HC.1 - Tolerantie en auto-immuniteit (incl. weekinleiding) Flashcards
Wat is een auto-immuunziekte?
Als je lichaam lichaamseigen tolerantie niet werkt. Dus lichaam reageert op lichaamseigen antistof
Voorbeeld dagelijkse tolerantie tegen lichaamsvreemde stoffen?
Voedsel eten of ademen, dus lichaam heeft verfijnde mechanisme die tolerantie veroorzaken om dit te voorkomen
Welke meest voorkomende auto-immuunziektes
- Reumatioide artitis
- Ziekte van Hasimoto
- Diabetes type 1
Feitje, meer vrouwen dan mannen die auto-immuunziektes hebben
Wat is immunologische tolerantie?
- Voorkomen reactiviteit tegen autoantigenen
- Gecontroleerde niet reageren van lymfocyten op (auto)antigenen
- Antigeen-specifiek
- 2 mechanismes
Welke 2 mechanismes immunologische tolerantie?
- Centrale tolerantie inductie (deletie) in primaire lymfoide organen: beenmerg en thymus
- Perifere tolerantie inductie: (anergie / suppressie) in secundaire lymfoide organen: milt, lymfeklieren en MALT
Hoe ziet centrale tolerantie eruit?
Autoreactieve B-lymfocyten worden verwijderd doormiddel van apoptose (deletie).
Dit wordt gedaan door 2 selectie momenten, Positieve en negatieve selectie.
Wat is positieve selectie?
Het binden van onrijpe CD4+CD8+ T-lymfocyten aan MHC, waarbij er een zwakke interactie moet zijn. Bij geen interactie of een te sterkte interactie vindt er apoptose plaats.
Dit vindt plaats in de cortex van de thymus!
Wat is negatieve selectie?
APC die autoantigenen presenteert aan een rijpe CD4+ of rijpe CD8+ t-cel (deze autoantigeen via Gen genaamd AIRE). Als er geen herkenning is van de autoantigeen dan mag cel door naar periferie. Is er wel herkennen? Dan apoptose
Hoe werkt perifere tolerantie?
Via Regulatoire T-lymfocyt, die deze autoreactieve B-lymfocyten dan in anergie brengen. Dit gebeurt door supressie via Treg (bv in darmen) of via CDD80/CD86-CD28 signaal is niet aanwezig. Dus cel is wel geprolifereerd door signaal 1 , maar stopt daarna
Dus wnr anergie?
Bij signaal 1, maar zonder signaal 2
Hoe werken Treg?
- ze brengen IL-2 receptor op oppervlakte, waardoor ze IL-2 opvangen. IL-2 kan dan niet meer gebruikt worden voor de T-cel
- CTLA-4 op hun oppervlakte waardoor ze CD80/CD86 kunnen remmen
- Treg zorgt voor IL-10 en TGF-b release, wat zorgt remming t-cel
- Granzym vanuit Treg die T-cel afbreekt
Dus kortom welke actieve suppressie van lymfocyten door T-reg?
- Wegvangen IL-2 door hoog affine receptor CD25
- Productie suppressieve cytokinen IL-10 en TGF-b
- Wegvangen CD80/CD86 door CTLA-4
- Productie cytotoxisch granzyme
Welke mogelijkheden doorbreken tolerantie zijn er?
- polyclonale activatie
- Activatie door superantigenen
- Melculaire mimicry
- “bystander” activatie
- Vrijkomen afgeschermde autoantigenen
- Neoantigenen
- Defect in regalutoire Tcel
Hoe werkt polyclonale activatie?
Bv via EBV virus die doorbraak tolorantie zorgt
Hoe werkt activatie door superantigenen?
Antigeen onafhankelijke activatie van T-cel door stapyhlococcus bv
Wat is moleculaire mimicry?
Kruisreactie tussen antigeen en micro-organisme en gelijkend auto-antigeen.
Dus mede-activatie autoreactieve lymfocyten tijdens infectie
Welke syndroom voorbeeld bij activatie door mimicry?
Guillain-Barre Syndroom (GBS)
Wat houdt GBS in?
- Tis een post-infectieuze autoimmuun-polyneuropathie
- snel progressieve verlamming armen en benen
- Ontstaat bij 1 op 2000-5000 infecties
Pathogenese GBS?
Het gaat mis door antistoffen die reageren op de zenuwen. en dit komt omdat pathogeen heeft stuctuur die lijkt op structuur van celmembraan zenuwen. Dus die pathogene structuur bindt aan zenuwen
Hoe werkt doorbraak van tolerantie door vrijkomen afgeschermde autoantigenen
Op immuun privileged sides, zoals ogen. Geen actieve immuunsysteem, maar als daar schade komt kan dit dus leiden tot autoimmuun activatie. Dus wnr de immune privileged sites doorbroken wordt
Wat houdt neoantigenen in?
Als dus nieuwe antigenen door posttranslationele modifactie binden, dus je dan een versterkte reactie krijgt en activatie van immuunsysteem krijgt
Wat is IPEX syndroom?
- Immuundysregulatie
- FOXP3 mutatie, wat leidt tot defect in Treg en dus orgaanspecifieke en systemische auto immuunziekte
Welke modulerende factoren zijn er bij ontwikkeling van auto-immuniteit?
- Genen
- Hormonen
- Omgeving
Wat is de belangrijkste genetische component bij ontwikkelen auto-immuunziekten?
MHC
Naast MHC als genetische component welke andere zijn er?
De non-MHC:
- FOXP3: defect in Treg
- AIRE: verminderde klonale deletie tbv centrale tolerantie inductie
- CTLA4: verlaagde Treg suppressie
- C1q: gestoorde opruiming apoptotische cellen
Wat speelt bij ontwikkeling diabetes ook een effect?
De geslacht, (geslachtshormonen)
Welke omgevingsfactoren bij ontstaan auto-immuunziekten zijn er?
- Infecties
- Voeding
- Geneesmiddelen
- Zonlicht
- Trauma
- Stress
Dus kortom welke 3 factoren spelen een rol?
- Omgevingsfactoren (dus bv infectie dat zorgt voor net doorschieten naar die auto-immuunziekte)
- Genetische predispositie
- Immuun- en endocriene systeem
Wat is verschil auto-immuniteit en auto-immuunziekte?
Auto-immuniteit:
- Normale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
Auto-immuunziekte:
- Abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
> Daardoor verstoring homeostase
> Daardoor weefselschade en functieverlies
> Daardoor ziekte
Waar aan voldoen wil je zeggen PT heeft auto-immuun ziekte?
- Auto-immuun moet duidelijk in de vorm van aanwezigheid van autoantilichamen en/of cellulaire autoreactiviteit
- De auto-immuunziekte kan overgebracht worden naar een gezond individu via transfer van autoantilichamen en/of autoreactivieve lymfocyten
- Corresponderende autoantigeen moet gedefinieerd zijn
- Vergelijkbare auto-immuunrespons moet kunnen worden opgewekt in proefdier
- Immuniseren met autoantigeen van proefdier met vergelijkbare ziekte doen ontstaan
Hoe zit spectrum van auto-immuunziekten in elkaar?
Van orgaanspecifiek (Ziekte van graves) naar systemisch (SLE)
Wat zijn de belangrijkste effector mechanismes binnen de pathogenese van auto-immuunziekten?
- IgG en complement
- Immuuncomplexen (complement binden met immuuncomplex)
- T-lymfocyt (cytokinen die zorgen voor ontstekingsmediatoren)
Welke typen auto-antistoffen zijn er?
- Natuurlijke auto-antistoffen
- Auto-antistoffen bij auto-immuunziekten
> Direct pathogeen
> Secundair (dus aan weefselschade door T-lymfo)
Waarom is aantonen van auto-antistof van belang in kliniek?
- Diagnose/classificatie auto-immuunziekte
- Bepalen van prognose
- Monitoring ziekteactiviteit
Soorten auto-antistoffen zie ff VO blad van week 1
Daar waren bv die gestippeld enz. Miss wel handig om ff toe te voegen
