN FISICO Y ECOG ▪ BH,ERS,LDH,AU,CALCIO FOSFORO,AST,ALT,FA,B2 MICRO,PT,PCR,BJ,IG,CREATININA,UREA ▪ SERIE OSEA ▪ RM O TAC SOSPECHA COMPRESION MEDULAR ▪ ASPIRADO BIOPSIA DE MO CON INMUNOHISTOQUIMICA Y CITOGENETICA ▪ PUNCION GRASA SOSPECHA DE AMILOIDOSIS ▪ ESTUDIO HLA MENORES DE 55 AÑOS

125
Q

criterios dx mieloma

A

PRESENCIA DE MAS DE 10% DE CELULA PLASMATICA Y UNA DE LOS SIGUIENTES ▪ COMPONENTE M SERICO MAYOR DE 30 G POR L ▪ PRESENCIA DE CADENAS LIGERAS EN ORINA ▪ LESIONES OSTEOLITICAS NO ATRIBUIBLE A OTRA CAUSA

126
Q

ESTADIOS CLINICOS(DURIE-SALMON de MM

A

ESTADIO I
HB mayor de 10 g Calcio normal Radiologia Osea NL
Alguno de ellos:IgG menor a 5g IgA menor a 3 Cadenas Ligeras en Orina menor de 4 g en 24 h

ESTADIO III Uno o mas de los siguientes HB menor de 8.5 g Calcio corregido mayor de 11.5 mg Lesiones Oseas avanzadas Algunos de ellos: igG mayor a 7 g igA mayor a 5 g Cadenas ligeras en Orina mayor a 12 g en 24 h

127
Q

FACTORES PRONOSTICO DESFAVORABLE


en MM

A

▪Elevación de la B2 microglobulina ▪Elevación de la LDH y PCR ▪Deleccion del cromosoma 13 total o parcial ▪Afectación del estado general ▪Disfunción renal ▪Hipercalcemia ▪Anemia ▪No respuesta al tratamiento ▪Albumina serica baja

128
Q

tratamiento de MM

A

Talidomida 200 mg por días por 2 semanas luego 400 mg por dia continuo ! ▪Dexametasona 40 mg vo 1-4,9-12 y 17-20 ! ▪Ácido zoledronico 4- 8 mg en infusión durante 5 minutos ciclos cada 28 dias Valorar respuesta al 4 ciclo
Tasa de respuesta 75-80 %

129
Q

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA 
 contra MM

A

Criterios Pacientes que no respondan a la primera linea Paciente en recaída durante el tratamiento ! PRIMERA OPCION- VELCADE 1.3M/M2 2/SEM / 2 SEM(1,4,8y11) c/21 dias /6-8 ciclos Tasa de respuesta 38 %Aprobado FDA 13/5/03 ▪ Cisplatino 10 MG por m2 infusión continua por 4 días ▪ Ciclofosfamida 400 mg por m2 por dia en infusión continua por 4 días ▪ Doxorrubicina 10 mg por m2 por dia infusión continua por 4 días ▪ Etoposido 40 mg por m2 infusión continua por dia por 4 días ▪ Dexametasona 40 mg v.o. por 4 días ▪ Talidomida 400 mg v.o. en las noches ▪ Ciclos de cada 4 a 6 semanas por 6 ciclos Tasa de respuesta menos de un 20 %

130
Q

talidomida y su historia

A

▪DERIVADA DEL ACIDO GLUTAMICO ! ▪1ER ANTIANGIOGENICO ! ▪SINTETICA N-FTALIMIDO-GLUTARIMIDAO FTALIM IDO-3-DIOXO-2,6 PIPERIDINA ! ▪APROBADA POR LA FDA EL 25\5\2006

SINTETIZADA EN 1954 DR.WILHEM KUNZ ! ▪ EFECTO ANTIALERGICO, HIPNOTICO Y NAUSEAS EN EMBARAZADA. ! ▪ 1960 EFECTOS NEUROLOGICOS, MALFORMACIONES CONGENITAS ! ▪ 1961 FUE REETIRADA DEL MERCADO

1964 DR. SHESKIN VIO LA RESPUESTA EN EL ERITEMA NODOSO LEPROSO ! ▪ 1971 ESE EFECTO FUE CONFIRMADO POR LA OMS ! ▪ 1965 SE EMPEZARON A REALIZAR ESTUDIOS EN CANCER AVANZADO ! ▪ 1999 ESTUDIO MIELOMA MULTIPLE REFRACTARIO SE OBTUVIERON RESPUESTAS GLOBALES 42 %

131
Q

efectos de la talidomida

A

EFECTOS INMUNOSUPRESORES -INMUNIDAD CELULAR -INMUNIDAD HUMORAL

EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS -INHIBICION QUIMIOTAXIX DE NEUTROFILOS -INHIBICION FAGACITOSIS -ANTAGANISMO DE MEDIDADORES
QUIMICOS:HISTAMINA,ACETILCOLIN A.PROSTAGLANDINA

EFECTOS NERVIOSOS -EN EL TEJIDO NERVIOSO NORMAL ! -EN LOS AXONES

132
Q

mecanismos de acion de talidomida

A

INHIBE LA PRODUCCION DE FNT ALFA ! ▪ DETIENE EL CRECIMIENTO DE LA CELULA PLASMATICA EN G-1 ! ▪ INDUCE APOPTOSIS DEPENDIENTE DE CASPASAS ! ▪ MODULA LAS MOLECULAS DE ADHESION INTERRUMPIENDO LA RELACION PLASMATICA CON LAS CELULAS MEDULARES ! ▪ ESTIMULA LA PRODUCCION DE LINFOCITOS NK Y CELULAS T ! ▪ INHIBE LA ANGIOGENESIS

133
Q

MECANISMOS ANTIANGIOGENICO

de talidomida

A

INHIBE EL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (bFGF) ! ▪INHIBE EL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR (VEGF) ! ▪PROBABLE INHIBICION DE IL-6

134
Q

-induced Oesteonecrosis of the Jaw - A rare, but severe side effect

A

Biphosphonate

135
Q

Drogas inmunomoduladoras.
 CC-5013 , Lenalinomide (Revlimid), CC4047 (Actimid).

A

2000 veces más potente que talidomida en estimular actividad de células NK y linfocitos T. ▪100 veces más potente que talidomida en producción de IL-2 e IFNγ. ▪Inhibidor más potente de TNF ▪Aprobado por FDA 12-2005 SMD y 7-2006 para MM ▪Mediador de apoptosis Fas y caspasa 9

136
Q

PLASMOCITOMA SOLITARIO 


A

Paciente con plasmocitoma solitario sin ningún criterio de mieloma múltiple ! ▪Radioterapia local en dosis curativas de 40 – 50 Gy ! Tasa de respuesta curativo en mas de un 70% de los pacientes

137
Q

CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO con INHIBIDORES DE PROTEOSOMAs

A

1- Disminución igual o mayor al 75 % de la proteína m serica y o disminución igual o mayor al 90 % de las cifras de cadenas ligeras excretadas por la orina.

2- Ausencia de evidencia clínica de progresión de enfermedad.

3-La mejoría debe mantenerse por mas de 4 meses.

4-Menos de 5 % de células plasmática en medula ósea .

138
Q

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES

A

CLINICA DEL DOLOR ▪DOLOR RADIOTERAPIA ▪INSUFICIENCIA RENAL DEPTO. NEFROLOGIA ! ▪FX PATOLOGICAS DEPTO. ORTOPEDIA

139
Q

neoplasias linfoides

A

PROLIFERACION CLONAL DE LINFOCITOS EN DIRERENTE ESTADIO DE MADURACION.

140
Q

epidimiologia de neoplasias linfoides

A

66,120 NUEVOS CASAOS 2008 ▪ 19,160 MUERTES EN 2008 ▪ MEDIANA DE EDAD AL DX 67 AÑOS ▪ INCIDENCIA SE HA DUPLICADO DESDE 1970 ▪ LA INCIDENCIA HA AUMENTADA EN MUJERES DESDE 1991

141
Q

etiologia de neoplasias linfoides

A

desconocida

142
Q

riezgo de neoplasias linfoides aumenta en

A

TX CON INMUNOSUPRESORES HIV HEPATITIS C EPSTEIN BARR HELICOBACTER PYLORI HISTORIA FAMILIAR

143
Q

histopatologia factores implicados en neoplasias linfoides

A

translocaciones geneicas –> activan oncogenes –> c-myc, bcl-1,2,3,6

deleciones y mutaciones inactivan genes supressores de tumores como p53

144
Q

edad media de linfoma folicular

A

60

145
Q

Aprox. 22 % de todos los LNH, 80% de los llamados indolentes!

A

linfoma folicular

146
Q

clinica de linfoma folicular

A

Adenopatias , esplenomegalia, ( MO+ en 40%)! La > diseminados al diagnostico ! La > asintomaticos! Curso indolente con remisiones espontaneas! Sensibles a quimio y radioterapia! Transformacion a grado: 25-35%! No curables con tratamientos habituales (SV1/2 8-10a)!

147
Q

genetica de linfoma folicular

A

Translocacion t(14;18). gen Bcl2 ( antiapoptotico)

bcl2+, CD20+, CD10+

148
Q

grado I, II, III de linfoma folicular (centrocitos vs centroblastos)

A

centrocitos predominan

centroblastos aislados

149
Q

linfoma B difuso de celulas grandes incidencia

A

Edad media 60 años, pero puede verse en niños y jovenes

30-45% de los LNH en adultos. Incidencia en aumento

150
Q

linfoma B difuso de celulas grandes

A

! Clinica: Ganglio o sitio extranodal (40%, GI,piel,SNC,hueso..)! de rapido crecimiento!
Frecuentemente sintomatico! Inicialmente localizados en 30%!
MO y sp : compromiso inicial raro!
Curso agresivo!
Probabilidad de curaciones 35-40%

subtipo: LCGB Mediastinal primaria
genetica: grupo heterogeneo. Variantes surgen c/ perfil genico

AP: patron difuso

A veces: Necrosis
Hemorragia
fibrosis

celulas grandes: inmunoblastos

centroblastos
c. anaplasicas

Atg B CD20+
Ccl2+ - 30%
Bcl6+ la mayoria

151
Q

L. MALT

A

Otros LNH
5% de todos los LNH
z. marginal de Tejidos Linfoideo asociado a mucosas
Estimulos antigenicos
La mayoria estadios localizados ! 10% sitios extranodales multiples! Celulas pequeñas (centrocitos like),lesiones linfoepiteliales! Curso indolente. ! Tratamientos especificos s/localizacion!

152
Q

tipos de L. MALT

A

estimulos antigenicos –>

H. pilori = LMALT gastrico

Sd-Sjorgren = LMALT Parotidas y otras

Tiroiditis = L. tiroides

Ag. bacterianos –> IPSID (immunoproliferative small intestine disease)

y otros (pulmon, mama, anexo, ocular etc)

153
Q

frecuencia de linfoma del manto

A

5%

154
Q

origen de linfoma del manto

A

linfocitos del foliculo primario y Z. del manto

155
Q

fenotipo del linfoma del manto

A

IgM e IgD intensas, CD19, CD20, CD22+, CD5+, CD23-, CD10-(+)

156
Q

Citogenetica de linfoma del manto

A

T (11;14) 75%. FISH MAS SENSIBLE CICLINA D-1

157
Q

Clinica de linfoma del manto

A

PREDOMINA EN VARONES DE EDAD AVANZADA! FRECUENTEMENTE DISEMINADOS (MO+,GI)! GRAN ESPLENOMEGALIA, 1/4 IPI ALTO! GI: POLIPOSIS LINFOMATOIDEA!

158
Q

SV linfoma del manto

A

Pronostico malo! SV: 36 MESES ( MAS CORTA QUE LOS L INDOLENTES)!

159
Q

AP del linfoma del manto

A

LINFOCITOS PEQ. A MEDIANO, ALGO CLIVADOS, O REDONDOS! A)ZONA DEL MANTO, B) NODULAR, C) DIFUSA, D) BLASTOIDE

160
Q

poliposis linfomatosa

A

afectacion del tracto GI en linfoma del manto

161
Q

origen de linfoma de CG primario mediastinal

A

linfocitos B timicos

162
Q

fenotipo de linfoma de CG primario mediastinal

A

Igs-, CD19+CD20+, CD30+, ! CD10-, CD21-!

163
Q

epidemiologia de linfoma de CG primario mediastinal

A

AFECTA + FREC. MUJERES (2/1) ! EDAD 1/2 (3º y 4ta DECADA)!

164
Q

clinica de LINFOMA DE C.G. PRIMARIO MEDIASTINAL

A

masa en mediastino antero sup. de rapido crecimiento

165
Q

complicaciones de LINFOMA DE C.G. PRIMARIO MEDIASTINAL

A

SD DE VENA CAVA SUP Y ! OBSTRUCC DE VIA AEREA! INVASION PERICARDIO, PLEURA! PULMON Y PARED TORAXICA!

166
Q

Lab de LINFOMA DE C.G. PRIMARIO MEDIASTINAL

A

LDH ALTA (80%), CON b2MICROGLOB.N ! !

RECAIDAS EXTRANODALES: OVARIO, ADRENALES,! GI, SNC. Puede curar c/QT y Rt

167
Q

LNHs mas frecuentes en ninos

A

linfoma de burkitt

linfoma linfoblastico T

168
Q

edad media de linfoma de burkitt

A

30

169
Q

inmunofenotipo de linfoma de burkitt

A

CD20+, CD10+, Igs+, (c. germinal)

t(8;14) oncogen c-myc

aummenta fraccion de proliferacion

(MO)

170
Q

endemica - linfoma de burkitt

A

africa, EBV+, maxilar

esopradica: EBV-(+), intest+ asociado a HIV

171
Q

Histo de linfoma de burkitt

A

! FREC, MO+, Y LEUCEMIZACION. COMPROMISO SNC. SD LISIS TUMORAL !

HISTO: CELULAS NO CLIVADAS, MAS PEQ QUE LDCG. CIELO ESTRELLADO.

172
Q

edad media de linfoma linfoblastico T

A

37

173
Q

inmunofenotipo de linfoma linfoblastico T

A

L. DE c. T PRECURSORAS CD2+, CD7+,CD4/CD8,TDT+

174
Q

epi de linfoma linfoblastica T

A

FREC. VARONES, JOVENES !

175
Q

Linfoma linfoblastico T

A

MASA MEDIASTINO ANT.(TIMO) A VECES ADENOP. SUPRADIAF. !

PUEDE OBSTRUCC.VAS, O SD VENA CAVA SUP. !

FRECEUENTEMENTE SE LEUCEMIZA Y COMPROMETE SNC. !

HISTO: ASPECTO BLASTICO, C CONVOLUTAS. CIELO ESTRELLADO

176
Q

neoplasias de celulas T/NK maduras

A

predominantemente diseminiadas/leucemias/linfomas

leucemia de linfocitos grandes glanulares:
leucemia linfoma T del adulto (HTLV I)
leucemia prolinfocitica T
leucemia de c. NK

Linfomas nodales:
LT periferico no especificado
LCG anaplasico
LT angioinmunoblastico

Linfomas cutaneos
Micosis Fungoide/Sezary
L. CG anaplasico cutaneo 1

linfomas extranodales
L. extranodal T/NK tipo nasal
LT tipo enteropatia
LT hepatoesplenico
LT tipo paniculitis sc.
177
Q

neoplasis de cel T/NK C. T precursoras

A

Leucemia (LLA)/ linfoma linfoblastico

178
Q

caracteristicas de linfomas T/NK

A

Representan el 12% de los LNH !

La mayoria son maduros (post timicos) !

Incidencia varia en distintas regiones: ! - asociados a zonas endemicas p/ HTLV I( LLTA) -predisposicion racial (L T/NK nasal)

Características generales: 1.- Frecuente afectación extraganglionar (piel, pulmón y línea media craneal, subcutáneos, hepato-esplénicos, intestinales), 2.- Histológicos: muy diversos en su composición celular 3.- Presentan marcadores de células T (CD2, CD3, CD5, CD7). 4.- Monoclonalidad: reordenamiento génico → receptores específicos (TCR).

179
Q

son las neoplasias T mas indolentes

A

MICOSIS FUNGOIDE ! LEUCEMIA de L.G.Granulares

180
Q

linfoma T/NK

El mas frecuente (>50%)! Diseminado, peor pronostico que B

A

LT periferico no E.

181
Q

linfoma T/Nk

Se asocia a t(2;5)! L. De c. grandes potencialmente! curable

A

LCG anaplasicos

182
Q

LT/NK extranodulares

A

Fenotipo citotoxico , agresivos! Se asocian a Sd. Hemofagocitico!
Pueden ser: NK nasal!
ɣδ hepatoesplenico!
αβ asoc. Enteropatia! tipo paniculitis

183
Q

metodos de estudio de los linfomas

A

biopsia - clinica, inmunofenotipo, histopatologia, cromosomico/molecular

INTERROGATORIO:*TIEMPO DE EVOLUCION DE LOS GL, ! *ST QUE SUGIERAN LOCALIZACIONES! *ST B: FIEBRE.38, SUDORACION, P.PESO>10%! !

EXAMEN FISICO: ADENOMEGALIAS (cm), HIGADO, BAZO, OTROS! !

HEMOGRAMA: CITOPENIAS, LEUCEMIZACION, VSG ACELERADA!

LABORATORIO: FUNCION RENAL, HEPATICA, PROTEINOGRAMA! LDH, BETA2 MICROGLOBULINA! !

TAC TORAX ABDOMEN Y PELVIS!

PMO Y BIOPSIA DE MO! !

EN CASOS PARTICULARES, CUANDO LA CLINICA LO SUGIERA:!

  • CENTELLOGRAMA OSEO!
  • ESTUDIO DIGESTIVO!
  • BIOPSIA HEPATICA, O DE OTROS TEJIDOS COMPROMETIDOS! !

EN L. AGRESIVOS: CENTELLOGRAMA CON GALIO ( C/ SPECT)

184
Q

estadificacion de ANN Arbor

A

ESTADIO I: UNA SOLA REGION (I),! o UN SOLO SITIO EXTRANODAL (Ie)! !

ESTADIO II: 2 O MAS REGIONES! GANGLIONARES DEL MISMO LADO! DEL DIAFRAGMA o C/ 1 COMPROMISO! EXTRALINFATICO LIMITADO (IIe)! !

ESTADIO III: REGIONES GANGLIONARES! A AMBOS LADOS DEL DIAFRAGMA.! PUEDE TOMAR BAZO (IIIs) Y/O UN! SITIO EXTRANODAL CONTIGUO (IIIe)! !

ESTADIO IV: COMPROMISO MULTIPLE! O DISEMINADO DE 1 o MAS ORGANOS! EXTRALINFATICOS c/s GANGLIOS!

A: sin ST

B: C/ST (fiebre, sudoracion, perdida de peso)

185
Q

indici pronostico internacional para LNH agresivos: factores pronostico

A 
edad > 60
estadio : III-IV
LDH: >N
extranodal 2 O mas
PS: 2-4

bajo : 0-1 SV 5 anos = 73%
int. bajo: 2 - 51%
int. alto : 3 - 43%
altoL 4-5 - 26%

OTROS FACTORES PRONOSTICO: BETA 2 MICROGLOBULINA! P53, BCL2, INDICE PROLIFERATIVO,! PERFIL GENICO: ACTIVADO VC CENTRO GERMINAL

186
Q

tratamiento de L. foliculares

A

radioterapia
estadio I y II: 15-20%
intento curativo
E III y IV: fin paliativo

QT mas es mejor, NO CURACION
mirar y esperar monodroga
Poli qt baja intensidad
Poli QT alta intensidad

estrategias mas recientes
A de las purinas:
fludarabina 2 CDA
fludara, CFM. MTX

Remision molecilar - combinaciones
Ac. monoclonales
anti CD20 y otros radioconjugados

transplante:
autologo, alogenico, minitransplante

otros: vacunas
inmunomoduladores (-) proteosomicos

187
Q

tx de LDCG

A

CHOP cura aprox 40%

TTO adaptado a –> Estadio; –> factores pronostico IPI

Estadios localizados no voluminosos:
CHOP x 3 + Rxt curacion aprox 80%

Estadios avanzados: CHOP x 6-8 —> considerado TTO Standart !

Ptes con IPI favorable sv 4 a 75% !

Ptes con IPI desfavorable sv 4 a 25%

NUEVAS ESTRATEGIAS EN EVALUACION

R-CHOP ( nuevo gold satndart?)! !

TRANSPLANTE AUTOLOGO, ALOGENICO! MINITRANSPLANTE. ! Asociacion con Ac monoclonales! !

RADIOINMUNOTERAPIA SOLA O ASOCIADA (Qt, TAMO)! !

TERAPEUTICAS CON BLANCOS MOLECULARES!

188
Q

linfoma de hodgkin WHO 2008

A

L. de hodgkin nodular predominio linfocitario
Fenotipo LH PLN: Cd45+, CD20+, CD30-

L. de hodgkin clasico (95%)
Fenotipo LH clasico: CD45-, CD30+, CD15+

Esclerosis nodular Grado I, II - 70%

L. Hodgkin clasico rico en linfocitos - 5%

celularidad mixta
20-25% (> en p. sub desarrollados)

deplecion linfocitaria

189
Q

caracteristicas de linfoma hodgkin

A

*MAS INFRECUENTE QUE LNH ( 1/2-3)! ! *

CURVA ETARIA BIMODAL: 1er PICO ENTRE 20-30 AÑOS! 2do PICO EN EDAD AVANZADA! ! *

CELULA MALIGNA: REED STEMBERG ! ( 2% DEL TUMOR)! ! *

GENERALMENTE DE ORIGEN B (98%) ! (LINF. C. GERMINAL CON MUTACIONES! INVALIDANTES)! EVB: presente EN 40-70% (>CM)

! ! TIPOS HISTOLOGICOS: !
Clasico:
1.LH. CLASICO RICO EN LINFOCITOS (

190
Q

adenopatias de linfoma de hodkin

A

PREDOMINAN CENTRALES: Mediastinales (60%) Cervicales (75%), axilares Raro epitrocleares o mesentericas

191
Q

esplenomegalia en linfoma de hodkin

A

no es sinonimo de compromiso AP

192
Q

MO linfoma de hodkin

A

poco frec al diagnostico 5-14%

193
Q

compromiso extranodal

A

muy infrecuente No suele comprometer MENINGES, ni LEUCEMIZARSE !

194
Q

diseminacion de linfoma de hodkin

A

por contiguidad. al diagnostico 55% I y II

195
Q

laboratorio de linfoma de hodkin

A

VSG
aumenta leucocitosis con eosinofilia
raro LDH ALTA

196
Q

linfoma hodkin: celula de reed-sternberg

A

clasica (mixta)

lacunar (esclerosis nodular)

roseta de maiz (predominio linfocitico)

197
Q

tx de L. de hodgkin

A

estadios localizados: I y II
QT breve: AVBD + RTx areas comprometidas

factores de mal pronostico:

-:
estadios tempranos - AVD x 2 o 3 + RTx AC

+: >=1
E. intermedios
ABVD x 4-6 + RTx AC
Curacion = 90%

(>3 areas, >VSG, STB, bulky):
Estadios avanzados:
III y IV
AVBD x 6-8 ciclos +RTx S/bulky
BEACOPP x 6-88 Rtx S/bulky
curacion 50-70%
198
Q

LH. toxicidad tardia

A

expectativa de vida: 85%

50% de las muertes son por toxicidad tardia
2º neoplasia
Leucemias Linfomas LNH Tumores solidos

Enf. cardiovascular
Muertes por L Hodgkin
muertes no relacionadas

199
Q

definicion de leucemias agudas

A

PROLIFERACION CLONAL DE CELULAS HEMATOPOYETICAS INMADURAS O BLASTICAS QUE INFILTRAN LA MO, SP Y OTROS ORGANOS ADEMAS SE ACOMPAÑA DE UNA DISMINUCION DE LAS CELULAS NORMALES

200
Q

generalidades de leucemias agudas

A

INCIDENCIA 1-3/100,000/AÑO ! ▪ PREDOMINIO VARONES ! ▪ 3% DE TODOS LOS CANCERES ! ▪ LEUCEMIA LINFOBLASTICA 15-20% ! ▪ ETIOLOGIA DESCONOCIDA ! ▪ TOXICOS Y RADIACIONES

201
Q

factores predisponentes de leucemia aguda

A

GENETICOS: S. DOWN, KLINEFELTER, BLOOM, FANCONI, GEMELOS ! ▪

INMUNODEFICIENCIAS: ATAXIA TELANGIECTACICA, WISKOTT ALDRICH, AGAMMAGLOBULINEMIA, NEUROFIBROMATOSIS ! ▪

AMBIENTALES: RADIACIONES, FARMACOS, VIRUS

▪ FARMACOS Y SUSTANCIAS QUIMICAS: BENZOL,PEPTICIDAS Y CITOSTATICOS. ▪

VIRUS: EPSTEIN BARR Y HTLV-1 ! ▪

ACTIVACION ONCOGENES; MYC, ABL, CBL-2, RAS

202
Q

clasificacion de leucemias agudas

A

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA ! ! ▪ LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA

203
Q

fisiopatologia de leucemias agudas

A

PROCESOS CELULARES CRITICOS LESIONADOS: ! ▪

1-AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO(PROTEINAS RAS) ! ▪

2-INSENSIBILIDAD A LOS ESTIMULOS INHIBITORIOS (PROTEINAS Rb) ! ▪

3-PERDIDA DE LA APOPTOSIS (BCL2) ! ▪

4-CAPACIDAD REPLICATIVA ILIMITADA (TELOMERASA)

204
Q

definicion de leucemia linfoblastica

A

PROLOFERACION CLONAL DE CELULAS LINFOIDES T O B EN MEDULA OSEA, SANGRE PERIFERICA Y GANGLIO LINFATICO

205
Q

epi de leucemia linfoblastica

A

MAS FRECUENTE EN NIÑOS ▪ 15-20% DE LAS LA EN ADULTOS > 50 AÑOS ▪ RC EN 65-85% ▪ 25-35% DE CURACIONES ▪ 5-10% DE AFECTACION MENINGEA

206
Q

factores pronosticos desfavarables de leucemia linfoblastica

A

PRESENCIA DE T (8;22) EN 30% DE LOS ADULTOS.

EDAD : MAYOR A 35 AÑOS

SEXO : MASCULINO

RECUENTO LEUCOCITARIO MAYOR A 35.000 X MM3

PRESENCIA DE HEPATO ESPLENOMEGALIA.

ELEVACIÓN DE LDH.

CARIOTIPO ANORMAL.

207
Q

LLA 1 vs. 2 vs 3

A

…

208
Q

inmunofenotipo de LLA

A

Linaje B : CD 19 - 10 – 22

En etapas avanzadas demaduración CD 20 e inmunoglobulinas de superficie HLA – DR

Linaje T : CD 2 – 5- 7 – a veces CD 1 – 4 y 8

209
Q

CLASIFICACION LLA OMS

A

Leucemia linfoblástica aguda (L1/L2) Leucemia Linfoblástica Aguda de célula precursora B
▪ Leucemia Linfoblástica Aguda de célula “precursora” T
▪ Leucemia/Linfoma linfoblástico
▪ De célula precursora B
▪ De célula “precursora” T

210
Q

clinica de LLA

A

ASTENIA, ANOREXIA Y PERDIDA DE PESO FIEBRE 50% > INFECCIOSA 25% TUMORAL DIATESIS HEMORRAGICA 50% DOLORES ARTICULARES 1/3 INFILTRACION A HIGADO, BAZO Y GL ENSANCHAMIENTO MEDIASTINICO 10% INFILTRACION SNC 5 % RECAIDAS ;INFILTRACION MAMA,TESTICULOS, PIEL Y MUCOSA

211
Q

CLINICA SEGÚN TIPO CELULAR

LLA

A

CELULAS B HEPATOESPLENOMEGALIA
MASA ABDOMINAL
AFECCION AL SNC TEMPRANA !

CELULAS T
VARONES ADOLESCENTES
MASAS MEDIASTINICAS 50% INFILTRACION TEMPRANA AL SNC

212
Q

laboratorio de LLA

A

Hemograma: neutropenia variable anemia normocítica, arregenerativa. trombocitopenia, leucocitosis 75% >50,000 y 15-20% leucopenicos

Mielograma o biopsia de médula ósea:infiltracion linfoblastos 20% o mas tinciones específicas: fosfatasas ácidas

Inmunofenotipo y citogenética en sangre o médula ósea.

Exámenes generales: LDH, pruebas de coagulación,acido urico, Rx de tórax , ecografía abdominal electrocardigrama, ecocardiograma.

213
Q

reordenamientos de mal pronostico

A

t (9; 20) más común en el adulto. recuentos leucocitarios altos compromiso del SNC. !

t (4; 11) frecuente en adultos y mujeres se asocia a recuentos altos hepatoesplenomegalia y adenopatías. !

t(8; 14) compromete el SNC

214
Q

tx de LLA

A

En lo posible plantear la criopreservación espermática. !
❑ Manejo general: Hidratación, corrección hidro-electrolítica, prevención de lisis tumoral !
❑ Manejo del cuadro febril:tomar cultivos en sangre, orina, deposiciones y otras secreciones. ! ❑ Uso de antibióticos de amplio espectro. ❑ Uso de antifúngicos si procede.

Apoyo transfusional: con Hto. consolidacion (post-remisión) e.g. daunorrubicina arabinósido de citosina methotrexat –> profilaxis al SNC (methotraxate arabinosido de citosina dexametasona) –> mantenimiento 6-mercatopurina , methotrexate, ciclofosfamida

intensificacion tardai - mismo mantenimiento

215
Q

consideraciones finales de LAL

A

Recidivas 10% niños 20% adultos 1er año ! 3-5% en el 2do año ! La recurrencia es un evento grave que debe contemplarse el TMO

216
Q

definicion de leucemia mieloblastica aguda

A

PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS ANORMALES CLONAL DE ESTIRPE MIELOIDE CON EL CONSIGUIENTE DETERIORO EN INDUCCIÓN DE CÉLULAS SANGUÍNEAS NORMALES.

217
Q

epidemiologia de leucemia mieloblastca aguda

A

Mortalidad: 0.5 x 100.000, en menores de 10 años, 20 x 100.000, en la novena década . !

▪ Frecuencia: 15-20% del total de las leucemias son en niños y 80%, en adultos. !

▪ Sexo: hombres 1,5: 1 mujer. !

▪ Raza: aumento de casos en judíos, especialmente en los descendientes en el este de Europa.

218
Q

etiologia y patogenesis de leucemia mieloblastica aguda

predisponentes:

A

Condiciones ambientales: exposición a radiación, exposión crónica a benzenos y a agentes alquilantes. !

▪ Progresión de enfermedades crónicas clonales: leucemia mieloide crónica, policitemia vera, mielofibrosis, trombocitosis esencial, S. mielodisplásticos !

▪ Enfermedades predisponentes: anemia aplástica, mieloma, VIH (raro), S. de Down, anemia de Fanconi.

219
Q

patogenesis de LMA

A

AML ES EL RESULTADO DE UNA MUTACIÓN DE UNA CÉLULA PROGENITORA O DE UNA CÉLULA MÁS DIFERENCIADA. !

▪ 80% DE LA MUTACIÓN ES EL RESULTADO DE UNA TRANSLOCACIÓN (REORDENAMIENTO DE UNA REGIÓN CRÍTICA DE UN PROTOONCOGEN).

▪ LOS GENES DE FUSIÓN, ELABORAN PROTEÍNAS ABERRANTES QUE DETERMINAN LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA DE LA CÉLULA. !

▪ ESTA PROTEÍNA QUE ES UN FACTOR DE TRASCRIPCIÓN Y ALTERA LA DIFERENCIACIÓN, LA VELOCIDAD DE CRECIMIENTO Y SOBREVIDA DE LOS PROGENITORES.

220
Q

oncogenes de LMA

A

EN HEMATOLOGÍA, LA TRANSLOCACIÓN CROMOSÓMICA ES EL MÁS IMPORTANTE MECANISMO PARA LA ACTIVACIÓN DE PROTOONCOGENES Y LA APARICIÓN DE NEOPLASIAS.

Citogenética Tumor Genes comprometidos.

▪ t(9,22) LMC c-ABL
t(15;17) LANL M3 c-MYL-RAR.
t(8;21) LANL M2 AML -1 ETO
t(8;14) Linf. Burkitt c-MYC-IgH LLA
t(2;8) linf. Burkitt IgK-c-MYC
t(8;22) linf. Burkitt c-MYC-IpL
t(4;11) ALL c-ETS-1

▪ Citogenética.              
  Favorable              
 t(15;17) (LMA M3) 
 t8;21)  
    inv(16)

Desfavorable:
5q-
7q-
-7 anormalidad numérica

221
Q

otras alteraciones de LMA

A

Deleción de cromosomas: del cromosoma 5 , 7 etc.

▪ Aumento de cromosomas: trísomia del 4 , 8 o

Relación con la herencia: En gemelos idénticos la posibilidad de leucemia, en relación al resto de la población, es de 1: 5 , (en menores de 6 meses).

222
Q

clasificacion OMS de LMA

A

LMA con anomalías genéticas características. – LMA con t(8;21)(q22;q22); (LMA/ETO). – LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBFβ/MYH11). – Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (LMP/ RARα) y variantes). – LMA con anomalías en 11q23 (LLM).

▪ LMA con mutación FLT3 (no en el esquema de clasificación de la OMS).

▪ LMA con displasia multilinaje.

▪ LMA y SMD, relacionado con el tratamiento. – LMA y SMD en relación con fármacos alquilantes. – LMA relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II.

▪ LMA sin otra especificación. – Leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada (clasificación FAB M0). – Leucemia mieloblástica aguda sin maduración (clasificación FAB M1). – Leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificación FAB M2). – Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) (clasificación FAB M4). – Leucemia monoblástica aguda y leucemia monocítica aguda (clasificaciones FAB M5a y M5b). – Leucemias eritroides agudas (clasificaciones FAB M6a y M6b). – Leucemia megacarioblástica aguda (clasificación FAB M7). ▪ LMA/trastorno mieloproliferativo transitorio en el síndrome de Down. – Leucemia basofílica aguda. – Panmielosis aguda con mielofibrosis. – Sarcoma mieloide.

▪ Leucemias agudas de linaje ambiguo.

223
Q

signos y sintomas de LMA

A

Anemia: palidez,fatiga, debilidad,
palpitaciones y disnea. !

Trombocitopenia: petequias, epistaxis, hematomas,
sangramientos de encías. !

Neutropenias:
fiebre, infecciones de piel , faringe
cavidades paranasales etc.

! Exámen físico hepatomegalia, esplenomegalia
rara vez adenopatías. Compromiso de piel:
cloromas, dermatitis granulocítica , sarcoma granulocítico

Ex.Físico: compromiso respiratorio, digestivo,
cardiaco, óseo, urológico , etc.

224
Q

laboratorio de LMA

A

Hemograma: anemia normocítica, arregenerativa, eritroblastos, trombocitopenia (- de 50.000 x mm3) Neutrófilos: - de 1.000 x mm3. Leucocitos: bajo 5.000 x mm3. Blastos: número variable en general son predominantes en la fórmula leucocitaria

        Mielograma: blastos entre 30 y 95%                                    Definir tinciones, presencia de inclusiones                             en el citoplasma.               

Inmunofenotipo: determina marcadores de membrana e                                    inmunoglobulinas citoplasmá-ticas.

Citogenética: determina alteraciones cromosómicas en
relación a la cantidad, estructura y translocaciones

reaccioin de peroxidasas

tincion negro sudan

Alteraciones cromosómicas más frecuentes: Deleción del cromosoma 5 y 7. Trisomía del 8. t (9 ; 22) t (8 ; 21) t (4 ; 11) t (15 ; 17) t (6 ; 11) Inv (16 )

Aumento del ácido úrico y LDH. Alteraciones electrolíticas: Na : disminuido por SSIHAD. aumentado por diabetes insípida K : aumentado por hiperleucocitosis y sindrome de lisis tumoral. Determinación de función renal: creatinina. Determinación del estado nutricional. Determinación del grupo y RH. Determinación de función cardiaca y pulmonar.

225
Q

tx de LMA

A

Manejo general:

  1. Hidratación y manejo hidroelectrolítico.
  2. Uso de úricosuricos
  3. Manejo de cuadros febríles: cultivos aeróbicos, uso de antibióticos de amplio espectro, aislamiento.
  4. Apoyo transfusional: mantener hematocríto alrededor de 30%. En caso de trombopenia transfundir en caso de sangramiento y/o recuentos plaquetarios
226
Q

QT de LMA

A

Ciclos de inducción de remisión:
Uso de antraciclínas y citarabina

Ciclos de consolidación
Uso de citarabina, etopósido, ciclofosfamida.

Controles de mielograma :
Para evaluar remisión y enfermedad residual.

Transplantes de médula ósea: Autólogo: como consolidación con altas dosis de quimioterapia. Alogeneíco: Donante Emparentado

Situaciones especiales: Leucemia promielocítica: se trata con ATRA Tiene alta remisión (80 – 90%) y 70% de curación. Riesgos: sindrome de ATRA. ! Leucemia del adulto mayor. Leucemia secundaria Leucemia en recaida.

227
Q

Predisponentes factores SMD

A

SINDROME DE DOWN TRISOMIA 21 ▪ TOXICOS INDUSTRIALES Y AGRICULTURA ▪ TRISOMIA 8 ▪ NEUROFIBROMATOSIS 1 ▪ TUMOR DE CELULAS GERMINALES ▪ NEUTROPENIAS CONGENITAS ▪ ANEMIA DE FANCONI ▪ ATAXIA TELANGIECTASIA ▪ BENZENO ▪ TABACO ▪ AGENTES ALKILANTES 20-30% Y EL CLORANFENICOL ▪ AP,HPN,PV

NOT LEUCEMIA
HLADR2, HLADPW3????

228
Q

% de SMD que presentan anomalías cromosómicas:

A

30-50%

229
Q

ALTERACIONES CITOGENÉTICAS MÁS FRECUENTES SMD

A

5q, 20q, 7q, 11q, 12q, 13q ! Monosomía 7 y 17,
Trisomías 8,11,21 ! Traslocaciones t(3;3) (q21; q26) t(1;7) (p11;p11) t(5;17) (p11;p11) t(7;17) (p11;p11) t(5;7) (q11;p11)s iso (17q) inv(3) (q21;q26)

230
Q

mutaciones SMD

A

! ▪ GEN RAS 10-15% !
▪ P-53 DEL 17P !
▪ MUTACIONES GENM-CSFRI

231
Q

Mecanismos de Inicio de los SMD

A

Lesión del DNA somático ! ▪ Defecto en la reparación del DNA ! ▪ Alteración de la vigilancia inmunológico ! ▪ Disrregulacion de las señales de traducción

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