Génétique 8 Flashcards
La génétique biochimique partie 1 et 2
1
Q
Cause de la phénylcétonurie?
A
Une augmentation de l’acide aminé phénylalanine, causée par une déficience de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH).
2
Q
Transmission de la PCU?
A
Autosomique récessive
3
Q
Symbole/abréviation de la phénylalanine hydroxylase?
A
PAH
4
Q
Quelle est la prédominance de l’expression de PHA?
A
Hépatique
5
Q
Quelle réaction permet la PHA?
A
Phénylalanine + O2 + BH4 → tyrosine + 4-OH-BH4
6
Q
Qu’est-ce que le PAH?
A
Un oxidoreductase à fonction mixte (enzyme)
7
Q
Décrit les niveaux normaux de phé chez l’adulte?
A
- Très variable
- Distribution normale
- Moyenne de ~60 µmol/L
8
Q
Origine de la phénylalanine?
A
- Diète
- Protéines
9
Q
Origine de la thyrosine?
A
- Réaction PAH
- Diète
- Protéines
10
Q
Que peut-on faire avec de la tyrosine?
A
- Dégradation
- Catécholamines
- Mélanine
- Hormone thyroide
11
Q
Problème avec la synthèse des catécholamines?
A
Neurodégénérescence
12
Q
Problème avec le métabolisme de la mélanine?
A
Albinisme
13
Q
Problème avec la synthèse d’hormones thyroidiennes?
A
- Hypothyroidie
- Goitre
14
Q
Diversité __________ à partir d’une seule précurseur
A
phénotypique
15
Q
Nomme le signe le plus important de la PCU non traitée.
A
Déficience intellectuelle chronique (progressive et permanente)
16
Q
Est-ce que la déficience intellectuelle de la PCU est variable?
A
Oui, grande gamme phénotypique
17
Q
Nomme les signes non spécifiques de la PCU non traité.
A
- Agitation
- Odeur
- EEG anormale
- Hypertonique
- Microcéphale
- Hyper-réflexie
- Blond, yeux bleus
- Averbal
- Ne marche pas
- Trémulations
- Eczéma
- Convulsions
18
Q
Est-ce que le traitement de la PCU est efficace pour prévenir la déficience intellectuelle?
A
Oui, si il est bien suivi
19
Q
Vrai ou faux? Il n’y a pas de dépistage néonatal pour le PCU.
A
Faux
20
Q
Comment fait-on le dépistage de la PCU?
A
On collecte du sang du bébé sur un papier buvard puis effectue chromatographie des acides aminés
21
Q
Est-ce que le prélèvement de la PCU diffère entre les hôpitaux?
A
Non
Standardisé
22
Q
Quelle est la technique actuelle pour le dépistage néonatal des maladies métaboliques héréditaires?
A
Spectrométrie de masse en tandem: possibilité de mesurer plusieurs métabolites simultanément.
23
Q
Quelle est la technique ancienne pour le dépistage néonatal des maladies métaboliques héréditaires?
A
Tests spécifiques différentes pour chaque métabolite (l’exemple classique: le test de Guthrie pour la PCU)
24
Q
De quelles sortes de maladie traite la génétique biochimique?
A
- Erreurs innées du métabolisme
- Monogénique
25
Nomme les 3 classes de maladies biochimiques.
1. Petites molécules
1. Grandes molécules
1. Métabolismes spécialisés
26
Exemple de petites molécules?
– Prot: AA, AO
– Gras: Lipides
– Sucres: CHO
– Énergie
– Azote (urée)
– Vitamines
– Minéraux
27
Exemple de grosses molécules et organites?
* Transporteurs
* Récepteurs
* Lysosomes
* Etc
28
Exemple de métabolisme spécialisés?
* Synthèse hème
* Carbohydrates
* Lipides structurelles & spécialisés
* Acides nucléiques
* Neurotransmetteurs
29
Vrai ou faux? Différents tissus expriment l'enzyme PAH de façon différente.
Vrai
30
Réaction de PAH?
Phélynalanine → thyrosine
31
Caractéristiques des signes de la PCU?
Non-spécifiques (à part la déficience intellectuelle qui est plus spécifique)
32
Décrit le test de Guthrie.
1. Rondelles contenant du sang de bébé
2. Dépôt de la plaque de rondelles sur un tapis de bactéries qui grandissent en fonction de la concentration de phénylalanine
3. Évaluation de la culture bactérienne
33
Par quoi est remplacé aujourd'hui le test de Guthrie?
Par des tests automatisés qui permettent le dosage simultanée de la phénylalanine et d’autres métabolites
- chromatographie des aa
34
Quel est le but technique des test de dépistage de PCU?
Évaluation rapide d’un grand nombre d’échantillons provenant d’une population à risque, afin d’identifier ceux qui dépassent la normale
35
Décrit l'évolution de la concentration de phé avec l'âge d'un bébé atteint de PCU.
Commence à des niveaux normaux à la naissance et en pré-natal puis augmente rapidement en post-natal
36
Pourquoi le niveau de phé augmente-t-il au cours des premiers jours?
Car la mère fournissait les nutriments et épurait le sang du bébé via le cordon
37
Nomme 3 maladies dépistés de façon néonatal au Québec.
* Phénylcétonurie
* Tyrosinémie du type I
* MCADD
38
Est-ce qu'on dépiste seulement des maladies biochimiques?
Non, ex: anémie falciforme
39
Vrai ou faux? Grâce aux avancés scientifiques, il y a de moins en moins de tests de dépistage néonatal.
Faux
40
Est-ce que le dépistage = le diagnostic?
NON
41
Qu'est-ce qui est un diagnostic, quel test?
Chromatographie des acides aminés
42
Traitement diététique 1 de la PCU?
* Problème: si on donne suffisamment de lait maternel à un bébé pour qu’il grandisse normalement, son niveau de phénylalanine sera très élevé et il sera à risque pour la déficience intellectuelle.
* Le traitement est la diète: on donne un apport restreint en phénylalanine.
* Problème: si une source naturelle de protéine est utilisée, il ne fournit pas un apport normal de volume ou des autres nutriments essentiels.
* On donne alors du lait artificiel pour complèter
43
Traitement nutritionnel 2 pour PCU?
Aliments thérapeutiques où la phé est réduite ou absente mais qui sont riches en les autres acides aminés et les autres nutriments (mélange lait maternel et de synthèse)
44
Principes du traitement diététique de la PCU?
* On peut quantifier, calculer et prescrire les apports de nutriments.
* Le rationnel du traitement et des suppléments spéciaux.
45
Donc, pour les adultes atteints de PCU, que peuvent-ils manger?
Produits spéciaux ajustés en fonction de la tolérance du patient
46
Qu'est-ce que la tolérance chez les atteints de PCU?
La quantité maximale de phénylalanine diététique qui permet un taux sanguin acceptable
47
Nomme les 2 phases du métabolisme protidique.
* Entérale
* Tissu
48
Décrit le métabolisme entérale des protéines.
1. Diète (100 g/j) + sécrétion (70 g/j) = source de protéines
2. Perte de 10 g/j (dans les selles)
3. Absorption de 160 g/ → va dans le sang
4. Stocké dans tissus
49
Décrit le métabolisme des protéines au niveau des tissus.
1. Équilibre catabolisme/anabolisme des protéines (75 g/j)
2. Si excès, dégradation dans l'urée pour faire de l'énergie (environ 90 g/j)
50
Qu'est-ce qu'on ajuste dans le métabolisme protidique pour les PCU?
L'apport diététique puisque que la personne est dans l'impossibilité de dégrader la protéine dans ses tissus
51
Si un enfant atteint de PCU grandit, que dois-tu faire?
Augmenter son apport en phé, car plus d'anabolisme que de catabolisme
52
Si un enfant PCU attrape le rhume, que dois-tu faire?
Baisser son apport en phé, car plus de catabolisme que d'anabolisme
53
Est-ce que l'apport diététique est le seul déterminant du métabolisme protidique?
Non (4-5 flux majeurs)
54
Le pool d’acides aminés circulantes est _____ en comparaison aux 4-5 flux majeurs de métabolisme protidique.
petit
55
Vrai ou faux? Les gènes autres que le PAH exercent une influence majeure sur la tolérance.
Vrai
56
Caractéristiques du suivi des patients PCU?
* Visites cliniques rapprochées initialement pour rapides ajustements des apports selon le taux sanguin.
* Étroit suivi de la croissance et des paramètres nutritionnels.
57
L’impact de l’hyperphénylalaninémie sur le développement psychomoteur est au plus important pendant les ________________________.
2 premières années de vie
58
De quoi dépend la toxicité de la PCU?
Du stade de développement du cerveau
59
Effet de la PCU chez l'adulte?
Effets aigu et chronique (baisse de performance psychomotrice)
60
Nomme les traitements possibles d'une enzymopathie? Quelles autres approches peut-on immaginer pour, par exemple, la PCU?
* Diète
* Protéines tissulaires
* Cofacteurs
* Enzyme
* Supplémenter le produit
* Voie alternative
- PCU: thérapie génique (possiblement)
61
Nomme les 3 sortes de PCU.
* Hyperphénylalaninémie
* PCU atypique (« maligne »)
* PCU maternelle
62
Décrit l'hyperphénylalaninémie?
En présence d’un haut taux de phé, la voie de transamination est activée. La phénylpyruvate (une phénylcétone) est excrété dans l’urine. **Si les taux de phénylcétone est bas, c'est de l'hyperphénylalaninémie.**
63
Décrit le taux d'oxidation de phé en fonction de l'enzyme et ce que cela représente.
* Hausse du taux d'activité vers 5% d'enzyme
* Taux d'activité maximal à 50% d'enzyme
* Pas besoin de supplémenter beaucoup en enzyme pour faire/observer une différence
64
Transmission de la hyperphényl-alaninémie (non-PCU)
Récessive
65
Qu'est-ce qui fait défaut dans le PCU atypique?
BH4
66
Signes du PCU atypique?
– Hyperphénylalaninémie
– Anomalies neurologiques: encephalopathie
progressive ou dystonie / signes autonomiques
épisodiques
67
Que peut former BH4?
* BH4 → Tyrosine
* Tyrosine →DOPA
68
Est-ce que dans le PCU malin le taux de phé plasmatique peux être normal?
Oui
69
Traitement de PCU malin?
* Signes périphériques : supplément en BH4
* Signes neurologiques: supplément de DOPA
70
Cause de la PCU maternelle?
* Mère PCU non traitée
* Enfant normal, mais exposé à phé élevé
71
Conséquences du PCU maternelle?
Une cause de retard mental sévère
72
Pourquoi l'état PCU de la maman a un effet sur le foetus?
* Les concentrations de phé de la mère et du fœtus sont en équilibre.
* L’embryon et le fœtus sont particulièrement sensibles à l’effet tératogène d’une phé élevée
* Le placenta concentre la phénylalanine du côté fœtal
* Le foie embryonnaire a peu de capacité à dégrader la phénylalanine.
73
Que doit-on faire si une patiente PCU essaie d'avoir un enfant?
Suivi serré de son taux de phé (pré-grossesse et pendant grossesse)
74
L’effet neurologique de l’hyperphénylalaninémie est le plus marqué quand?
En début de grossesse (premier trimestre)
75
Qu'est-ce qui est touché par le PCU maternelle chez le foetus?
* Morphogénèse
* Organogénèse
76
Phénotype d'un enfant atteint de PCU maternelle?
* Dysmorphie faciale
* Microencéphalie
* Maladie cardiaque congénitale
* Retard développemental
* Difficultés d'apprentissage
77
Maladies si erreur à la deuxième étape de la voie métabolique de la phé?
* Tyrosinémie du type 2
* Hyperkératose cutanée
* Ulcères cornéens
78
Maladie si erreur à la troisième étape de la voie métabolique de la phé?
Déficience intellectuelle
79
Maladie si erreur à la quatrième étape de la voie métabolique de la phé?
Alcaptonurie: Arthrite
80
Maladie (et symptômes associés) si erreur à la sixième étape de la voie métabolique de la phé?
Tyrosinémie du type I:
- Insuffisance, cirrhose et cancer hépatiques
- Rachitisme hypophosphatémique
81
Que nous prouve les différentes maladies de la voie métabolique de phé?
Grande diversité dans une seule voie métabolique
82
Est-ce qu'on dose la thyrosine pour le dépistage de la T1?
Non, non-spécifique et non-sensible
83
Qu'est-ce qu'on dose pour le dépistage de la T1?
Succinylacétone
84
Mécanisme de la tyrosinémie de type 1?
Autonomie cellulaire
85
Explique l'autonomie cellulaire dans la T1.
Le dommage par fumarylacétoacétate paraît dans la même cellule du foie qui produit le métabolite.
86
Principes du traitement de la T1?
**Inhibition en amont**-> réduction de la production de produits toxiques.
87
Qu'est-ce qu'on inhibe dans la T1?
NTBC
88
Traitement de T1?
* Inhibe NTBC
* Restriction de phé et tyrosine
89
Effets du dépistage + NTBC néonatal?
Aucune complication à date; suivi plus prolongé nécessaire.
90
Décrit les urgences en génétique biochimique.
Plusieurs maladies métaboliques héréditaires ne **sont pas détectées par dépistage**. Une vigilance clinique élevée est de mise pour l’identification et le diagnostic rapides de ces conditions qui sont souvent traitables.
91
Quel est le tableau le plus évocateur d'une maladie métaboliques héréditaires en période néonatale?
Un enfant qui, après une grossesse et une naissance normale, détériore progressivement en dépit des investigations et prise en charge habituelle pour des étiologies habituelles.
92
Atteintes d'une présentation cliniques aigue?
Atteinte de différents organes possible
* **Neurologique**: diminution progressive des boires → coma,
* **Insuffisance des organes** (ex, hépatique, avec hépatomégalie)
* **Systémique**: acidose, cétose, hypoglycémie
* **Odeur anormale caractéristique**
93
Nomme les deux profils des évolutions clinique des erreurs innées non-traités.
1. Intoxication
2. Surcharge
94
Présentation de l'intoxication?
Multiples épisodes aiguës de sévérité variable, parfois fatal.
95
Présentation de la surcharge?
Lentement progressive
96
La concentration en acyls-CoA dans le sang est réflétée par quoi?
acylcarnitines
97
4 prélèvements pour les maladies à présentation aigue?
* **Glycémie**
* **Ionogramme** et gaz sanguins (trou anionique = « anion gap » élevé)
* **Ammoniaque** (NH4) plasma
* **Corps cétoniques** urinaires et/ou 3-hydroxybutyrate sanguine
98
Quand faut-il faire les prélèvements pour une présentation aigue?
Phase symptomatique
99
Qu'est-ce qu'un anion gap?
Différence entre anion/cations normale (normal = entre 7-16 mmol/L)
100
Avec quoi on mesure un anion gap?
* Dosage électrolytes
* Gaz sanguin
101
Qu'est-ce qui peut causer un anion gap?
* Acidose cétonique
* Acidose lactique
* Autres acidoses organiques/métaboliques
102
Nomme les 4 tests spécialisés pour la décompensations métaboliques aiguës.
* Chromatographie des acides aminés (plasma)
* Acylcarnitines (plasma)
* Chromatographie des acides organiques (urine)
* (odeurs)
103
Décrit la leucocinose.
* Urines sentent sirop
* Déficience de BCKADH
* Co-facteur: B1
104
Que dégrade BCKADH?
Leucine
Isoleucine
Valine
*Enzyme qui dégrade les chaînes carbonées des alpha-céto acides (AO) provenant de ces aa, donc dégrade après leur transamination*
105
Est-ce que toutes les mutations répondent bien à la vitaminothérapie?
Non
106
Vitaminothérapie pour la leucocinose?
B1
107
Est-ce que la restriction diététique suffit dans la situation d'une intoxication aigue?
Non, coma ou mort (trop lent)
108
Que peut avoir comme conséquences la leucinose?
* Déficience intellectuelle
* Coma
109
Moyen d'épurer le sang dans le cas de leucinose?
Hémodialyse
110
Traitement à long terme leucinose?
* Régime hypoprotidique
* Aliments spéciaux
* Thiamine (vitamine B1)
111
Syndrome?
* Hypoglycémie sévère
* Diarrhée
* Pas de cétose
* Stéatose hépatique
* Coma
MCAAD
112
Décrit le métabolisme des ag.
1. Ag rentre dans la mito et devient Acétyl-CoA
2. Acétyl-CoA devient de l'énergie
3. Si trop de ag, Acétyl-CoA va sortir de la mito pour devenir les acétoacétate et donner de l'énergie au cerveau
113
Qu'utilisons-nous, en ordre, en état de jeune?
1. Glycogène
2. Gras
114
Transporteur des ag dans la mito?
Carnitine
115
À quoi sont relié les ag?
À une protéine ou à une molécule qui sert à les solubiliser, comme la carnitine ou le coenzyme A.
116
Décrit les 3 étapes de l'entrée des ag dans la mitochondrie.
1. La **CPT1** (carnitine palmitoyltransférase 1)
synthétise une **acylcarnitine**.
2. La **translocase**/transporteur de carnitine le
mène à la matrice mitochondriale.
3. La **CPT2** crée une **acylCoA** pour la bêta oxydation
117
Chaque cycle de la bêta-oxydation termine par la production d’une ________
acetyl-CoA
118
Nomme les 3 voies possibles pour l'acétyl-CoA.
1. De base, il entre dans le **cycle de Krebs** et produit de l’énergie
2. En situation d’excès, le groupe acetyl est transporté au cytoplasme en tant de **citrate**. L’acyl-CoA est regénéré dans le cytoplasme pour les fonctions synthétiques.
3. **La cétogénèse**. Les corps cétoniques
peuvent entrer dans d’autres tissus y compris le cerveau.
119
Localisation de la cétogénèse?
Foie
120
Combien de réactions pour la b-oxydation?
4
121
Nomme les enzymes pour les ag longs.
Ac-CoA
122
Nomme les enzymes pour les ag moyens.
MCAD
Ac-CoA
123
Nomme les enzymes pour les ag court.
Ac-CoA
124
Nomme les 3 principaux organes qui consomment les ag.
* Coeur
* Muscles
* Foie
125
Qui consomme les chaines longues?
Coeur
Muscles
126
Qui consomme les chaines longues et moyennes?
Foie
127
Problèmes de foie et ag?
1. stéatose hépatique
2. hypoglycémie
3. hypocétogène
128
Pourquoi est-ce que le cerveau est affecté chez cet enfant atteint de MCADD?
* Les réserves internes sont minimes.
* Normalement le cerveau consomme le glucose.
* En cas d’hypoglycémie, les **corps cétoniques**
augmentent, et alimentent le cerveau.
* Dans l’hypoglycémie sans cétose, les deux sources énergétiques majeures sont absentes.
* EN PLUS dans la MCADD: accumulation d’**acide octanoïque**, un acide gras à chaîne moyenne (C8) qui est neurotoxique.
129
Prise en charge à long terme de la MCADD?
* Régime normal, pas de restriction d’activité
* En cas de jeûne, de vomissement: soluté glucosé rapidement: prévient toute crise.
* L-carnitine: supplémentation.
* Bracelet médic alerte
* Évaluation des frères et sœurs!
130
Fonction principale de la mito?
Production d'énergie
131
Combien d'ATP pour la respiration aérobie?
30
132
Décrit l'utilisation du glucose pour faire de l'énergie.
1. Glucose devient pyruvate
2. Pyruvate rentre dans mito et devient Acétyl-CoA
3. Cycle de Krebs
133
Comment fonctionne la chaine respiratoire?
Gradient de protons → synthèse d'ATP
134
Nom du complexe 2?
SDH: succinate déshydrogénase
135
Substrats principaux de la chaine respiratoire?
* NADH
* FADH
136
Quels complexes contribuent au gradient de p+?
1, 3 et 4
137
Nomme les deux types génétiques des maladies de la mito.
* Gènes nucléaires (autosomique)
* Gène mito (maternelle)
138
La grande majorité des protéines mitochondriales sont d’origine ________.
nucléaire
139
Décrit l'entrée d'une protéine dans la mito.
1. Transcription et traduction à partir d’un gène nucléaire
2. La protéine a une séquence de
tête en **N-terminal**
3. Cette séquence est reconnue par des **récepteurs** sur la membrane des mitochondries, par lesquels il gagne la **matrice mitochondriale**
4. La séquence de tête est **clivée** lors son entrée dans la matrice mitochondriale.
140
Nomme les protéines créé par l'ADN mitochondrial.
- 13 sous-unités de la chaine respiratoire
- ARNt
- ARNr
141
Particularités de l'ADN mitochondrial?
Beaucoup de mutations ponctuelles
142
Quel est le seul complexe de la chaine respiratoire qui ne dépend pas de l'ADN mito?
2
143
Hétéroplasmie?
ADN mito muté et normal
144
Homoplasmie?
ADN mito toute normal ou toute muté
145
Transmission des maladies mito?
Mère
146
Exemple de maladie de la mito?
L’atrophie optique de Leber (LHON)
147
Décrit l’atrophie optique de Leber.
* Perte de la vision centrale d’un œil ou des deux yeux.
* L’autre œil suit après quelques jours
* Homoplasmique du complexe 1
148
Diagnostic de LHON?
* Atrophie optique
* Pas de métabolites anormaux
* Mutations ponctuelles dans les sous-unités du complexe 1 dans l'ADNmt
149
Problèmes dans les maladies de surcharge?
Le substrat ne peux pas sortir de la cellule + déficit enzymatique
150
Décrit le fonctionnement du mécanisme des lysosomes.
1. Synthèse des enzymes
2. Transport au lysosome
3. (Perte extracellulaire)
4. Endocytose: fusion du vacuole avec le lysosome
5. Autophagie
151
Problème de la maladie de Gaucher?
Pas de dégradation des sphingolipides
152
Structure des sphingolipides?
2 hydrophobic tails from fatty acids (FA) and 3 carbons from the amino acid, serine plus a sugar or chain of sugars.
| Deux ag, 3 aa, sucre
153
Rôle des sphingolipides?
Reconnaissance cellulaire
154
Décrit la dégradation des sphigolipides.
* Dans lysosomes
* Glucocérébrosidase
155
Que pensez-vous arrivera si on ne peut pas dégrader la glucocérébroside?
* Accumulation de sphigolipides
* Toxicité
156
Phénotype typique de Gaucher?
* Splénomégalie
* Une fonte musculaire
* Une infiltration osseuse avec fracture.
157
Décrit l'énorme gamme clinique de Gaucher.
1. Oedème foetal
2. Neurologique
3. Viscéral et squelettique
4. Asymptomatique
158
Qu'est-ce qu'on dose pour Gaucher?
La glucocérébrosidase est dosée dans les globules blancs purifiés d’un prélèvement de sang.
159
Quel gène ont analyse pour Gaucher?
GBA
160
Effet de la mutation p.Asn370Ser dans la maladie de Gaucher?
Associée au développement d’une atteinte viscérale (splénomégalie) et osseuse, mais elle protège contre le développement de complications neurologiques.
161
Nomme les deux traitements pour Gaucher.
1. Les cellules transplantées fabriquent l’enzyme.
2. Thérapie de remplacement enzymatique utilisant un enzyme préparé par une compagnie pharmaceutique de biotechnologie
162
Par quoi est déterminé la large gamme clinique des maladies de surcharge?
– En partie déterminée par la mutation
– En partie déterminée par des facteurs encore inconnues.
163
Signes d'homocystinurie?
* Thrombose
* Luxation du cristallin
164
Dosage dans l'homocystinurie?
On dose l’**homocystine** totale. On fait aussi une chromatographie des acides aminés plasmatiques pour doser l’homocystine libre et la **méthionine**.
165
Nomme les deux formes d'homocystinurie.
| Et impact sur niveau de méthyonine
* Troubles de la **reméthylation**: méthionine normale ou **basse**
* Déficience en cystathionine bêta synthase (**CBS**): méthionine **haute**
166
Traitement pour l'homocystinurie?
– Diète
– Vitamines (cofacteurs) efficaces pour certaines erreurs innées et certaines mutations.
167
Les erreurs innées peuvent presenter à ________________.
toute âge
168
Est-ce que la voie de l'homocystinurie est linéaire?
Non
169
Nomme les 2 classes d'homocystinurie.
* Cystathionine béta synthase
* Reméthylation
170
Diagnostic maladies de surcharge?
Dosage enzymatique dans les GB
171
Dans la LHON, qui a le plus de risque d'être atteint entre les gars et les filles?
Gars
172
Marqueur pour le dépistage de MCADD?
Acyl-carnitines à chaines moyennes (C8) dans le plasma
