HC.2 - Myelodysplastisch syndroom (MDS) Flashcards
Waar moet op gelet worden bij bloed onderzoek (lab)?
Als er ≥ 2 cellijnen afwijkend zijn is dit opvallend en moet je alert zijn
Wat zijn de normaalwaarden voor blasten in het bloed/beenmerg en wanneer spreken we van een MDS?
Normaal; 2-3% waarbij echt < 5% moet zijn
> 5% is afwijkend
5-20% is myelodysplastisch syndroom
> 20% is acute leukemie
Wat is er te zien in het beenmerg van een patient met MDS?
- hypercellulair
- vormafwijkingen = dysplasie in erytropoiese
- verhoogd % blasten (tussen 5-20%)
Waar kijken we naar bij een beenmerg onderzoek?
- morfologie
- flowcytometrie
- cytogenetica
Wat is een cytogenetica afwijking die prognostisch relevant is bij mds?
-7 = monosomie 7
op basis waarvan kunnen we de diagnose MDS stellen?
Alleen dysplasie is geen bewijs van klonale maligniteit
- hypercellulariteit
- dysplastiche afwijkingen in de erytropoiese
- cytogenetisch monosomie 7
Wat is MDS?
Klonale aandoening van de hematopoietische stamcellen/progenitor cellen gekenmerkt door:
1. ineffectieve hematopoiese
2. Neiging tot leukemische evolutie
Wat is het gevolg van de ineffectieve hematopoiese bij MDS?
Te veel onrijpe cellen in beenmerg –> cytopenie
Bij welke bevolkingsgroep komt MDS het meest voor?
Bij ouderen
Erg zeldzaam < 50 jaar (mediane leeftijd: 74 jaar)
Mannen > vrouwen
Hoe vaak komt MDS voor?
Een van de meest voorkomende kwaadaardige aandoeningen van het beenmerg
incidentie ong 500 per jaar
Waarom is MDS kwaadaardig?
- het is klonaal
- heeft een slechte prognose
Wat is de klinische presentatie van MDS?
- asymptomatisch
- symptomatisch (vergelijkbaar met AML)
a) vermoeidheid en/of dyspnoe agv anemie
b) terugkerende opportunistische infecties agv neutropenie
c) bloediingsneigingen agv trombopenie
Langzaam ontstaan
Wat maakt de symptomen lastig te koppelen aan MDS?
Niet specifiek en komen ook bij vele andere aandoeningen voor (maligne en niet maligne)
bvb nutrientendeficienties (ijzer, B1, B9 (foliumzuur), B12)
Hoe ziet een normale megakaryocyt eruit? En een afwijkende?
Normaal: multinucleair waarbij de kernen dicht tegenelkaar aan liggen
Afwijkend: lobulaire kernen of mononucleair
Hoe ziet een normale granulocyt eruit? En een afwijkende?
Normaal: korrelig cytoplasma
Afwijkend: geen korreling
Wanneer is er sprake van dysplasie?
≥ 10% dysplasie in een lijn
Af en toe een dysplastische cel dus NIET
Wat is NIET bewijzend voor MDS?
Dysplasie
Waaruit ontstaat MDS?
Vaak genetische dan wel epigenetische veranderingen in vroege HSC
Wat is belangrijk om te onderscheiden in het type cel waarin MDS begint?
het begint in HSC en de fout zit niet in rijpe cellen
MAAR de fouten zijn wel terug te vinden in rijpe cellen
Wat zijn de oorzaken van fouten die voorkomen in de HSC bij MDS?
- Pech: mutaties kunnen zorgen voor maligne transformatie
- Expositie van carcinogenen door bvb behandeling of omgeving
- Erfelijke factoren: bepaalde syndromen zorgen voor bepaalde mutaties in families
Expositie aan carcinogene stoffen kunnen de oorzaak zijn voor mutaties bij MDS. Noem hier voorbeelden van
- Benzeen, pesticiden, petroleumderivaten
- Behandeling met chemo of RT bij andere maligniteit
- alkylerende middelen (cyclofosfamide) heeft latentietijd van 5-15 jaar
- topoisomerase II remmers heeft latentietijd van 1-2 jaar
Bij hoeveel mensen met MDS is er een afwijkend karyotype?
40% heeft normaal karyotype
60% heeft afwijkend karyotype
Wanneer spreken we van een complex karyotype? Wat is het gevolg op de prognose?
≥ 3 afwijkingen
Heeft een slechte prognose
Noem twee cytogenetische afwijkingen en de prognose hiervan bij MDS?
Monosomie 7 en complex karyotype hebben slechte prognose
Deletie 5q (isolated) heeft gunstige prognose
Komen mutaties vaak voor bij MDS patiënten?
Ja, in 90% kunnen mutaties gedetecteerd worden
Welke soorten genen zijn vaak gemuteerd bij MDS patienten?
epigenetische regulatoren
Regulatoren van de mRNA splicing
Wat gebeurt er DNA methylering?
Op een C (op plaats 5 in de ring) in een CG-eiland in de promotor van genen wordt een methyl groep aangebracht door DNMT.
Als gemethyleerd staat het gen uit omdat transcriptiefactoren niet meer kunnen binden
Wat is het probleem met methylering bij patienten met MDS?
Er is hypermethylering –> veel genen uit die normaal aan horen te staan –> hierdoor tumorsuppressor genen uit
Soms ook wel hypomethylering (waardoor wel expressie wat we niet willen)
Wat is de functie van P53 en wat gebeurt er als dit gen gemethyleerd wordt?
Bij DNA-schade wordt dit veel afgeschreven –> (maligne) cellen in apoptose of verandering van differentiatie (repair)
P53 is tumorsuppresslr gen –> als gemethyleerd kan functie niet uitoefenen –> genetische mutaties niet gerepareerd waardoor maligne klones kunnen ontstaan
Wanneer kan een klone uitgroeien tot een volledige maligniteit?
Als deze cellen die dit hebben een groeivoordeel hebben –> alle cellen die hieruit voorkomen via ineffectieve hematopoiese zorgen voor maligne ontaarding
Wat is het gevolgen mutaties in Splice regulatoren?
grote veranderingen in de celvorming
Wat is het tumorstruma bij hematopoiesetische malligniteiten?
Niches in het beenmerg
Welke twee “soorten” MDS zijn er?
- Primaire = de novo mds
Onbekende etiologie maar mogelijk expositie aan carcinogenen of erfelijke factoren een rol - Secundaire (therapiegerelateerde) MDS
Door behandeling met chemo of RT voor andere maligniteit
Waarbij speelt hypermethylatie vaak een belangrijke rol?
Bij het ontstaan van kanker
Waarom draagt hypermethylatie bij aan het ontstaan van kanker?
Omdat het P53 gen wordt gemethyleerd en wordt uitgeschakeld = tumorsuppressor gen
Wat speelt een grote rol bij de clonale ontwikkeling van maligne cellen? Wat is dit bij de MDS?
Het stroma dus de omgeving
Bij MDS is dit de niche
Wat zijn de effecten van stroma cel dysfunctie in muizen?’
Inductie van MDS en secundaire acute leukemie
Wat is faciliterend voor mutaties?
Inflammatie in de omgeving (uitstoot van inflammatory molecules) heeft invloed op de ontwikkeling van de hematopoietische stamcel
Hoe gaat de maligne ontwikkeling van HSC bij MDS?
Secretie van inflammatory molecules heeft effect op HSC en faciliteert mutaties
Selectie en uitgroei van maligne cellen door relatieve resistentie tegen genotoxische stress
Survival of the fittest: de clone met de juiste eigenschappen kan overleven –> mutaties kunnen toenemen –> AML
Wat is de variatie aan prognoses bij MDS?
Kan varieren van maanden tot jaren
Hoe bepalen we de prognose bij MDS?
Via de IPSS-R = revised international prognostic scoring system
- % blasten in beenmerg
- aantal trombocyten
- aantal erytrocyten (Hb)
- aantal neutro’s (ANC)
- cytogenetica
Wat is wel een prognostische waarde bij MDS en niet bij AML?
% blasten is WEL bij MDS
En NIET bij AML van belang
Waarover moet een afweging gemaakt worden bij de behandeling van MDS?
Prognose van de ziekte versus risico’s van de behandeling
Wat is de enige curatieve behandeling voor MDS?
Allo-SCT
Met relatief hoge mortaliteit en morbiditeit
Wanneer geven we geen allo-SCT meer?
Grens is 70 jaar
Dan is het te toxisch
Wat is de insteek van behandeling bij patiënten die geen SCT krijgen?
Palliatief, levensverlengend
Wat zijn 5 behandel mogelijkheden bij MDS?
- Supportive care
- Ziektemodulerende middelen
- intensieve chemo
- immuunsuppressieve middelen
- allo-SCT
Wat valt er onder supportive care?
- transfusie van ery’s en/of trombo’s
icm ijzerchelatie therapie –> binden ijzer zodat afvoeren omdat anders stapeling krijgen - groeifactoren (EPO of G-CSF)
Zijn symptoom gericht
Wat valt onder Ziektemodulerende middelen?
Grijpen aan op de epigentica
- 5-azacytidine: cytidine homoloog die niet gemethyleerd kan worden –> patienten verliezen methylatie
Geeft langere overleving maar is NIET curatief
Wat valt onder immuunsuppressieve middelen?
- anti thymocyt globuline
- cyclosporine A
Omdat
- bij low risk mds krijgen sommige patiënten last van een cytopenie agv hyperactieve t-cellen
- er worden vaak auto-immuunziektes gezien bij MDS wat een onafhankelijke indicator was voor een slechte prognose
Hoe geven we patienten met MDS chemo?
Volgens AML protocol
Kan curatief INDIEN gevolg door allo-SCT
Wat is primaire en wat is secundaire AML?
Primair: bij presentatie sprake van AML
Secundair: eerst MDS en daarna over in AML
Hoe veel mensen met MDS krijgen uiteindelijk AML?
Bijna allemaal
Hoe behandelen we mensen met een lage score bij de IPSS-R?
- zeer laag < 1,5
- laag 1,5 - 3 (2 is intermediate)
supportive care en immuunsuppresieve therapie
Hoe behandeld we mensen met een hoog tot zeer hoge score bij de IPSS-R?
- Hoog
- Heel hoog
Chemo en/of ziekte modulerende middelen
Chemo kan dus curatief als gegeven met allo-sct
Bij welke patienten geven we lenalidomide?
hoog tot zeer hoog risico met geïsoleerde 5q deletie
Welke patienten met MDS komen in aanmerking voor een allo-SCT?
hoog tot zeer hoog risico
Geschiktheid hangt af van factoren zoals leeftijd, type MDS, diverse klinische en prognostische factoren
Lijken alle MDS patienten erg op elkaar?
Het heeft een zeer heterogene presentatie zowel klinisch als biologisch
Waar zegt de risicoscore iets over?
De overleving en de progressie naar AML
