Génétique 9 Flashcards
Définition de la génétique des populations?
- Étude de la structure génétique de populations
- Sous l’influence des lois de Mendel, de mutations, de migrations, de sélections et du hasard.
Explique l’équilibre de Hardy-Weinberg.
Pour un locus autosomique donné où l’on retrouve 2 allèles A et a:
* f(A) = p et f(a) = q
* → p + q = 1
* → f(AA) = p2, f(Aa) = 2pq et f(aa) = q2
Nomme les conditions nécessaires à l’équilibre de Hardy-Weinberg.
- Population infiniment nombreuse
- Pas de nouvelles mutations
- Pas de migration
- Pas de sélection naturelle
- Unions aléatoires
1-2-5 = conditions pas respectés dans l’effet fondateur
Qu’est-ce que l’effet fondateur?
Création d’une nouvelle population à partir d’un nombre relativement restreint d’individus issus d’une population mère nombreuse
Qu’entraîne l’effet fondateur?
Entraîne une perte de variation génétique, peut affecter la fréquence de génotypes
Décrit l’effet fondateur du Québec.
- Pop C-F issue de 8500 colons français
- Mouvements migratoires successifs entraînent des effets fondateurs locaux dans certaines régions (ex: SLSJ)
Décrit le mouvement migratoire Beaupré → Charlevoix (1675)
- 599 fondateurs
- 60% des colons étaient apparentés
- 25% descendaient d’ancêtres percherons
Décrit le mouvement migratoire Charlevoix → Saguenay (1830)
- 2000 fondateurs
- 80% des colons au SLSJ venaient de Charlevoix
Qu’est-ce qu’une dérive génétique?
Modification des fréquences géniques dans une population, attribuable au hasard de la transmission.
Qu’est-ce que l’endogamie?
Se dit des unions au sein desquelles les deux partenaires proviennent de la même population
Qu’est-ce qui explique l’endogamie au sein de la population C-F?
Isolement à cause de la langue, religion, situation socio-politique, et certaines contraintes géographiques
__% immigrants avaient de la famille en Nouvelle-France
13
Est-ce que la cosanguinité étroite est fréquente en N-F?
Non
Est-ce que la cosanguinité éloignée est fréquente en N-F? Pourquoi?
Oui et elle augmente avec les générations à cause du nombre limité de fondateurs et de la mobilité réduite
Vrai ou faux? Il n’y a pas plus de consanguinité en Nouvelle-France qu’ailleurs.
Vrai
Qui sont les premiers arrivants au Québec?
Premières nations
Décrit l’évolution de la population de première nation au Québec.
- 16e siècle: 25 000
- 17e siècle: 16 000
- Maintenant: 87 000 (1% de la pop)
________ colons arrivent en Nouvelle-France entre 1608 et 1759
25 000
Est-ce que beaucoup de colons se sont établis?
Non (8500)
Combien de femmes se sont établis à l’origine, en N-F?
1 600
La majorité des immigrants en Nouvelle-France venaient de _______.
France
Qu’est-ce qui se passe au niveau de la composition de la population québécoise après 1680?
croissance naturelle > immigration
Les 2 600 colons arrivés avant 1680 représentent environ ___ du pool génétique de la population actuelle
2/3
Au moment de la conquête anglaise, localisation et nombre des C-F?
76 000
St-Laurent
Vrai ou faux? Il y a eu plusieurs mélanges des C-F avec les anglais.
Faux
Qu’est-ce qui se passe au niveau de la pop C-F après 1760?
Migration vers régions restées inoccupées
Décrit la population actuelle du Québec.
Plus de 9 millions d’habitants dans la province de Québec, dont 80% descendent des immigrants français.
Nomme des C-F hors Québec.
- Acadiens
- Explorateurs
- Coureurs des bois
- Voyageurs
Émigration massive vers la ____________ au tournant du 20e siècle
Nouvelle-Angleterre
Nomme les autres communautés ethniques au Québec.
- Premières Nations
- Anglophones, Italiens, Juifs, Allemands, Haïtiens, Chinois, Grecs, etc.
Décrit le cas des Irlandais au Québec.
- Immigration massive 1846-1851 (Great Potato Famine)
- En 1871, 10-15% de la population est d’origine irlandaise
- Unions avec Canadiens français favorisées par religion commune
Décrit la population actuelle du SLSJ.
- Environ 285,000 habitants
- Encore relativement isolé géographiquement
- Fardeau actuel de conditions génétiques est la conséquence d’effets fondateurs séquentiels
Projet pilote au SLSJ?
Projet pilote de programme de dépistage de porteurs de maladies récessives
Nomme un organisme local pour les maladies héréditaires.
CORAMH
Mission de CORAMH?
Prévenir les maladies héréditaires en misant sur la sensibilisation, l’information et l’éducation
Nomme les 5 conditions autosomiques récessives fréquentes au SLSJ.
- Tyrosinémie type I
- Ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay
- Neuropathie périphérique avec ou sans agénesie du corps calleux
- Syndrome de Leigh type canadien français
- Fibrose kystique
Qu’est-ce que le syndrome de Leigh?
Acidose lactique par déficit en cytochrome oxydase
Dépistage pour le SLSJ?
- NSMH+/-ACC (neuropathie périphérique avec/sans agénésie du corps calleux)
- ARSACS (ataxie spastique autosomique récessive de charlevoix-saguenay)
- Tyrosinémie type I
- Acidose lactique congénitale (syndrome de Leigh, type CF)
À qui est destiné le dépistage du SLSJ?
Destiné aux adultes qui planifient une grossesse qui:
- vivent au SLSJ
- ont au moins un grand-parent venant du SLSJ ou de Charlevoix
Gène de la tyrosinémie de type 1?
FAH
Gène de ARSACS?
SACS
Gène de NSMH+/-ACC?
KCC3
Gène de l’acidose lactique?
LRPPRC
Description et traitement de la tyrosinémie de type 1?
- Insuffisance hépatique
- Rachitisme hypophosphatémique
- Crises neurologiques avec douleur aigüe
- Traitement (NTBC) prévient la maladie si débuté avant symptômes (aussi inclus dans dépistage néonatal)
Description de ARSACS?
Ataxie et spasticité des membres inférieurs
Description de NSMH+/-ACC?
- Hypotonie et hyporéflexie dans en bas âge
- Retard de développement
- 2/3 ont agénésie partielle ou complète du corps calleux
Description de l’acidose lactique?
- Retard de développement, hypotonie, lactate élevé dans le sang/LCR
- Crises acidotiques ou épisodes neurologiques
Enjeux soulevés du dépistage prénatal du SLSJ?
- Besoin de résultats disponibles rapidement (laboratoire)
- Décision de ne pas dépister la fibrose kystique
Nomme les 3 types de maladies chez les C-F.
- «Uniques» aux C-F
- Plus fréquentes chez C-F (mais pas unique aux C-F)
- Caractéristiques particulières chez C-F
Nomme les 2 types de maladies/conditions au Québec.
- Maladies chez Canadiens français
- Maladies chez les Premières Nations au Québec
Vrai ou faux? Liste inclut maladies transmises par tous les modes de transmission, sauf mitochondrial.
FAUX, inclut tout les modes
Sur quel type de transmission a un effet l’effet fondateur?
Sut TOUS les types de transmissions
Distribution géographique des maladies du Québec?
Hétérogène dans toute la province
Via quoi trouvons-nous des gènes reliés à une maladie sévère?
Via apparentés ou cas décédés
Vrai ou faux? Hétérogénéité génétique peut être présente même dans une population issue d’un effet fondateur
Vrai
Mutation peut témoigner du lien vers _________________________________________________________.
une population d’origine ou une population descendante
Sur quel taux l’effet fondateur peut-il avoir un impact?
Sur le taux de porteurs de maladies récessives
Exemple de gènes identifiés via apparentés ou cas décédés?
Atrésies intestinales multiples héréditaires
Décrit l’atrésies intestinales multiples héréditaires.
- Obstruction intestinale néonatale avec calcifications intra-abdominales
- Décès avant 4 mois
Transmission de l’atrésie intestinale?
autosomique récessive
Transmission autosomique récessive de l’atrésie intestinale suggérée par:
- Récidives familiales
- Présence d’ancêtres communs
- Consanguinité de certains parents
Gène de l’atrésie intestinale?
TTC7A
Exemple d’hétérogénéité génétique malgré population issue d’un effet fondateur?
Syndrome de Joubert
Décrit le Syndrome de Joubert.
- Malformation SNC typique, apraxie oculomotrice, apnée centrale, retard de développement
- Condition hétérogène (17 gènes)
- Fréquence plus élevé dans Bas St-Laurent
Décrit les 11 familles testés pour le Syndrome de Joubert.
- 7 familles avec mutation du gène 1 (3 mutations)
- 2 familles avec mutation du gène 2 (2 mutations)
Nomme 3 gènes associés au syndrome de Joubert
C5ORF42
CC2D2A
TMEM231
Exemple de mutation témoignant du lien vers populations d’origine et/ou descendantes?
Neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON)
Décrit la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON).
- Perte de vision centrale aigüe ou subaigüe, suivie d’une atrophie optique
- Cas d’origine C-F plus susceptibles de récupérer une acuité visuelle partielle/complète
Nomme les 2 cas de mutation de l’ADNmt de la neuropathie optique héréditaire de Leber.
T14484C dans majorité de cas CF (36/42) contrairement à ailleurs dans le monde où G11778A est la mutation principale (78-92% cas)
Que suggère l’analyse d’haplotypes de la neuropathie optique héréditaire de Leber?
Fondatrice unique (même mutation que les hollandais)
Exemple de l’impact de l’effet fondateur sur taux de porteurs de maladies récessives?
Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II
Décrit la neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II.
Perte de sensibilité profonde des extrémités et dysfonction du système nerveux autonome menant à auto-mutilation accidentelle
Mutations et gène de la neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II?
Deux mutations par perte de fonction dans gène HSN2 identifiées chez des cas de Lanaudière
Symptômes des porteurs de la neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II?
Porteurs semblent moins sensibles aux stimuli thermiques
% de la mutation c943C->T?
75%
% de la mutation c.918-919insA?
25%
Porteur de c.918-919insA Lanaudière? Village d’origine?
1/260
1/28
Porteur de c943C->T Lanaudière? Village d’origine?
1/116
1/18
Nomme 4 maladies retrouvés chez les premières nations.
- Encéphalopathie crie
- Encéphalite crie
- Cirrhose amérindienne
- Ostéogénèse imparfaite type VII
Pourquoi le clinicien doit connaître les maladies monogéniques fréquemment rencontrées dans la population qu’il traite.
Cela permet de prioriser les investigations selon la probabilité de chaque diagnostic.
Une connaissance de la structure génétique d’une population est utile à la pratique clinique. Pourquoi?
Elle permet:
- de cibler les investigations
- l’élaboration de tests appropriés
- une interprétation juste des résultats du test
Qu’est-ce que la santé publique?
La santé publique est un vaste ensemble d’efforts qui visent à garder les gens en santé et à l’extérieur des hôpitaux.
Sur quoi repose la santé publique?
La santé publique repose sur des interventions à l’échelle de populations (pas à l’échelle individuelle)
Nomme 3 indicateurs de la santé des populations.
- Espérance de vie
- Taux de mortalité infantile
- Prévalence de maladies dans la population
Facteurs qui influencent les politiques de santé?
- Données scientifiques
- Hasard
- Intérêts et priorités
Nomme les 10 critères de dépistages.
- La maladie ciblée doit être un problème de santé important.
- Un traitement pour cette maladie doit être disponible.
- Les moyens pour diagnostiquer et traiter cette maladie doivent être disponibles.
- La maladie doit avoir un stade latent ou asymptomatique pendant laquelle la maladie est décelable.
- Un test de dépistage doit être disponible pour la maladie.
- Le test de dépistage doit être acceptable pour la population.
- L’histoire naturelle de la maladie doit être bien connue et comprise.
- Une politique doit être établie pour déterminer quels cas doivent être traités.
- Le coût total de l’identification d’un cas devrait être n’est pas disproportionné par rapport aux coûts globaux des soins de santé.
- La recherche de cas doit être un processuss continu, pas une opération “une fois pour toutes”
Nomme les 10 critères émergents.
- Le programme de dépistage doit répondre à un besoin reconnu.
- Les objectifs du dépistage doivent être définis dès le départ.
- Il doit y avoir une population cible définie.
- Des données probantes sur l’efficacité du programme de dépistage doivent être disponibles.
- Le programme doit inclure l’éducation, le test, les services cliniques, et la gestion du programme.
- De l’assurance qualité doit être mise en place, avec des mécanismes pour minimiser les risques potentiels du dépistage.
- Le programme doit s’assurer du choix éclairé, de la confidentialité, et du respect de l’autonomie des participants.
- Le programme doit promouvoir l’équité et l’accès au dépistage pour toute la population cible.
- L’évaluation du programme doit être planifiée dès le départ.
- Les bénéfices du dépistage doivent dépasser les risques
Nomme les 5 étapes de la progression d’une maladie.
- Naissance
- Début biologique
- Début clinique
- Maladie irréversible
- Décès
Quand le dépistage a-t-il lieu?
Début biologique de la maladie (ou début clinique pour le dépistage/diagnostic)
Nomme l’état des faux -.
Symptômes légers et tardif
Nomme l’état des faux +.
Asymptomatiques et métabolites anormaux
Nomme les 3 grands éléments/acteurs nécessaires à un programme de dépistage.
- Gestion du programme
- Services cliniques
- Laboratoires
Nomme les 4 composantes de la gestion du programme de dépistage.
- Normes
- Utilisation des ressources
- Organisation des services
- Mesure des résultats et contrôle de qualité
Nomme les éléments des services cliniques.
- Décider du type de dépistage, de la condition à dépister et de la population cible.
- Définir l’intervention proposée
Nomme les éléments du laboratoire.
Établir paramètres du test de dépistage
Comment choisir quelles conditions seront dépistées?
- Données probantes
- Pressions par groupes/associations (ex: professionnels, parents, etc.)
- Avancées technologiques
Comment choisir une population cible?
- Population à haut risque (incidence)
- Sous-groupe de la population à risque qui est facile d’accès (couverture)
- Population la plus susceptible de bénéficier d’un diagnostic précoce et/ou d’une intervention (effectiveness)
Avantages du dépistage d’une population cible?
- Dépiste population à risque (plus grand taux de détection pour moins de ressources)
- Identification en vue de prévention/traitement précoce
Désavantages du dépistage d’une population cible?
- Ne permet pas de détecter tous les cas (cas dans des populations à risque plus faible)
- Mesures préventives pourraient être bénéfiques pour toute la population, même ceux qui ne sont pas à haut risque
Si l’on considère un programme de dépistage, que sont les 3 questions que l’on doit se poser?
- Devrait-on le faire?
- Peut-on le faire?
- A-t-on les moyens de le faire?
Qu’est-ce que le dépistage néonatal?
- Sang pris sur le talon du nouveau-né à 48h de vie
- Sang recueilli directement sur le papier buvard (5 cercles bien remplis)
Décrit le processus du dépistage néonatal (DN).
- Tous les échantillons sont envoyés dans un laboratoire centralisé où les échantillons sont analysés
- Objectif est d’identifier et rapporter les résultats positifs dans les plus brefs délais (< âge de 2 semaines)
Que fait-on avec un résultat de test positif?
- Résultat transmis à un centre de référence
- Rendez-vous donné avec les parents dans les plus brefs délais pour évaluer l’enfant
- Évaluation diagnostique de l’enfant
- Si diagnostic confirmé, début des traitements
Vrai ou faux? Québec est un pionner dans le dépistage néonatal.
Vrai
Décrit les 1er efforts en DN (1960).
- Développement de tests de dépistage pour la phénylcétonurie (PCU) et l’hypothyroïdie congénitale
- Impact majeur sur le devenir des enfants atteints
Jusqu’au début des années 2000, tous les programmes de DN dépistent pour la ___ et l’___________.
PCU
hypothyroïdie congénitale
Décrit les avancés technologiques en DN à travers les années/décennies.
- Dépistages de l’hypothyroïdie congénitale, de la PCU et de la tyrosinémie étaient effectués par des techniques séparées à l’origine
- Venue de la spectrométrie de masse en tandem à la fin des années 1990 a ouvert la porte au dépistage de plusieurs maladies à l’aide d’un seul test
Nomme les 4 recommandations de l’ACMG (american college of medical genetics)
- Rendre obligatoire le dépistage de toutes les affections du “panel principal” définies dans ce rapport.
- Rendre obligatoire la notification de toutes les affections secondaires ciblées définies ici, ainsi que le signalement de tout résultat anormal pouvant être associé à des affections cliniquement significatives, y compris l’identification définitive du statut de porteur.
- Maximiser l’utilisation des technologies multiplex.
- Prendre en compte que les bénéfices du dépistage néonatal incluent des traitements qui vont au-delà de la mortalité et de la morbidité du nourrisson.
Nombre de conditions dépistées Québec?
17 (+12 par urine)
Problématiques liées à l’équité à l’accès au dépistage?
- Variabilité des conditions dépistées selon la province/l’état
- Questions de coûts? De disponibilité des services?
- Besoin d’une politique à l’échelle nationale pour uniformiser les pratiques?
- Qui décide? Selon quels critères?
- Si dépistage, nécessité d’un suivi approprié pour les résultats positifs
Décrit le prélèvement sanguin.
- À la naissance
- Sur le talon
- À l’hôpital/maison de naissance
- Par une infirmière ou sage-femme
Décrit le prélèvement d’urine.
- J21 de vie
- Urine de la couche
- À la maison
- Par le parent
Après avoir décidé d’ajouter une maladie, il faut faire quoi?
- Mettre le test au point
- Préparer les centres de référence
- Informer les professionnels et futurs parents
Qu’est-ce qui est compris dans “mettre le test au point”?
- Choix du test et de l’algorithme
- Équipement
- Contrôle de qualité
Que comprends préparer les centres de références?
- accès aux tests diagnostiques
- accès à une évaluation rapide et au traitement
À la base, est-ce qu’on demandait le consentement explicite pour les tests de dépistages?
Non
Maintenant, qu’est-ce qui se passe avec le consentement et le dépistage?
À Montréal et à Laval, besoin d’un consentement verbal explicite des parents et le documenter sur le formulaire de dépistage
Quels sont les impacts d’un faux +?
- Investigations diagnostiques chez enfant en santé
- Suivi/médicalisation d’enfants asymptomatiques
- Anxiété chez famille (temporaire?)
- Danger de stigmatisation
Bénéfices d’étendre le DN à des conditions sans traitement?
- Éviter l’ “odyssée diagnostique” (anxiogène et coûteuse)
- Informer les décisions reproductives des parents
- Offrir un(e) prise en charge/intervention/soutien précoce
- Informer la prise en charge
Vrai ou faux? Dépistage néonatal n’a pas une sensibilité de 100%.
Vrai
Si vous posez un diagnostic de maladie dépistée chez un enfant qui a été manqué au dépistage, il faut faire quoi?
Le rapporter au programme de dépistage comme faux négatif.
Décrit l’expansion du DN.
- Avancées technologiques en DN ont le potentiel d’améliorer le devenir d’enfants avec des maladies rares
- Ajout de nouvelles maladies dépend de plusieurs critères, pas juste la disponibilité du test
Que comprends le programme de dépistage?
- Test
- Prise en charge
Avant d’ajouter une nouvelle maladie au programme de dépistage, il faut considérer:
- Caractéristiques du test
- Disponibilité et efficacité du traitement
- Ressources nécessaires pour suivi et prise en charge
- Priorité par rapport à d’autres maladies/programmes
Est-ce que l’effet du hasard a une plus grande importance dans les petites populations?
Oui
Effet de l’endogamie sur une petite population?
Amplification de facteurs plus rares
Est-ce que les conditions ‘‘uniques au C-F’’ sont vraiment uniques?
Non, mais moins grande proportion ailleurs
Est-ce que la fibrose kystique est spécifique au SLSJ?
Non, juste plus fréquente
Combien de mutations fréquentes pour les maladies dépistés?
1-2
Est-ce qu’on pourrait manquer un malade, car il a une mutation super rare? Pourquoi?
Oui, car on ne teste de 1-2 mutations fréquentes
Décrit le processus pour la création d’un test de dépistage.
- Gens impliqués
- Évaluation
- Décision
- Programme pilote
- Modification
- Test mis à disposition
Qu’inclus le stade préclinique?
- Naissance
- Début biologique
- Début clinique
Que se passe-t-il si on a un test super sensible?
Plusieurs faux +
Que se passe-t-il si on a un test pas très sensible?
Plusieurs faux -
Pourquoi les avancées technologiques représentent une pression?
Si on a le matériel pour détecter une maladie, on devrait le faire
Où s’arrête le seuil des maladies dépistés au États Unis?
Fibrose kystique
Vrai ou faux? Il y a des délais entre la décision de tester une maladie et le début de son dépistage.
Vrai
