Hematologia 2 Flashcards
diferencias en Citopenia refractaria con displasia multilinea
2 o mas lineas mieloides afectadas
Sideroblastos aumentados O NO
Sangre periferica: 1. Citopenia(s): Hb o = 10% en 2 o + líneas mieloides 3. Blastos o = 10% en 2 o + líneas mieloides 3. Sideroblastos anillados > o frecuen varones 5. Media sobrevida: 30 meses 6. Evol a LA: 10% / 2año luego de diagnostico (mas)
AR - anemia resistente con siderblastos anillados
Sangre perifericl: 1. S.eritroide: anemia N-N o N-M, Hb o = 10%,
. Blastos o = 10%, sideroblastos anillados > o = 15%, PAS – 3. Blastos
AR con exceso de Blastos 1 y 2
LOOK AT % de blastos in SP and MO
not difined by lineas afectadas
Sangre periferica: 1.Displasia uni o multilínea 2.s.granulocítica en todos los estadios madurativos (bandas…mielocitos…etc JB) 3. No hiato leucémico 4. AREB 1: >1 y rasgos megalob);
Sindrome 5q-
delecion
Sangre periferica: 1.S eritroide: anemia(> grave); N-M 2.S granulocítica: N o disminuida, sin rasgos de displasia 3. S plaquetar: N o trombocitosis ½ casos 4. Blastos
NO AUER
deleciones para definir 5q
-5, Y, JAK2
% de celularidad en px under 50
45-50%
Clinical and Pathologic Characteristics of the 5q- Syndrome
Clinicopathologic features – del(5)(q31-33) as the sole cytogenetic abnormality – Macrocytosis, erythroid hypoplasia, mono- or hypolobated megakaryocytes – Normal or increased platelet count ▪
Demographics of sindrome -5q
Demographics – Younger females ▪
Indolent disease course of sindrome -5q
Indolent disease course – Low rate of AML transformation (5% to 10%) – Long median survival (>5 y) – Long-term PRBC transfusion needs (iron overload!)
Tx of sindrome -5q
▪ Treatment – Lenalidomide ± hematopoietic growth factors (ref. 90) – High rate of transfusion independence (>60%) – Durable median response duration (~2 y)
SMDs arent cured (aguda cura mata, cronica viva no se cura)
SMDs not classifiable in 2001 vs. 2008
2001 ▪ Concepto mal definido ▪ Incluía neutropenia o trombopenia refractaria ▪ No % de displasia
2008 ❑Sangre periférica: citopenia(s); blastos
Formas especiales de mielodisplacia:
SMD hipocelular
SMD con fibrosis o hiperfibrotico
SMD con correlacion clinico/citogenetica
SMD con eosinofilia
SMD hipocelular
MO hipocelular desde el diagnóstico, gral AR o AREB
▪ 5-10% de los SMD de novo, > relacionados a tratamiento
▪ Mayor frecuencia en mujeres, > evolución a LMA
▪ Diagnóstico diferencial más importante: anemia aplásica
▪ Importancia de la biopsia de MO y tipaje de blastos con CD34
(alkilantes QT…y)
SMD con fibrosis o hiperfibrotico
▪ 10-20% SMD de novo, > SMD relacionados a tratamiento
▪ Sangre periférica: citopenia(s), escasos dacriocitos (en lagrimas) y leucoeritorblastosis escasa
▪ MO: Fibrosis principalmente reticulínica; displasia de al menos 2 líneas mieloides;MO hipercelular, con importante proliferación de megacariocitos
▪ Diagnóstico diferencial: SAMPC; LMA-M7 (megacariocitica); panmielosis aguda con fibrosis. Importancia CD34; CD117; MPO
▪ Citogenética: alteraciones frecuentes y cariotipo complejo
▪ Pronóstico desfavorable
SMD con correlacion clinico.citogenetica
- Anomalías del cromosoma 17: (17p-) o i(17)(q20). Alteración p53 ▪ 1-5% de los SMD. Características de SMD y SMPC ▪ Disgranulopoyesis: hipolobulación núcleo; abundantes y pequeñas vacuolas citoplasmáticas; abundancia de monocitos y macrófagos; aumento de blastos ▪ Elevado riesgo de transformación a leucemia aguda
- Anomalías del cromosoma 3: inv(3)(q21q26); t(3,5) (q25;q33); t(3,3)(q21;q26). Alteración EVI1 ▪ 2% de los SMD,> relacionados a tratamiento ▪ Aumento de blastos; plaquetas N o aumentadas; dismegacariopoyesis ( micromegacariocitos)
- Anomalías del cromosoma 7: -7 y 7q- ▪ Dismegariocitopoyesis ( micromegacariocitos muy dismórficos) ▪ Infecciones graves ▪ Evolución desfavorable
SMD con eosinofilia
▪ 7% de los SMD
▪ Mayor frecuencia en hombres
▪ Aumento de blastos
▪ Eosinófilos atípicos ( formas nucleares irregulares; granulación pseudobasófila; vacuolización citoplasmática ) > o = 5% en MO
SMD secundario
✓ Pronóstico desfavorable (vienen del uso de QT)
✓ 50% con MO hipocelular (menos) y/o fibrótica al diagnóstico
✓ Acentuada inmadurez de las líneas hematopoyéticas
✓ Secundaria a agentes alquilantes: ▪ Aparición a los 5 – 10 años del tratamiento, con displasia multilínea ▪ Leucemización más frecuente a LMA M1-M2 (diferenciado) FAB ▪ Anomalías genéticas de cromosomas 7 y 5 ▪ Resistencia total a terapia
✓ Secundaria a inhidores de topoisomerasa II ▪ Aparición 2 –3 años del tratamiento ▪ Leucemización más frecuente a LMA M4-M5 ▪ Alteraciones genéticas balanceadas 11q23, 21q22 ▪ Respuesta parcial a quimioterapia
SMD infantil
✓ Muy infrecuente, ,
Sindromes mielodisplásicos/ mieloproliferativos (not classifiable)
Leucemia mielomonocítica crónica
❖ Leucemia mieloide crónica atípica, BCR/ABL negativa
❖ Leucemia mielomonocítica juvenil
❖ Sindrome mielodisplásico/mieloproliferativo no clasificable
Leucemia mielomonocítica crónica
▪ Monocitosis persistente en SP: > 1x109/L ▪ Ausencia de cromosoma Ph o gen de fusión BCR/ABL o reordenamiento PDGFRA o PDGFRB ▪ =1,5x109/L
Leucemia mieloide crónica atípica BCR/ABL neg
▪ Leucocitosis en SP > o = 13 x109/L, debido a aumento de neutrófilos y sus precursores, con prominente disgranulopoyesis ▪ Ausencia de cromosoma Ph o gen de fusión BCR/ABL o de reordenamiento PDGFRA o PDGFRB ▪ Precursores neutrófilos (promielocitos,mielocitos,metamielocitos) > o = 10% de los leucocitos ▪ Basófilos
Leucemia mielomonocítica juvenil
Monocitosis SP > 1x109/L ▪ Blastos (incluídos promonocitos) 10x109/L o Alteración cromosómica clonal ( por ej monosomía7) o Hipersensibilidad a GM-CSF de progenitores mieloides in vitro
TRANSPLANT
Sindrome mielodisplásico/mieloproliferativo no clasificable
▪ Presencia de datos clínicos, morfológicos y de laboratorio de una de las categorías de SMD con
causas de monocitosis
tuberculosis, enf. infecciones cronicas, sarcoidosis, inf. por hongos cronicas
HL produce
eosinofilia y leukocitosis (NO SE LEUCEMIZA)
Criterios minimos diagnostico
…foto….SLIDE JUMP
generales:
ANOMALIA SP MAS DE 6 MESES ▪ MACROCITOSIS, MONO,BI O PANCITOPENIA. ▪ ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN POR LO MENOS 10% DE CADA LINEA MEGACARIOCITOS PEQUENOS O MULTINUCLEARES , SERIE MIELOIDE AGRANULAR, HIPO O HIPERSEGMENTADOS MACROCITOSIS, GRANULOS O SIDEROBLASTOS
DIAGNOSTICO SMD
CRITERIO DE EXCLUSION ( ANT. CITOTOXICOS DEFICIT VITAMINAS, HIV; CROMOSOMA PH POS. BLASTOS MAS 20% MO)
CRITERIOS DE INCLUSION (DISHERITROPOYESIS DE UNA O MAS LINEA ALTERACIONES CROMOSOMICAS EXPRESIVAS CULTIVOS CELULARES EXPRESIVAS)
DATOS INDICATIVOS
(MAS DE 50 AÑOS
CITOPENIA UNI O MULTILINEAR MACROCITOSIS INEXPLICABLES MEDULA RICA CON CITOPENIA NO CATALOGADA
DESAPARICION DE LAS COLONIAS GRANULOMONOCITICAS EN CULTIVOS ANISOCROMIA,HIPOGRNULACION SEGMENTADOS Y MICROMEGACARIOCITOS)
high apoptosis
IPSS revisado; categorias de riesgo citogenetico incluidas IPSS-R
foto
tx in myelodysplastic syndrome (Low Risk (IPSS Low and Intermediate-1;
▪ Iron chelation ▪ Hematopoietic growth factors – Erythropoietin ± filgrastim ▪ Immunomodulation – Antithymocyte globulins ± cyclosporine A, ± steroids ▪ Lenalidomide for del(5q) ▪ Imatinib mesylate for translocations involving 5q33, e.g., t(5;12) ▪ DNMT inhibitors – Azacitidine – Decitabine ▪ Investigational
Treatment in Myelodysplastic Syndrome ▪ High Risk (IPSS Intermediate-2 and High; ≥10% Marrow Blasts)
DNMT inhibitors Azacitidine Decitabine Intensive chemotherapy (younger patients, diploid cytogenetics) Allogeneic stem cell transplantation Investigational
Trasplante de células Hematopoyéticas
!
Alogénico mieloablativo ➢
Sobrevida a 3 años de 35 – 60%, varía según IPSS y edad.
Autólogo ➢ \
Pocos candidatos ➢
Alto índice de recaidas
Alogénico no mieloablativo…… ¿La opción ideal?
el NO mieloablativo se transplanta ambulatoriamente, además no mata por completo la MO, hay mayor riesgo de recaída y es el más usado en ancianos con SMD
classificacion de LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
Linaje B: Leucemia Linfática Crónica (LLC) Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B) Leucemia de células Vellosas (LCV)
Linaje T: Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T) Leucemia Linfocítica de Células T Granulares Leucemia Agresiva de Células NK Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+
generalidades LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
FRECUENTE ADULTOS 25-30 % DEL OCCIDENTE ! ▪ 10-15% EN MENORES DE 50 AÑOS. ! ▪ MAS FREC. EN VARONES 1.5/1 ! ▪ MAYORES DE 50 AÑOS MEDIA DE 65 ! ▪ INCIDENCIA 5.7/100,000 V y 3.0/100,000 M ! ▪ 14,990 CASOS EN 2010 ! ▪ 30-40% LEUCEMIAS EN EU Y EUROPA ! ▪ PROLIFERACION DE LINFOCITOS
etiologia de LLC
DESCONOCIDA ! ▪ PENETRANCIA FAMILIAR 2-7 VECES ! ▪ NO SE RELACIONA A EXPOSICION DE RADIACIONES
alteraciones cromosomicas en LLC
ALTERACIONES 80% ! ▪ DELECCION DEL 13q ! ▪ TRISOMIA 12 ! ▪ DEL. 6q ! ▪ DEL.11q ! ▪ DEL.17q
En el 80% de los casos hay alteraciones cromosómicas. ! ▪ 1. Deleción 13q14.3 (50/60 % casos): Es la que mejor pronóstico presenta. ! ! ! 2. Trisomía 12 (30% casos): - Distribución en ganglios linfáticos. - Morfología linfocitaria atípica - Mayor agresividad. - Se adquiere durante la enfermedad.
- Deleción de 11q22-q23 (15 -20 % casos): edad por debajo 55 años, marcadas adenomegalias y supervivencia acortada. ! ! ! ! ▪ 4. Deleción de 17p13p53 (10% casos): muy frecuente en estadíos avanzados, gran ▪ agresividad clínica y resistencias a la ▪ quimioterapia.
proteina antiapoptotica
bcl-2
caracteristicas de los linfocitos B de la LLC
El linfocito B de la LLC expresa: ! ! !
1. Inmunoglobulinas de superficie (IgM o IgM+IgD) con menor intensidad. !
- Ag de superficie característicos (CD19, CD20, CD21, CD23 y CD24) y el Ag CD5, que se creía que pertenecía de forma exclusiva a linfocitos T
alteracion de inmunidad en LLC
Hipogammaglobulinemia (20-60% casos) → cantidades Ac ↓ → infecciones. !
▪ Alteraciones de LT: - ↑ nº linfocitos T - Alteración del cociente CD4/CD8 en sangre periférica. !
▪ Actividad NK disminuida. !
▪ LB presentan una baja expresión de moléculas de superficie que actúan como coestimuladoras de la respuesta inmune citotóxica.
Anticuerpos monoclonales en LLC
foto!!
manifestaciones en LLC
LEUCOCITOSIS CON LINFOCITOSIS ▪ ASTENIA ▪ ADENOPATIAS 40% ▪ INFECCIONES A REPETICION ▪ ESPLENOMEGALIA 20-30% ▪ HEPATOMEGALIA ▪ HEMOLISIS
complicaciones en LLC
INFECCIONES !
▪ FENOMENOS AUTOINMUNES ▪ COMBS 15-35%, TROMBOCITOPENIA Y HEMOLISIS ! ▪
TRANSFORMACION 5-10% ▪ PROLINFOCITICA !
▪ SEGUNDAS NEOPLASIAS 10% ▪ PULMON, TRACTO INTESTINAL,PIEL
resultados de laboratorio en px con LLC
LEUCOCITOSIS 20-150.000 ▪ LINFOCITOS MAS 75% ▪ ANEMIA 15-20% ▪ ELEVACION LDH, ACIDO URICO, B2 MICROGLOBULINA ▪ AUMENTO DE INMUNOGLOBULINAS 5-10%
Estadios de BINET
para LLC
RIEZGO BAJO
▪ EC A LINFOCITOSIS Y MENOS DE 3 AREASA LINFATICAS
SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS 65%
▪ RIEZGO INTERMEDIO ▪ EC B LINFOCITOSIS MAS DE 3 AREAS AFECTADAS
SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS 25%
▪ RIEZGO ALTO ▪ EC C ANEMIA Y/O TROMBOCITOPENIA
SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS 15%
Estadios de RAI
CATEGORIA !
▪ RIEZGO BAJO
▪ EC 0 LINFOCITOSIS AISLADA
▪ SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS ▪ 65% !
▪ RIEZGO INTERMEDIO
▪ EC I LINFOCITOSIS MAS ADENOPATIAS
▪ EC II HEPATO O ESPLENOMEGALIA
▪ SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS ▪ 45% !
▪ RIEZGO ALTO
▪ EC III ANEMIA
▪ EC IV TROMBOCITIPENIA
SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS ▪15%
diagnostic de LLC
ANTECEDENTES FAMILIARES ! ▪ EXPLARACION FISICA: HEPATOESPLENOMEGALIA, ADENOPATIAS ! ▪ LABORATORIOS: BH,AU.B2,LDH,COOMBS,PROTEINAS,ABMO ! ▪ CITOGENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR
factores pronosicos en LLC
▪FISH ▪Ig V h (mutación de genes) ▪CD 38 ▪ZAP-70 ▪Beta2-microglobulina
PRONÓSTICO EN LLC Y EXPRESIÓN DE CD38
CD 38 no expresado Sobrevida 20 + años ! ! ▪ CD 38 expresado Sobrevida 10 años
PRONÓSTICO EN LLC Y EXPRESIÓN DE ZAP-70
ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa
! ZAP-70 Positivo: Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD 38 positivo) !
ZAP- 70 Negativo: Se correlaciona fuertemente con la mutación de la IgVH (CD 38 negativo)
CITOGENÉTICO POR FISH
Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH
Cariotipo y Sobrevida (meses) 13 q- 36% 133 meses 12+ 14% 114 meses Normal 18% 111 meses 11 q- 17% 79meses 17 p- 7% 32meses
LLC FACTORES DE ALTO RIESGO
- Expresión CD38+ > 30% linfocitos
▪ 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos ▪ 3. No mutación de IgVH gene ▪ - Anormalidades citogenéticas de alto riesgo (11q- ; 17p-) ▪
- Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C ▪
- Tiempo de duplicación linfocitaria
tratamiento para LLC
Clorambucilo ▪ Fludarabine ▪ Fludarabine + Ciclofosfamida ▪ Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab ▪ Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52 ▪ Trasplante Autólogo de Médula Osea ▪ Trasplante Alogeneico de Médula Osea
Actualmente se acepta que la progresión de enfermedad esta relacionada con la aparición o no del marcador CD38 en el fenotipo. • De acuerdo a las recomendaciones actuales el inicio del tratamiento deberia plantearse por : A) síntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresión, D) esplenomegalia tumoral (> 6cm ), E) citopenias inmunes refractarias , F) acortamiento del TDL (
quien debe comenzar con tratamiento vs LLC
Quien debe comenzar con tratamiento Los que tengan sintomas “B” -Perdida de peso, decaimiento -Sudoración nocturna -Organomegalia progresiva -Anemia, Trombocitopenia - AHAI o PTI que no responda a esteroides
fludarabina en LLC
Es el mejor medicamento individual. ▪ Aumenta la potencia de los alquilantes ▪ Se puede combinar con antraciclinas y esteroides. ▪ Se puede combinar con anticuerpos. ▪ Altamente útil en preparación pretransplante.
Quimiosensibilidad asociada a Rituximab
Aumenta la citotoxicidad de la fludarabina, ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino ▪
Disminuye la proteína Bcl-2 Fludarabina ▪
Disminuye CD46, CD55, CD59
caracteristicas de LEUCEMIA DE CÉLULAS VELLOSAS
Esplenomegalia
▪ Ausencia de Adenomegalias
▪ Pancitopenias Variables con Monocitosis
▪ Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP ▪ Fosfatasa Acido Tartrato Resistente +
▪ FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac) ▪
CD 5-; CD 21-; CD 23-.
▪ 2 % de todas las Leucemias del Adulto
caracteristicas de tricoleucemia
Descrito en 1958 por Bouroncle et al reticuloendoteliosis leucemica
▪Citopenias de grado variable
▪Mas frecuente en varones de 40-60 años ▪Inmunofenotipo CD-19, CD-25,CD-11c, Igs ▪Esplenomegalia
▪Infecciones de repetición
▪Tx esplenectomia , QT Deoxicoformicina ▪Negativos para Mpo y F, alcalina
tratamiento para tricoleucemia
Esplenectomia o Irradiacion esplenica
QUIMIOTERAPIA: ANALOGOS DE PURINA • Cladribina, 0,1 mg/kg/día IV en 24h del D1 al D7 produjo 62% de RC y 26% de RP
• Pentostatin 4mg/ m2 c/15 días por 3-6 meses R 50-76%
Rituximab, 375 mg/m2/día IV 1x/semana por 8 semanas
Supervivencia estimada en 10 años (del diagnóstico) 84% y en 20 años, 65%;
generalidades de leucemia prolinfocitica
Descrita por Galton en 1974 como una entidad que debía ser separada de la LLC y otras formas de leucemia 1% de las LLC ▪Leucocitosis a predominio de prolinfocitos en mas del 55% en SP y 30% MO
▪Mas frecuente en varones 70 años ▪Esplenomegalia las adenopatias 40% ▪Infiltracion a piel 20%
▪Curso agresivo sobrevida de 2 años
inmunofenotipe de leucemia prolinfocitica
Hay 2 tipos la LP-B y la LP-T
▪70% es de linfocitos B ▪
LP-B CD-19,CD-20,CD-24,FMC7,CD-22 Positivos CD-11c y CD-23 Negativo.
LP-T CD-2,CD-3,CD-5,CD-7,CD-25Positivos TDT,CD-8 Negativos
tratamiento de leucemia prolinfocitica
Mala respuesta a la quimioterapia ! ▪R-CHOP ! ▪FLUDARABINA ! ▪ESPLENECTOMIA ! ▪DEOXICOFORMICINA ! ▪ALENTUZUMAB anti CD-52
LINF. LINFOPLASMOCITOIDE/MACROGLOBULINEMIA DE WALDESNSTROM:
otra leucemia cronica
1.5% DE LOS LINFOMAS *GAMAPATIA IgM monoclonal c/hiperviscocidad
! *C. LINFOPLASMOCITICAS en MO,SP, Bazo y GL !
*Casos c/ CRIOGLOBULINEMIA II asocia a HCV
Historia de LMC
1845 J. H. Bennet y Virchow describen los primeros casos
▪ 1920: RDT esplénica. ▪
1960: cromosoma Philadelphia
▪ 1969 Hydroxiurea
▪ 1975 trasplante,IFNα
▪ 1980: gen BCR-ABL: tirosin kinasa
▪ 1992 A. Levitzki propone uso de inhibidores
Importancia Histórica • primera patología neoplásica en la que se asoció un reordenamiento cromosómico específico • Nowell y Hungerford (1960): Cromosoma Filadelfia • Rowley (1973): t(9;22) !
generalidades de LMC
SIND. MIELOPROLIFERATIVO CRONICO ! ▪ 15-20% DE LAS LEUCEMIAS ! ▪ 1-5 CASOS POR 100,000 POR AÑO ! ▪ RARA EN NIÑOS FREC. JOVENES 30-40 AÑOS ! ▪ PREDOMINA EN VARONES ▪ NO HAY PENETRANCIA FAMILIAR
etiologia de LMC
IDIOPATICA !
▪ CROMOSOMA FILADELFIA Ph !
▪ INCIDENCIA AUMENTADA EN: RADIACIONES BENCENO
importancias terapeuticas en LMC
• agente biológico (IFN) capaz de suprimir el clon neoplásico prolongar la sobrevida
STI 571: Inhibidor de la actividad tirosinquinasa
translocacion 9,22 fue primera descrita por
Nowell y Hungerford en 1960
despues descricion precisa 1973, Janet Rowley
Breakpoint Cluster Region - Abelson Leukemia
fue descrito por primera vez en
1983
Subfamilias de protein-quinasas en LMC
Familia de proteínas homólogas. Tienen dos subfamilias: — Proteín-serina / treonín-quinasa. — Proteín-tirosín-quinasa.
Funciones de tirosín-quinasa en las células:
Interviene en la transducción de señales. — Controla el crecimiento celular. — Regula el metabolismo. — Favorece la diferenciación celular. — Influye en la apoptosis o muerte celular programada.
La enzima tirosín-quinasa es capaz de interaccionar con múltiples proteí- nas, las cuales inician diferentes señales de transducción que confieren venta- ja a las células leucémicas. La tirosín-quinasa inicia señales para transferir gru- pos fosfato desde el ATP del lugar activo de la enzima al sustrato de otras pro- teínas
caracteristicas del gene abl
-Cromosoma 9 -
Homólogo normal humano del virus de la leucemia murina de Abelson
- Abarca una región de 230 Kb y contiene 11 exones -entre los exones 1a y 1b ocurren los sitios de ruptura
- Codifica para una proteína de 145 Kd perteneciente a la familia de las tirosinquinasas
CARACTERISITCAS DEL GEN BCR
-cromosoma 22 -
Abarca una región de mas de 90 Kb -
Contiene 25 exones -
Codifica para una proteína quinasa de 160 Kd
-molécula de traducción de señal multifactorial
Anomalías Cromosómicas Adicionales (ACA) en LMC
La t(9;22)(q34; q11) clásica y sus variantes suelen ser las únicas anomalías durante la fase crónica (CP) de la enfermedad, sin embargo en el 5% de casos en CP, así como, en el 60%-80% de pacientes durante la crisis blástica (BC) y en el, 45% de los casos con resistencia ITK aparecen ACA (additional chromosome anomalies).
▪ Las ACA más frecuentes son +8 (34%), +Ph (30%), i(17q) (20%), +19 (13%), –y (8% de los hombres), +21 (7%), +17 (5%), y el –7 (5%). Algunas combinaciones de ACA son más frecuentes que otras.
fases de LMC
CRONICA 95% DX ! !
▪ ACELERADA 40% ! !
▪ BLASTICA
fase cronica de LMC
Blastos menos 10% –Basófilos menos 20% –No alteracion clonal
fase acelerada de LMC
–Blastos 10-19% –Basófilos sangre periférica ≥ 20% –Trombocitopenia o trombocitosis severa –Incremento de esplenomegalia –Evolución clonal
fase blastica de LMC
Blastos ≥ 20% –Proliferación extramedular –Grandes focos blastos en médula ósea
cuadro clinico en LMC
asintomatico 20-50% fatiga perdida de peso hemorragias esplenomegalia anemia leucocitosis (>100) trombocitosis (>600) diaforesis distension abdominal malestar general
diagnostico de LMC
SP- LEUCOCITOSIS ▪ FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA ! ▪ MEDULA OSEA ▪ CITOGENETICA ! ▪ PCR en tiempo real
tratamiento de LMC
BUSULFAN ! ▪ HYDROXIUREA ! ▪ PURINETOL ! ▪ CITARABINA ! ▪ GLIVEC ! ▪ DASATINIB ! ▪ TRANSPLANTE DE MO
Protein Kinasas como blancos terapeuticos
Las proteina kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de proteinas sustratos. La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un rol crítico en una variedad de procesos biológicos, incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular. Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibición farmacológica selectiva. La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ ABL de la LMC
BCR/ABL
Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en señales de transducción en las stem cells provocando mitosis anormales y expanción neoplásica. Reduce la adhesión celular al estroma,alterando señales de membrana mediadas por moléculas de citoadhesión, lo que permite que los progenitores mieloides se mantengan mas tiempo en fase de proliferación antes de ir a la diferenciación. Disminuye la respuesta celular al estímulo apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon leucémico
Imatinib
Inhibidor selectivo de la tirosinquinasa del: ✓ Bcr-Abl ✓ PDGF-R ✓ c-Kit ✓Usado por primera vez en la LMC cromosoma Filadelfia–positivo (Ph+)
Binds to ABL, precluding adenosine triphosphate (ATP) binding1,2 • Binding to inactive conformation of ABL activation loop is critical to high selectivity2,3 •
interacts with P loop to prevent normal accomidation of ATP phosphate groups
Imatinib ha cambiado el tratamiento de la LMC ▪Imatinib es el estándar actual de tratamiento para la LMC Ph+ (Estudio IRIS ) ▪Imatinib fue aprobado por primera vez en Mayo 2001, para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica,
Imatinib se fija al sitio de fijación del bolsillo de ATP
Imatinib apaga la Señal leucémica y evita la proliferación celular
Apoptosis de las células BCR-ABL inducida por imatinib
Glivec disminuye que
significativamente la tasa de progresión de la enfermedad • ~100 000 pacientes reciben Glivec® para LMC
fue desarrollado para una mejor fijación a la conformación inactiva del dominio de cinasa de ABL. mantiene sólo 4 enlaces de hidrógeno. es efectivo en contra de las formas mutantes de Bcr-Abl :
nilotinib
mecanismos de resistencia dependientes del bcr.abl
Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales: ATP-binding loop (P-loop) Contact site (T315 y F317) SH2 binding site A-loop
mecanismos de resistencia independientes del bcr/abl
Src family kinasas (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de señales independiente del Bcr/Abl
otros mecanismos de resistencia
Incremento de la expresión BCR-ABL tirosin kinasa a través de la amplificación del gen bcr-abl.
Alteración de la afinidad de unión de la tirosin kinasa al fármaco como resultado de la mutación en la proteina.
▪ Incremento en la expresión de la glicoproteína p170 provocando una inten- sificación en el aclaramiento celular de
OPCIONES TERAPEUTICAS ANTE LA FALLA DEL IMATINIB
Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)
! Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/ Src. No actua sobre la mutación T315I
! Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la T315I.
PRECAUCIONES CON DASATINIB Y CON NILOTINIB
Prolongación de QTc: Ambos – EKG basal, Monitorizar K y Mg
▪ Pancreatitis: Nilotinib
▪ Hipertensión, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Insuficiencia cardiaca congestiva, Lesiones de la pared torácica, Asma, Neumonía, Hemorragia TGI, Enfermedades autoinmunes, anticoagulantes: Dasatinib
TRATAMIENTO OBJETIVOS de LMC
1- Controlar las manifestaciones hematológicas de la enfermedad. ! ▪ 2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida. (la supresión del clon ph+ debe ser el objetivo de toda estrategia terapéutica)
Criterios de respuesta al tratammietno
(hematologica completa)\
Normalización completa de los recuentos periféricos. (Bcos
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMINETO
Biológica o Molecular !
Completa: sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl !
Parcial: con evidencias de enfermedad residual !
Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en Bcr/Abl mRNA
Respuesta molecular:
• Mayor (RMM): cociente de BCR-ABL respecto a ABL es ≤ 0,1% en la escala interna- cional. •
Completa (RMC): tránscritos de mRNA de BCR-ABL no detectables en dos muestras sanguíneas consecutivas de calidad adecuada, mediante PCR cuantitativa a tiempo real y PCR anidada.
• RM profunda Actualmente, correspondería a la reducción logarítmica de 4.0 (RM4.0), 4.5 (RM4.5) o 5 log (RM 5.0), que correspondería a una tasa de BCR-ABL ≤ 0,01%, ≤ 0,0032% o ≤ 0,001% respectivamente en la escala internacional.
LMC pronostico
Sobrevida: sin Tto: 2,5 años! ! Tto convencional(hidroxiurea,interferón) : 4-5 años! ! otros tto /trasplante, imatinib): > 20 años, curación?! !
- Mortalidad: 5-20% anual! !
- F. Pronósticos iniciales: edad avanzada, ! > tamaño del bazo, > leucocitosis, trombocitosis intensa, trombocitopenia,! % blastos circulantes, alteraciones citogenéticas adicionales.
Policitemia vera
SINDROME MIELOPROLIFERATIVO CRONICO CARACTERIZADO POR LA PROLIFERACION ANORMAL, CLONAL DE UNA CELULA PLURIPOTENTE, QUE DA LUGAR A UNA HEMOPOYESIS CLONAL DE HEMATIES, GRANULOCITOS Y PLAQUETAS, PREDOMINANDO LOS HEMATIES.
incidencia de PV
0.8-1.5 POR 1 MILLON POR AÑO ! ▪MEDIA DX 60 V Y 62 M ! ▪RELACION V/M 1.2/1 ! ▪5-7 % MENORES DE 40 AÑOS ! ▪15-25 % DX CASUAL Y 0.4 %HF
JAK2
La mutación V617F en el gen de la tirosincinasa JAK2 está implicada en la génesis de algunos síndromes mieloproliferativos crónicos (SMP) como la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis (MF) idiopática. ▪ Se produce una sustitución de fenilalanina por valina ( V617F). ▪ La mutación del gen produce una sobreproducción de las células en la medula. JAK2 funciona normalmente como un interruptor molecular que activa la proliferación de células sanguíneas rojas en respuesta a eventos tales como pérdida de sangre. Así que, se esperaría que la activación anormal del gen para JAK2 lleve a una enfermedad mieloproliferativa. ▪ Esta mutación se detecta por medio de PCR en el 95% de los pacientes con PV. JAK2
MCde PV
SINTOMAS CEFALEA ASTENIA MAREO ALTER. VISUALES DISNEA PRURITO SUDORACION ADELGAZAMIENTO PARESTESIAS EPISTAXIS
▪SIGNOS PLETORA ESPLENOMEGALIA HEPATOMEGALIA HIPERTENSION ULC. CUTANEAS
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2008/mielofibrosis?
- CRITERIOS MAYORES!
1. Hb >18.5 g/dl (hombre), >16.5 g/dl (mujer) ó! Hb >17 g/dl (hombre),o>15 g/dl (mujer) asociada a un sostenido Hb! >2g/dl del basal no atribuible a corrección de déficit Fe ó! Masa Globular > 125%!
2. Presencia JAK2V617F! ! ! ! - CRITERIOS MENORES!
1. BMO: proliferación trilinaje, clustering de pequeños y grandes MK ! (pleomorfismo); sin reacción inflamatoria !
2. Niveles séricos de EPO por debajo del rango normal de referencia!
3. Crecimiento colonias eritroideas espontáneas (EEC)! ! ! ! !
2 criterios > + 1 criterio
complicaciones de PV
TROMBOTICAS 70-80% ! ▪HEMORRAGICAS 30-40 % !
▪LEUCEMIAS 10-20 % !
▪ULCERAS EXT. INFERIORES
PARAMETROS CLINICOS Y DE LABORATORIOS
!
▪LEUCOCITOSIS PERSISTENTE
▪BASOFILIA ABSOLUTA
▪MICROCITOSIS E HIPOFERRITINEMIA ▪ESPLENOMEGALIA
▪PRURITO ACUOGENO ▪TROMBOSIS
EVALUACION PACIENTE CON ERITROCITOSIS
PRIMERA FASE ▪ HISTORIA CLINICA-HISTORIA FAMILIAR,ENF. PULMONAR,OBESIDAD, HTA,TABAQUISMO,PLT AUMENT. ! ▪ EXAMEN FISICO-ASPECTO PLETORICO, CIANOSIS,HEPATOESPLENOMEGALIA ! ▪ LABORATORIOS-BH, FERRITINA, EPO, B-12 , FOLATO,FUNCION HEPATICA Y RENAL ! ▪ TECNICAS DE IMAGEN-RADIOGRAFIA DE TORAX, ECOGRAFIA ABDOMINAL
SEGUNDA FASE
▪MIELOGRAMA CON TINCION DE PERLS ! ▪CARIOTIPO DE M.O. ! ▪BIOPSIA OSEA CON TINCION DE RETICULINA ! ▪CULTIVO DE PROGENITORES ERITROIDES ! ▪PRUEBAS FUNCIONALES RESPIRATORIAS ! ▪ECOCARDIOGRAMA ! ▪TAC TORAX ABDOMINAL Y CEREBRAL ! ▪ESTUDIO MOLECULAR DE CLONALIDAD
evolucion de la PV
FASE ASINTOMATICA ESPLENOMEGALIA ERITROCITOSIS AISLADA TROMBOCITOSIS AISLADA
FASE SINTOMATICA GB,PL,GR ELEVADOS ESPLENOMEGALIA TROMBOSIS O HEMORRAGIAS PRURITO
FASE INACTIVA REDUCCION REQUERIMIENTOS FLEBOTOMIA O QUIMIOTERAPIA
FASE DE AGOTAMIENTO (METAPLASIA MIELOIDE) ANEMIA LEUCOERITROBLASTICO TROMBOCITOPENIA O TROMBOCITOSIS ESPLENOMEGALIA FIEBRE Y PERDIDA DE PESO !
LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE
causa de muerte por PV
52.3% vasculares
23.8% lecuemias
14.3% mielofibrosis
otras
tratamiento de PV
Flebotomias ! Anagrelide ! Hidroxiurea ! Interferon alfa ! Fosforo Radioactivo P-32 ! Acido acetil salicilico
trombocitopenia esencial
PROCESO CLONAL DE ETIOLOGIA DESCONOCIDA , QUE SE CARACTERIZA POR UNA PORLIFERACION DE LA CELULAS HEMATOPOYETICAS GERMINALES QUE DA COMO CONSECUENCIA UN AUMENTO EN EL NUMERO DE PLAQUETAS CIRCULANTES
etiopatologia de TE
Etiologia desconocida! !
La mutacion del Jak2 v617F se da en el 50-60% de los casos, esto condiciona;! ! 1-Un aumento en la proliferacion numerica de los ! megacariocitos a partir de celulas hematopoyeticas ! pluripotentes! ! 2- Reduce el numero de receptores c.Mpl para la ! trombopoyetina en megacariocitos, pero a la vez son ! muy sensibles a la accion de TPO
caracteristicas de TE
Es un desorden mieloproliferativo cronico de la medula osea! ! ! Es el SMC mas frecuente y de pronostico mas favorable! ! ! Edad promedio del DX entre los 50-60 años, mas frecuente en mujeres 1.6/1! ! ! Incidencia de 2-3 casos por cada 100,000 habitantes
causas de trombocitemia
ANEMIA FERROPENICA HIPOESPLENISMO POSTESPLENECTOMIA NEOPLASIAS COLAGENOSIS INFECCIONES HEMORRAGIAS LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA TROMBOCITEMIA ESENCIAL ANEMIA SIDEROBLASTICA SINDROME 5q INTERVENCIONES QUIRURGICAS
CRITERIOS CLINICOS PARA EL DX DE T.E.
PLAQUETAS MAYOR DE 600,000 ! AUSENCIA DE CAUSA CONOCIDA ! CROMOSOMA FILADELFIA NEGATIVO ! AUSENCIA DE REORDENAMIENTO BCL-ABR ! MASA ERITROCITARIA NORMAL ! PRESENCIA DE FE EN MO ! AUSENCIA DE MIELOFIBROSIS Y MIELODISPLASIA AUSENCIA DEL (5Q), T(3;3), INV(3), DISPLASIA EN LA MO) ! ESPLENOMEGALIA
MC de TE
ASINTOMATICOS ! ▪ CEFALEA ! ▪ ATAQUE ISQUEMICO TRANSITORIO ! ▪ HEMORRAGIAS ! ▪ ESPLENOMEGALIA
PRUEBAS DE LABORATORIOS se ve que en TE
ELEVACION DE PLAQUETAS ! ▪LIGERA ANEMIA ! ▪FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA NL O ELEVADA ! ▪LIGERA LEUCOCITOSIS NEUTROFILICA ! ▪HIPERURICEMIA ! ▪PROLONGACION DEL TS ! ▪DISMINUCION DE AGREGACION PLT
tratamiento para TE
PLAQUETAFERESIS ! ▪FOSFORO RADIOACTIVO P-32 ! ▪FARMACOS INMUNOSUPRESORES Hidroxiurea Interferon alfa (embarazadas) Anagrelide menores de 60 años
mielofibrosis
Consiste en una proliferación de megariocitos con su muerte intramedular y liberación de factores estimuladores de fibroblastos. Es el síndrome mieloproliferativo más infrecuente.
clinica de mielofibrosis
Clínica: anemia, hipermetabolismo, visceromegalias progresivas, lesiones óseas osteocondensantes. !
diagnostico de mielofibrosis
Sangre periférica: mieloptisis y dacriocitos o hematíes en forma de lágrima. ▪ Aspirado medular seco !
tratamiento de mielofibrosis
Transplante de médula ósea. Transfusiones. Esplenectomía.
mieloma multiple
ES EL PROTOTIPO DE GAMMOPATIA MONOCLONAL CARACTERIZADA POR UNA PROLIFERACION NEOPLASICA DE CELULAS PLASMATICA QUE PRODUCE UNA INMUNOGLOBULINA MONOCLONAL.
epidemiologia de mieloma multiple
-66,120 NUEVOS CASOS 2008 ! -SEGUNDA MALIGNIDAD HEMATOLOGICA ! -MAS DE 11,000 AMERICANOS MUEREN CADA AÑO ! -MEDIANA DE EDAD AL DX 71 AÑOS ! -INCIDENCIA SE HA DUPLICADO DESDE 1970, 15,000 Dx POR AÑO EU ! -LA INCIDENCIA HA AUMENTADA EN MUJERES DESDE 1991, PERO ES MAS FREC. EN VARONES.
etiologia de mieloma multiple
SOBREVIVIENTE BOMBA ATOMICA ! ▪EXPOSICION A INSECTICIDAS Y PESTICIDAS ! ▪BENCENO!
fisiopatologia de mieloma multiple
foto!
mc DE mm
DOLORES OSEOS
▪ ANEMIA % ▪ PERDIDA DE PESO % ▪ INFECCIONES % ▪ FIEBRE NO INFECCIOSA % ▪ HEPATOMEGALIA % ▪ ESPLENOMEGALIA ▪ PLASMOCITOMAS EXTRAOSEOS %
complicaciones de MM
INSIFICIENCIA RENAL ▪HIPERCALCEMIA ▪FRACTURAS PATOLOGICAS ▪DISGRACIAS SANGUINEAS ▪SINDROMES NEUROLOGICOS ▪AMILOIDOSIS ▪INCIDENCIA A LAS INFECCIONES
MM segun tipo inmunologico
IGG 55%
▪IGA 25-30 % ▪BENCE JONES 15%
▪IGD 2% ▪BICLONAL 2%
▪NO SECRETOR 1%
▪IGM 0.5%
pruebas a realizar en px con MM
HISTORIAL, EXAMEN FISICO Y ECOG ▪ BH,ERS,LDH,AU,CALCIO FOSFORO,AST,ALT,FA,B2 MICRO,PT,PCR,BJ,IG,CREATININA,UREA ▪ SERIE OSEA ▪ RM O TAC SOSPECHA COMPRESION MEDULAR ▪ ASPIRADO BIOPSIA DE MO CON INMUNOHISTOQUIMICA Y CITOGENETICA ▪ PUNCION GRASA SOSPECHA DE AMILOIDOSIS ▪ ESTUDIO HLA MENORES DE 55 AÑOS
criterios dx mieloma
PRESENCIA DE MAS DE 10% DE CELULA PLASMATICA Y UNA DE LOS SIGUIENTES ▪ COMPONENTE M SERICO MAYOR DE 30 G POR L ▪ PRESENCIA DE CADENAS LIGERAS EN ORINA ▪ LESIONES OSTEOLITICAS NO ATRIBUIBLE A OTRA CAUSA
ESTADIOS CLINICOS(DURIE-SALMON de MM
ESTADIO I
HB mayor de 10 g Calcio normal Radiologia Osea NL
Alguno de ellos:IgG menor a 5g IgA menor a 3 Cadenas Ligeras en Orina menor de 4 g en 24 h
ESTADIO III Uno o mas de los siguientes HB menor de 8.5 g Calcio corregido mayor de 11.5 mg Lesiones Oseas avanzadas Algunos de ellos: igG mayor a 7 g igA mayor a 5 g Cadenas ligeras en Orina mayor a 12 g en 24 h
FACTORES PRONOSTICO DESFAVORABLE
en MM
▪Elevación de la B2 microglobulina ▪Elevación de la LDH y PCR ▪Deleccion del cromosoma 13 total o parcial ▪Afectación del estado general ▪Disfunción renal ▪Hipercalcemia ▪Anemia ▪No respuesta al tratamiento ▪Albumina serica baja
tratamiento de MM
Talidomida 200 mg por días por 2 semanas luego 400 mg por dia continuo ! ▪Dexametasona 40 mg vo 1-4,9-12 y 17-20 ! ▪Ácido zoledronico 4- 8 mg en infusión durante 5 minutos ciclos cada 28 dias Valorar respuesta al 4 ciclo
Tasa de respuesta 75-80 %
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA contra MM
Criterios Pacientes que no respondan a la primera linea Paciente en recaída durante el tratamiento ! PRIMERA OPCION- VELCADE 1.3M/M2 2/SEM / 2 SEM(1,4,8y11) c/21 dias /6-8 ciclos Tasa de respuesta 38 %Aprobado FDA 13/5/03 ▪ Cisplatino 10 MG por m2 infusión continua por 4 días ▪ Ciclofosfamida 400 mg por m2 por dia en infusión continua por 4 días ▪ Doxorrubicina 10 mg por m2 por dia infusión continua por 4 días ▪ Etoposido 40 mg por m2 infusión continua por dia por 4 días ▪ Dexametasona 40 mg v.o. por 4 días ▪ Talidomida 400 mg v.o. en las noches ▪ Ciclos de cada 4 a 6 semanas por 6 ciclos Tasa de respuesta menos de un 20 %
talidomida y su historia
▪DERIVADA DEL ACIDO GLUTAMICO ! ▪1ER ANTIANGIOGENICO ! ▪SINTETICA N-FTALIMIDO-GLUTARIMIDAO FTALIM IDO-3-DIOXO-2,6 PIPERIDINA ! ▪APROBADA POR LA FDA EL 25\5\2006
SINTETIZADA EN 1954 DR.WILHEM KUNZ ! ▪ EFECTO ANTIALERGICO, HIPNOTICO Y NAUSEAS EN EMBARAZADA. ! ▪ 1960 EFECTOS NEUROLOGICOS, MALFORMACIONES CONGENITAS ! ▪ 1961 FUE REETIRADA DEL MERCADO
1964 DR. SHESKIN VIO LA RESPUESTA EN EL ERITEMA NODOSO LEPROSO ! ▪ 1971 ESE EFECTO FUE CONFIRMADO POR LA OMS ! ▪ 1965 SE EMPEZARON A REALIZAR ESTUDIOS EN CANCER AVANZADO ! ▪ 1999 ESTUDIO MIELOMA MULTIPLE REFRACTARIO SE OBTUVIERON RESPUESTAS GLOBALES 42 %
efectos de la talidomida
EFECTOS INMUNOSUPRESORES -INMUNIDAD CELULAR -INMUNIDAD HUMORAL
EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS -INHIBICION QUIMIOTAXIX DE NEUTROFILOS -INHIBICION FAGACITOSIS -ANTAGANISMO DE MEDIDADORES
QUIMICOS:HISTAMINA,ACETILCOLIN A.PROSTAGLANDINA
EFECTOS NERVIOSOS -EN EL TEJIDO NERVIOSO NORMAL ! -EN LOS AXONES
mecanismos de acion de talidomida
INHIBE LA PRODUCCION DE FNT ALFA ! ▪ DETIENE EL CRECIMIENTO DE LA CELULA PLASMATICA EN G-1 ! ▪ INDUCE APOPTOSIS DEPENDIENTE DE CASPASAS ! ▪ MODULA LAS MOLECULAS DE ADHESION INTERRUMPIENDO LA RELACION PLASMATICA CON LAS CELULAS MEDULARES ! ▪ ESTIMULA LA PRODUCCION DE LINFOCITOS NK Y CELULAS T ! ▪ INHIBE LA ANGIOGENESIS
MECANISMOS ANTIANGIOGENICO
de talidomida
INHIBE EL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (bFGF) ! ▪INHIBE EL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR (VEGF) ! ▪PROBABLE INHIBICION DE IL-6
-induced Oesteonecrosis of the Jaw - A rare, but severe side effect
Biphosphonate
Drogas inmunomoduladoras. CC-5013 , Lenalinomide (Revlimid), CC4047 (Actimid).
2000 veces más potente que talidomida en estimular actividad de células NK y linfocitos T. ▪100 veces más potente que talidomida en producción de IL-2 e IFNγ. ▪Inhibidor más potente de TNF ▪Aprobado por FDA 12-2005 SMD y 7-2006 para MM ▪Mediador de apoptosis Fas y caspasa 9
PLASMOCITOMA SOLITARIO
Paciente con plasmocitoma solitario sin ningún criterio de mieloma múltiple ! ▪Radioterapia local en dosis curativas de 40 – 50 Gy ! Tasa de respuesta curativo en mas de un 70% de los pacientes
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO con INHIBIDORES DE PROTEOSOMAs
1- Disminución igual o mayor al 75 % de la proteína m serica y o disminución igual o mayor al 90 % de las cifras de cadenas ligeras excretadas por la orina.
2- Ausencia de evidencia clínica de progresión de enfermedad.
3-La mejoría debe mantenerse por mas de 4 meses.
4-Menos de 5 % de células plasmática en medula ósea .
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES
CLINICA DEL DOLOR ▪DOLOR RADIOTERAPIA ▪INSUFICIENCIA RENAL DEPTO. NEFROLOGIA ! ▪FX PATOLOGICAS DEPTO. ORTOPEDIA
neoplasias linfoides
PROLIFERACION CLONAL DE LINFOCITOS EN DIRERENTE ESTADIO DE MADURACION.
epidimiologia de neoplasias linfoides
66,120 NUEVOS CASAOS 2008 ▪ 19,160 MUERTES EN 2008 ▪ MEDIANA DE EDAD AL DX 67 AÑOS ▪ INCIDENCIA SE HA DUPLICADO DESDE 1970 ▪ LA INCIDENCIA HA AUMENTADA EN MUJERES DESDE 1991
etiologia de neoplasias linfoides
desconocida
riezgo de neoplasias linfoides aumenta en
TX CON INMUNOSUPRESORES HIV HEPATITIS C EPSTEIN BARR HELICOBACTER PYLORI HISTORIA FAMILIAR
histopatologia factores implicados en neoplasias linfoides
translocaciones geneicas –> activan oncogenes –> c-myc, bcl-1,2,3,6
deleciones y mutaciones inactivan genes supressores de tumores como p53
edad media de linfoma folicular
60
Aprox. 22 % de todos los LNH, 80% de los llamados indolentes!
linfoma folicular
clinica de linfoma folicular
Adenopatias , esplenomegalia, ( MO+ en 40%)! La > diseminados al diagnostico ! La > asintomaticos! Curso indolente con remisiones espontaneas! Sensibles a quimio y radioterapia! Transformacion a grado: 25-35%! No curables con tratamientos habituales (SV1/2 8-10a)!
genetica de linfoma folicular
Translocacion t(14;18). gen Bcl2 ( antiapoptotico)
bcl2+, CD20+, CD10+
grado I, II, III de linfoma folicular (centrocitos vs centroblastos)
centrocitos predominan
centroblastos aislados
linfoma B difuso de celulas grandes incidencia
Edad media 60 años, pero puede verse en niños y jovenes
30-45% de los LNH en adultos. Incidencia en aumento
linfoma B difuso de celulas grandes
! Clinica: Ganglio o sitio extranodal (40%, GI,piel,SNC,hueso..)! de rapido crecimiento!
Frecuentemente sintomatico! Inicialmente localizados en 30%!
MO y sp : compromiso inicial raro!
Curso agresivo!
Probabilidad de curaciones 35-40%
subtipo: LCGB Mediastinal primaria
genetica: grupo heterogeneo. Variantes surgen c/ perfil genico
AP: patron difuso
A veces: Necrosis
Hemorragia
fibrosis
celulas grandes: inmunoblastos
centroblastos
c. anaplasicas
Atg B CD20+
Ccl2+ - 30%
Bcl6+ la mayoria
L. MALT
Otros LNH
5% de todos los LNH
z. marginal de Tejidos Linfoideo asociado a mucosas
Estimulos antigenicos
La mayoria estadios localizados ! 10% sitios extranodales multiples! Celulas pequeñas (centrocitos like),lesiones linfoepiteliales! Curso indolente. ! Tratamientos especificos s/localizacion!
tipos de L. MALT
estimulos antigenicos –>
H. pilori = LMALT gastrico
Sd-Sjorgren = LMALT Parotidas y otras
Tiroiditis = L. tiroides
Ag. bacterianos –> IPSID (immunoproliferative small intestine disease)
y otros (pulmon, mama, anexo, ocular etc)
frecuencia de linfoma del manto
5%
origen de linfoma del manto
linfocitos del foliculo primario y Z. del manto
fenotipo del linfoma del manto
IgM e IgD intensas, CD19, CD20, CD22+, CD5+, CD23-, CD10-(+)
Citogenetica de linfoma del manto
T (11;14) 75%. FISH MAS SENSIBLE CICLINA D-1
Clinica de linfoma del manto
PREDOMINA EN VARONES DE EDAD AVANZADA! FRECUENTEMENTE DISEMINADOS (MO+,GI)! GRAN ESPLENOMEGALIA, 1/4 IPI ALTO! GI: POLIPOSIS LINFOMATOIDEA!
SV linfoma del manto
Pronostico malo! SV: 36 MESES ( MAS CORTA QUE LOS L INDOLENTES)!
AP del linfoma del manto
LINFOCITOS PEQ. A MEDIANO, ALGO CLIVADOS, O REDONDOS! A)ZONA DEL MANTO, B) NODULAR, C) DIFUSA, D) BLASTOIDE
poliposis linfomatosa
afectacion del tracto GI en linfoma del manto
origen de linfoma de CG primario mediastinal
linfocitos B timicos
fenotipo de linfoma de CG primario mediastinal
Igs-, CD19+CD20+, CD30+, ! CD10-, CD21-!
epidemiologia de linfoma de CG primario mediastinal
AFECTA + FREC. MUJERES (2/1) ! EDAD 1/2 (3º y 4ta DECADA)!
clinica de LINFOMA DE C.G. PRIMARIO MEDIASTINAL
masa en mediastino antero sup. de rapido crecimiento
complicaciones de LINFOMA DE C.G. PRIMARIO MEDIASTINAL
SD DE VENA CAVA SUP Y ! OBSTRUCC DE VIA AEREA! INVASION PERICARDIO, PLEURA! PULMON Y PARED TORAXICA!
Lab de LINFOMA DE C.G. PRIMARIO MEDIASTINAL
LDH ALTA (80%), CON b2MICROGLOB.N ! !
RECAIDAS EXTRANODALES: OVARIO, ADRENALES,! GI, SNC. Puede curar c/QT y Rt
LNHs mas frecuentes en ninos
linfoma de burkitt
linfoma linfoblastico T
edad media de linfoma de burkitt
30
inmunofenotipo de linfoma de burkitt
CD20+, CD10+, Igs+, (c. germinal)
t(8;14) oncogen c-myc
aummenta fraccion de proliferacion
(MO)
endemica - linfoma de burkitt
africa, EBV+, maxilar
esopradica: EBV-(+), intest+ asociado a HIV
Histo de linfoma de burkitt
! FREC, MO+, Y LEUCEMIZACION. COMPROMISO SNC. SD LISIS TUMORAL !
HISTO: CELULAS NO CLIVADAS, MAS PEQ QUE LDCG. CIELO ESTRELLADO.
edad media de linfoma linfoblastico T
37
inmunofenotipo de linfoma linfoblastico T
L. DE c. T PRECURSORAS CD2+, CD7+,CD4/CD8,TDT+
epi de linfoma linfoblastica T
FREC. VARONES, JOVENES !
Linfoma linfoblastico T
MASA MEDIASTINO ANT.(TIMO) A VECES ADENOP. SUPRADIAF. !
PUEDE OBSTRUCC.VAS, O SD VENA CAVA SUP. !
FRECEUENTEMENTE SE LEUCEMIZA Y COMPROMETE SNC. !
HISTO: ASPECTO BLASTICO, C CONVOLUTAS. CIELO ESTRELLADO
neoplasias de celulas T/NK maduras
predominantemente diseminiadas/leucemias/linfomas
leucemia de linfocitos grandes glanulares:
leucemia linfoma T del adulto (HTLV I)
leucemia prolinfocitica T
leucemia de c. NK
Linfomas nodales:
LT periferico no especificado
LCG anaplasico
LT angioinmunoblastico
Linfomas cutaneos
Micosis Fungoide/Sezary
L. CG anaplasico cutaneo 1
linfomas extranodales L. extranodal T/NK tipo nasal LT tipo enteropatia LT hepatoesplenico LT tipo paniculitis sc.
neoplasis de cel T/NK C. T precursoras
Leucemia (LLA)/ linfoma linfoblastico
caracteristicas de linfomas T/NK
Representan el 12% de los LNH !
La mayoria son maduros (post timicos) !
Incidencia varia en distintas regiones: ! - asociados a zonas endemicas p/ HTLV I( LLTA) -predisposicion racial (L T/NK nasal)
Características generales: 1.- Frecuente afectación extraganglionar (piel, pulmón y línea media craneal, subcutáneos, hepato-esplénicos, intestinales), 2.- Histológicos: muy diversos en su composición celular 3.- Presentan marcadores de células T (CD2, CD3, CD5, CD7). 4.- Monoclonalidad: reordenamiento génico → receptores específicos (TCR).
son las neoplasias T mas indolentes
MICOSIS FUNGOIDE ! LEUCEMIA de L.G.Granulares
linfoma T/NK
El mas frecuente (>50%)! Diseminado, peor pronostico que B
LT periferico no E.
linfoma T/Nk
Se asocia a t(2;5)! L. De c. grandes potencialmente! curable
LCG anaplasicos
LT/NK extranodulares
Fenotipo citotoxico , agresivos! Se asocian a Sd. Hemofagocitico!
Pueden ser: NK nasal!
ɣδ hepatoesplenico!
αβ asoc. Enteropatia! tipo paniculitis
metodos de estudio de los linfomas
biopsia - clinica, inmunofenotipo, histopatologia, cromosomico/molecular
INTERROGATORIO:*TIEMPO DE EVOLUCION DE LOS GL, ! *ST QUE SUGIERAN LOCALIZACIONES! *ST B: FIEBRE.38, SUDORACION, P.PESO>10%! !
EXAMEN FISICO: ADENOMEGALIAS (cm), HIGADO, BAZO, OTROS! !
HEMOGRAMA: CITOPENIAS, LEUCEMIZACION, VSG ACELERADA!
LABORATORIO: FUNCION RENAL, HEPATICA, PROTEINOGRAMA! LDH, BETA2 MICROGLOBULINA! !
TAC TORAX ABDOMEN Y PELVIS!
PMO Y BIOPSIA DE MO! !
EN CASOS PARTICULARES, CUANDO LA CLINICA LO SUGIERA:!
- CENTELLOGRAMA OSEO!
- ESTUDIO DIGESTIVO!
- BIOPSIA HEPATICA, O DE OTROS TEJIDOS COMPROMETIDOS! !
EN L. AGRESIVOS: CENTELLOGRAMA CON GALIO ( C/ SPECT)
estadificacion de ANN Arbor
ESTADIO I: UNA SOLA REGION (I),! o UN SOLO SITIO EXTRANODAL (Ie)! !
ESTADIO II: 2 O MAS REGIONES! GANGLIONARES DEL MISMO LADO! DEL DIAFRAGMA o C/ 1 COMPROMISO! EXTRALINFATICO LIMITADO (IIe)! !
ESTADIO III: REGIONES GANGLIONARES! A AMBOS LADOS DEL DIAFRAGMA.! PUEDE TOMAR BAZO (IIIs) Y/O UN! SITIO EXTRANODAL CONTIGUO (IIIe)! !
ESTADIO IV: COMPROMISO MULTIPLE! O DISEMINADO DE 1 o MAS ORGANOS! EXTRALINFATICOS c/s GANGLIOS!
A: sin ST
B: C/ST (fiebre, sudoracion, perdida de peso)
indici pronostico internacional para LNH agresivos: factores pronostico
edad > 60 estadio : III-IV LDH: >N extranodal 2 O mas PS: 2-4
bajo : 0-1 SV 5 anos = 73%
int. bajo: 2 - 51%
int. alto : 3 - 43%
altoL 4-5 - 26%
OTROS FACTORES PRONOSTICO: BETA 2 MICROGLOBULINA! P53, BCL2, INDICE PROLIFERATIVO,! PERFIL GENICO: ACTIVADO VC CENTRO GERMINAL
tratamiento de L. foliculares
radioterapia
estadio I y II: 15-20%
intento curativo
E III y IV: fin paliativo
QT mas es mejor, NO CURACION
mirar y esperar monodroga
Poli qt baja intensidad
Poli QT alta intensidad
estrategias mas recientes
A de las purinas:
fludarabina 2 CDA
fludara, CFM. MTX
Remision molecilar - combinaciones
Ac. monoclonales
anti CD20 y otros radioconjugados
transplante:
autologo, alogenico, minitransplante
otros: vacunas
inmunomoduladores (-) proteosomicos
tx de LDCG
CHOP cura aprox 40%
TTO adaptado a –> Estadio; –> factores pronostico IPI
Estadios localizados no voluminosos:
CHOP x 3 + Rxt curacion aprox 80%
Estadios avanzados: CHOP x 6-8 —> considerado TTO Standart !
Ptes con IPI favorable sv 4 a 75% !
Ptes con IPI desfavorable sv 4 a 25%
NUEVAS ESTRATEGIAS EN EVALUACION
R-CHOP ( nuevo gold satndart?)! !
TRANSPLANTE AUTOLOGO, ALOGENICO! MINITRANSPLANTE. ! Asociacion con Ac monoclonales! !
RADIOINMUNOTERAPIA SOLA O ASOCIADA (Qt, TAMO)! !
TERAPEUTICAS CON BLANCOS MOLECULARES!
linfoma de hodgkin WHO 2008
L. de hodgkin nodular predominio linfocitario
Fenotipo LH PLN: Cd45+, CD20+, CD30-
L. de hodgkin clasico (95%)
Fenotipo LH clasico: CD45-, CD30+, CD15+
Esclerosis nodular Grado I, II - 70%
L. Hodgkin clasico rico en linfocitos - 5%
celularidad mixta
20-25% (> en p. sub desarrollados)
deplecion linfocitaria
caracteristicas de linfoma hodgkin
*MAS INFRECUENTE QUE LNH ( 1/2-3)! ! *
CURVA ETARIA BIMODAL: 1er PICO ENTRE 20-30 AÑOS! 2do PICO EN EDAD AVANZADA! ! *
CELULA MALIGNA: REED STEMBERG ! ( 2% DEL TUMOR)! ! *
GENERALMENTE DE ORIGEN B (98%) ! (LINF. C. GERMINAL CON MUTACIONES! INVALIDANTES)! EVB: presente EN 40-70% (>CM)
! ! TIPOS HISTOLOGICOS: !
Clasico:
1.LH. CLASICO RICO EN LINFOCITOS (
adenopatias de linfoma de hodkin
PREDOMINAN CENTRALES: Mediastinales (60%) Cervicales (75%), axilares Raro epitrocleares o mesentericas
esplenomegalia en linfoma de hodkin
no es sinonimo de compromiso AP
MO linfoma de hodkin
poco frec al diagnostico 5-14%
compromiso extranodal
muy infrecuente No suele comprometer MENINGES, ni LEUCEMIZARSE !
diseminacion de linfoma de hodkin
por contiguidad. al diagnostico 55% I y II
laboratorio de linfoma de hodkin
VSG
aumenta leucocitosis con eosinofilia
raro LDH ALTA
linfoma hodkin: celula de reed-sternberg
clasica (mixta)
lacunar (esclerosis nodular)
roseta de maiz (predominio linfocitico)
tx de L. de hodgkin
estadios localizados: I y II
QT breve: AVBD + RTx areas comprometidas
factores de mal pronostico:
-:
estadios tempranos - AVD x 2 o 3 + RTx AC
+: >=1
E. intermedios
ABVD x 4-6 + RTx AC
Curacion = 90%
(>3 areas, >VSG, STB, bulky): Estadios avanzados: III y IV AVBD x 6-8 ciclos +RTx S/bulky BEACOPP x 6-88 Rtx S/bulky curacion 50-70%
LH. toxicidad tardia
expectativa de vida: 85%
50% de las muertes son por toxicidad tardia
2º neoplasia
Leucemias Linfomas LNH Tumores solidos
Enf. cardiovascular
Muertes por L Hodgkin
muertes no relacionadas
definicion de leucemias agudas
PROLIFERACION CLONAL DE CELULAS HEMATOPOYETICAS INMADURAS O BLASTICAS QUE INFILTRAN LA MO, SP Y OTROS ORGANOS ADEMAS SE ACOMPAÑA DE UNA DISMINUCION DE LAS CELULAS NORMALES
generalidades de leucemias agudas
INCIDENCIA 1-3/100,000/AÑO ! ▪ PREDOMINIO VARONES ! ▪ 3% DE TODOS LOS CANCERES ! ▪ LEUCEMIA LINFOBLASTICA 15-20% ! ▪ ETIOLOGIA DESCONOCIDA ! ▪ TOXICOS Y RADIACIONES
factores predisponentes de leucemia aguda
GENETICOS: S. DOWN, KLINEFELTER, BLOOM, FANCONI, GEMELOS ! ▪
INMUNODEFICIENCIAS: ATAXIA TELANGIECTACICA, WISKOTT ALDRICH, AGAMMAGLOBULINEMIA, NEUROFIBROMATOSIS ! ▪
AMBIENTALES: RADIACIONES, FARMACOS, VIRUS
▪ FARMACOS Y SUSTANCIAS QUIMICAS: BENZOL,PEPTICIDAS Y CITOSTATICOS. ▪
VIRUS: EPSTEIN BARR Y HTLV-1 ! ▪
ACTIVACION ONCOGENES; MYC, ABL, CBL-2, RAS
clasificacion de leucemias agudas
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA ! ! ▪ LEUCEMIA MIELOBLASTICA AGUDA
fisiopatologia de leucemias agudas
PROCESOS CELULARES CRITICOS LESIONADOS: ! ▪
1-AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO(PROTEINAS RAS) ! ▪
2-INSENSIBILIDAD A LOS ESTIMULOS INHIBITORIOS (PROTEINAS Rb) ! ▪
3-PERDIDA DE LA APOPTOSIS (BCL2) ! ▪
4-CAPACIDAD REPLICATIVA ILIMITADA (TELOMERASA)
definicion de leucemia linfoblastica
PROLOFERACION CLONAL DE CELULAS LINFOIDES T O B EN MEDULA OSEA, SANGRE PERIFERICA Y GANGLIO LINFATICO
epi de leucemia linfoblastica
MAS FRECUENTE EN NIÑOS ▪ 15-20% DE LAS LA EN ADULTOS > 50 AÑOS ▪ RC EN 65-85% ▪ 25-35% DE CURACIONES ▪ 5-10% DE AFECTACION MENINGEA
factores pronosticos desfavarables de leucemia linfoblastica
PRESENCIA DE T (8;22) EN 30% DE LOS ADULTOS.
EDAD : MAYOR A 35 AÑOS
SEXO : MASCULINO
RECUENTO LEUCOCITARIO MAYOR A 35.000 X MM3
PRESENCIA DE HEPATO ESPLENOMEGALIA.
ELEVACIÓN DE LDH.
CARIOTIPO ANORMAL.
LLA 1 vs. 2 vs 3
…
inmunofenotipo de LLA
Linaje B : CD 19 - 10 – 22
En etapas avanzadas demaduración CD 20 e inmunoglobulinas de superficie HLA – DR
Linaje T : CD 2 – 5- 7 – a veces CD 1 – 4 y 8
CLASIFICACION LLA OMS
Leucemia linfoblástica aguda (L1/L2) Leucemia Linfoblástica Aguda de célula precursora B
▪ Leucemia Linfoblástica Aguda de célula “precursora” T
▪ Leucemia/Linfoma linfoblástico
▪ De célula precursora B
▪ De célula “precursora” T
clinica de LLA
ASTENIA, ANOREXIA Y PERDIDA DE PESO FIEBRE 50% > INFECCIOSA 25% TUMORAL DIATESIS HEMORRAGICA 50% DOLORES ARTICULARES 1/3 INFILTRACION A HIGADO, BAZO Y GL ENSANCHAMIENTO MEDIASTINICO 10% INFILTRACION SNC 5 % RECAIDAS ;INFILTRACION MAMA,TESTICULOS, PIEL Y MUCOSA
CLINICA SEGÚN TIPO CELULAR
LLA
CELULAS B HEPATOESPLENOMEGALIA
MASA ABDOMINAL
AFECCION AL SNC TEMPRANA !
CELULAS T
VARONES ADOLESCENTES
MASAS MEDIASTINICAS 50% INFILTRACION TEMPRANA AL SNC
laboratorio de LLA
Hemograma: neutropenia variable anemia normocítica, arregenerativa. trombocitopenia, leucocitosis 75% >50,000 y 15-20% leucopenicos
Mielograma o biopsia de médula ósea:infiltracion linfoblastos 20% o mas tinciones específicas: fosfatasas ácidas
Inmunofenotipo y citogenética en sangre o médula ósea.
Exámenes generales: LDH, pruebas de coagulación,acido urico, Rx de tórax , ecografía abdominal electrocardigrama, ecocardiograma.
reordenamientos de mal pronostico
t (9; 20) más común en el adulto. recuentos leucocitarios altos compromiso del SNC. !
t (4; 11) frecuente en adultos y mujeres se asocia a recuentos altos hepatoesplenomegalia y adenopatías. !
t(8; 14) compromete el SNC
tx de LLA
En lo posible plantear la criopreservación espermática. !
❑ Manejo general: Hidratación, corrección hidro-electrolítica, prevención de lisis tumoral !
❑ Manejo del cuadro febril:tomar cultivos en sangre, orina, deposiciones y otras secreciones. ! ❑ Uso de antibióticos de amplio espectro. ❑ Uso de antifúngicos si procede.
Apoyo transfusional: con Hto. consolidacion (post-remisión) e.g. daunorrubicina arabinósido de citosina methotrexat –> profilaxis al SNC (methotraxate arabinosido de citosina dexametasona) –> mantenimiento 6-mercatopurina , methotrexate, ciclofosfamida
intensificacion tardai - mismo mantenimiento
consideraciones finales de LAL
Recidivas 10% niños 20% adultos 1er año ! 3-5% en el 2do año ! La recurrencia es un evento grave que debe contemplarse el TMO
definicion de leucemia mieloblastica aguda
PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS ANORMALES CLONAL DE ESTIRPE MIELOIDE CON EL CONSIGUIENTE DETERIORO EN INDUCCIÓN DE CÉLULAS SANGUÍNEAS NORMALES.
epidemiologia de leucemia mieloblastca aguda
Mortalidad: 0.5 x 100.000, en menores de 10 años, 20 x 100.000, en la novena década . !
▪ Frecuencia: 15-20% del total de las leucemias son en niños y 80%, en adultos. !
▪ Sexo: hombres 1,5: 1 mujer. !
▪ Raza: aumento de casos en judíos, especialmente en los descendientes en el este de Europa.
etiologia y patogenesis de leucemia mieloblastica aguda
predisponentes:
Condiciones ambientales: exposición a radiación, exposión crónica a benzenos y a agentes alquilantes. !
▪ Progresión de enfermedades crónicas clonales: leucemia mieloide crónica, policitemia vera, mielofibrosis, trombocitosis esencial, S. mielodisplásticos !
▪ Enfermedades predisponentes: anemia aplástica, mieloma, VIH (raro), S. de Down, anemia de Fanconi.
patogenesis de LMA
AML ES EL RESULTADO DE UNA MUTACIÓN DE UNA CÉLULA PROGENITORA O DE UNA CÉLULA MÁS DIFERENCIADA. !
▪ 80% DE LA MUTACIÓN ES EL RESULTADO DE UNA TRANSLOCACIÓN (REORDENAMIENTO DE UNA REGIÓN CRÍTICA DE UN PROTOONCOGEN).
▪ LOS GENES DE FUSIÓN, ELABORAN PROTEÍNAS ABERRANTES QUE DETERMINAN LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA DE LA CÉLULA. !
▪ ESTA PROTEÍNA QUE ES UN FACTOR DE TRASCRIPCIÓN Y ALTERA LA DIFERENCIACIÓN, LA VELOCIDAD DE CRECIMIENTO Y SOBREVIDA DE LOS PROGENITORES.
oncogenes de LMA
EN HEMATOLOGÍA, LA TRANSLOCACIÓN CROMOSÓMICA ES EL MÁS IMPORTANTE MECANISMO PARA LA ACTIVACIÓN DE PROTOONCOGENES Y LA APARICIÓN DE NEOPLASIAS.
Citogenética Tumor Genes comprometidos.
▪ t(9,22) LMC c-ABL
t(15;17) LANL M3 c-MYL-RAR.
t(8;21) LANL M2 AML -1 ETO
t(8;14) Linf. Burkitt c-MYC-IgH LLA
t(2;8) linf. Burkitt IgK-c-MYC
t(8;22) linf. Burkitt c-MYC-IpL
t(4;11) ALL c-ETS-1
▪ Citogenética.
Favorable
t(15;17) (LMA M3)
t8;21)
inv(16)
Desfavorable:
5q-
7q-
-7 anormalidad numérica
otras alteraciones de LMA
Deleción de cromosomas: del cromosoma 5 , 7 etc.
▪ Aumento de cromosomas: trísomia del 4 , 8 o
Relación con la herencia: En gemelos idénticos la posibilidad de leucemia, en relación al resto de la población, es de 1: 5 , (en menores de 6 meses).
clasificacion OMS de LMA
LMA con anomalías genéticas características. – LMA con t(8;21)(q22;q22); (LMA/ETO). – LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBFβ/MYH11). – Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (LMP/ RARα) y variantes). – LMA con anomalías en 11q23 (LLM).
▪ LMA con mutación FLT3 (no en el esquema de clasificación de la OMS).
▪ LMA con displasia multilinaje.
▪ LMA y SMD, relacionado con el tratamiento. – LMA y SMD en relación con fármacos alquilantes. – LMA relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II.
▪ LMA sin otra especificación. – Leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada (clasificación FAB M0). – Leucemia mieloblástica aguda sin maduración (clasificación FAB M1). – Leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificación FAB M2). – Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) (clasificación FAB M4). – Leucemia monoblástica aguda y leucemia monocítica aguda (clasificaciones FAB M5a y M5b). – Leucemias eritroides agudas (clasificaciones FAB M6a y M6b). – Leucemia megacarioblástica aguda (clasificación FAB M7). ▪ LMA/trastorno mieloproliferativo transitorio en el síndrome de Down. – Leucemia basofílica aguda. – Panmielosis aguda con mielofibrosis. – Sarcoma mieloide.
▪ Leucemias agudas de linaje ambiguo.
signos y sintomas de LMA
Anemia: palidez,fatiga, debilidad,
palpitaciones y disnea. !
Trombocitopenia: petequias, epistaxis, hematomas,
sangramientos de encías. !
Neutropenias:
fiebre, infecciones de piel , faringe
cavidades paranasales etc.
! Exámen físico hepatomegalia, esplenomegalia
rara vez adenopatías. Compromiso de piel:
cloromas, dermatitis granulocítica , sarcoma granulocítico
Ex.Físico: compromiso respiratorio, digestivo,
cardiaco, óseo, urológico , etc.
laboratorio de LMA
Hemograma: anemia normocítica, arregenerativa, eritroblastos, trombocitopenia (- de 50.000 x mm3) Neutrófilos: - de 1.000 x mm3. Leucocitos: bajo 5.000 x mm3. Blastos: número variable en general son predominantes en la fórmula leucocitaria
Mielograma: blastos entre 30 y 95% Definir tinciones, presencia de inclusiones en el citoplasma. Inmunofenotipo: determina marcadores de membrana e inmunoglobulinas citoplasmá-ticas.
Citogenética: determina alteraciones cromosómicas en
relación a la cantidad, estructura y translocaciones
reaccioin de peroxidasas
tincion negro sudan
Alteraciones cromosómicas más frecuentes: Deleción del cromosoma 5 y 7. Trisomía del 8. t (9 ; 22) t (8 ; 21) t (4 ; 11) t (15 ; 17) t (6 ; 11) Inv (16 )
Aumento del ácido úrico y LDH. Alteraciones electrolíticas: Na : disminuido por SSIHAD. aumentado por diabetes insípida K : aumentado por hiperleucocitosis y sindrome de lisis tumoral. Determinación de función renal: creatinina. Determinación del estado nutricional. Determinación del grupo y RH. Determinación de función cardiaca y pulmonar.
tx de LMA
Manejo general:
- Hidratación y manejo hidroelectrolítico.
- Uso de úricosuricos
- Manejo de cuadros febríles: cultivos aeróbicos, uso de antibióticos de amplio espectro, aislamiento.
- Apoyo transfusional: mantener hematocríto alrededor de 30%. En caso de trombopenia transfundir en caso de sangramiento y/o recuentos plaquetarios
QT de LMA
Ciclos de inducción de remisión:
Uso de antraciclínas y citarabina
Ciclos de consolidación
Uso de citarabina, etopósido, ciclofosfamida.
Controles de mielograma :
Para evaluar remisión y enfermedad residual.
Transplantes de médula ósea: Autólogo: como consolidación con altas dosis de quimioterapia. Alogeneíco: Donante Emparentado
Situaciones especiales: Leucemia promielocítica: se trata con ATRA Tiene alta remisión (80 – 90%) y 70% de curación. Riesgos: sindrome de ATRA. ! Leucemia del adulto mayor. Leucemia secundaria Leucemia en recaida.
Predisponentes factores SMD
SINDROME DE DOWN TRISOMIA 21 ▪ TOXICOS INDUSTRIALES Y AGRICULTURA ▪ TRISOMIA 8 ▪ NEUROFIBROMATOSIS 1 ▪ TUMOR DE CELULAS GERMINALES ▪ NEUTROPENIAS CONGENITAS ▪ ANEMIA DE FANCONI ▪ ATAXIA TELANGIECTASIA ▪ BENZENO ▪ TABACO ▪ AGENTES ALKILANTES 20-30% Y EL CLORANFENICOL ▪ AP,HPN,PV
NOT LEUCEMIA
HLADR2, HLADPW3????
% de SMD que presentan anomalías cromosómicas:
30-50%
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS MÁS FRECUENTES SMD
5q, 20q, 7q, 11q, 12q, 13q ! Monosomía 7 y 17,
Trisomías 8,11,21 ! Traslocaciones t(3;3) (q21; q26) t(1;7) (p11;p11) t(5;17) (p11;p11) t(7;17) (p11;p11) t(5;7) (q11;p11)s iso (17q) inv(3) (q21;q26)
mutaciones SMD
! ▪ GEN RAS 10-15% !
▪ P-53 DEL 17P !
▪ MUTACIONES GENM-CSFRI
Mecanismos de Inicio de los SMD
Lesión del DNA somático ! ▪ Defecto en la reparación del DNA ! ▪ Alteración de la vigilancia inmunológico ! ▪ Disrregulacion de las señales de traducción
