Geneeskunde 2B2 HC week 4 - 5 t/m 8 Flashcards
Wat is graft-versus-host?
Afweerreactie van het getransplanteerde orgaan (graft) tegen de ontvanger (host)
- kan optreden na transplantaties, specifiek na een beenmerg/stamcel transplantatie (bijv. hematopoiëtische stamcel transplantatie (HSC)) –> is deels het doel want je wilt dat de nieuwe cellen vechten tegen tumorcellen maar helaas vallen ze soms ook gezonde cellen van de patiënt aan
- omgekeerde reactie van afstoting (host-versus-graft)
Welke 2 hematopoiëtische stamceltransplantaties zijn er?
- autologe HSC-transplantatie: geen problematiek met afstoting omdat het lichaamseigen cellen ooit waren
- allogene HSC-transplantatie: transplantaat kan de host aanvallen en een graft-versus-host disease (GVHD) veroorzaken, kan ook een positief effect hebben als de T-cellen de tumorcellen aanvallen (graft-versus-tumor reactie)
–> verschil met orgaantransplantatie is dat de immuniteit van de donor wordt mee getransplanteerd, vooraf wordt de ontvanger daarom met chemotherapie en lichaamsbestraling voorbehandeld (conditionering –> weerstand patiënt omlaag waardoor het transplantaat geaccepteerd wordt)
Wanneer ontstaat een graft-versus-host disease (GVHD)?
Vooral de CD4+ T-cellen, NK-cellen, CD8+ T-cellen en APC’s zijn hier verantwoordelijk voor, de getransplanteerde hematopoiëtische stamcellen zorgen juist voor herstel van hematopoëse (anti-ziekte effect)
- kan ook optreden na orgaantransplantaties, bijv. van de dunne darm, bloedtransfusie bij pasgeborenen/immuundeficiënte patiënten/patiënten die behandeld worden met een hoge dosis cytostatica (vooraf bestralen van de bloedproducten, hierdoor kernhoudende cellen in apoptose laten gaan)
Het ontstaat als het aan de volgende 3 voorwaarden voldoet:
- transplantaat moet immuuncompetente T-cellen bevatten
- donor en ontvanger moeten HLA-incompatibel zijn (zoals bij allogene HSC-transplantatie)
- ontvanger moet immuundeficiënt zijn; als dit niet is wordt het transplantaat afgestoten door de ontvanger (host-versus-graft) voordat het transplantaat de ontvanger kan aanvallen, ontstaat door ziekte, cytostatica en bestraling
Wat zijn de kenmerken van HLA (MHC)?
- gelokaliseerd op korte arm van chromosoom 6
- sterk polymorfisme: van elk gen is er een groot aantal allelische vormen, hierdoor ontstaan veel verschillende soorten HLA-typen (doordat je van ouders 2 haplotypen (combinatie van HLA-genen op 1 chromosoom) krijgt, krijg je 12 genen totaal, hierdoor is binnen een familie de kans op identieke overerving 25%, hierdoor kans op volledige donor match 1:1.000.000)
- codominantie: er is geen sprake van dominantie van bepaalde varianten en elk HLA-type komt evenveel tot expressie
- ook niet-HLA-antigenen spelen een rol bij afstoting
2 klassen:
- HLA-I (A, B, C): op alle kernhoudende cellen, presentatie van intracellulaire antigenen, peptiden van 8-11 aminozuren, presentatie aan CD8+ T-cellen
- HLA-II (DP, DQ, DR): op speciale APC, presentatie van extracellulaire antigenen, peptiden van 9-30 aminozuren, presentatie aan CD4+ T-cellen
Wat zijn minor histocompatibiliteit antigenen (MiHA)?
Hierdoor kunnen bij volledig HLA-compatibele donoren ook afstotingsreacties optreden, zijn non-MHC-antigenen die verschillen tussen donor en ontvanger (allo-antigenen)
- als er een mismatch tussen donor en ontvanger is veroorzaken de MiHA’s een T-celrespons
- meest voorkomend is H-Y-antigeen op het Y-chromosoom, hierdoor heeft een mannenlijke donor altijd de voorkeur, vrouwelijke T-cellen kunnen namelijk hierop reageren
Wat zijn de kenmerken van acute GVHD?
Het klinische beeld bepaald van welke soort er sprake is, acute GVHD (ook late-acute vorm als het >100 dagen na transplantatie is):
- in eerste 9-100 dagen na de transplantatie
- bij 30-50% van de normale transplantaties
- mate van HLA-match is de grootste risicofactor
- symptomen: meestal begint het in de huid (schilfering, blaren, afstoting) i.c.m. koorts en algehele malaise, hierna vaak de lever (icterus) en de darm (verdwijnen epitheel, diarree) aangetast –> op basis van dit ook de ernst bepaald (graad I t/m IV)
- bevat 5 fasen: 1) weefselschade door conditionering, 2) activatie APC van de patiënt 3) presentatie van antigenen door APC’s aan donor T-lymfocyten, 4) activatie donor T-cellen en hierdoor cytokineproductie, 5) toename weefselschade door cellulaire en inflammatoire reacties (cytotoxische T-cel, NK-cel en inflammatoire cytokinen)
- behandeling: bij graad I lokale steroïden en bij graad II-IV systemische steroïden –> onvoldoende effectief? dan steroïd-refractory (SR) GVHD: progressie van symptomen na 3 dagen therapie/geen verbetering na 1-2 weken, hierbij tweedelijns behandelen maar hogere mortaliteit
Wat zijn de kenmerken van chronische GVHD?
- minder ernstig dan acute GVHD, maar kan veel impact op de kwaliteit van leven hebben
- na 100 dagen na de transplantatie, meestal in de afbouwfase van immuunsuppressie
- symptomen: varieert van mild tot zeer ernstig (pleomorf ziektebeeld), elk orgaan kan aangedaan zijn, maar vooral de huid, ogen, mond, lever, slokdarm en longen –> droge slijmvliezen, gewrichtsklachten, sclerodermie (verstrakking huid), contracturen, droge ogen, keratoconjunctivitis, longproblemen –> ernstige immuundeficiënties en opportunistische infecties
- bij 40-60% van de transplantaties
- meerdere celtypen betrokken: T-cellen, B-cellen, fibroblasten, epitheliale cellen
- behandeling: milde variant lokaal prednison, ernstige variant systemische behandeling van prednison (1 mg/kg/dag), andere middelen en aangedane organen specifiek behandelen –> multidisciplinaire benadering van essentieel belang –> er is ook een tweedelijns behandeling waarbij specifiek wordt gekeken naar aangrijpingspunten en steroïden worden zoveel mogelijk vermeden
Hoe kan GVHD voorkomen worden?
- depletie van T-cellen uit het transplantaat voorafgaand aan de transplantatie
- behandeling van de patiënt met immunosuppressieve geneesmiddelen (conditionering) (cyclofosfamide, methotrexaat, tacrolimus, mycofenolaat, anti-thymocyten serum (ATS), sirolimus)
–> geen standaard regime en de maatregelen hebben ook nadelen: T-cel depletie zorgt voor een verminderde kans op aanslaan van het allogene HSC-transplantaat en hogere kans op een recidief (oorsprong ziekte wordt niet voldoende bestreden)
Wat is de rol van posttransplantatie cyclofosfamide na een transplantatie?
Kan GVHD voorkomen maar behoudt wel de effectiviteit van de transplantatie
- cytostatisch middel
- toedienen op 3e en 4e dag na transplantatie in een hoge dosis
- zorgt voor selectieve depletie van alloreactieve T-cellen verantwoordelijk voor GVHD en rejectie en spaart de niet-alloreactieve T-cellen verantwoordelijk voor immuun herstel en beschermt tegen infecties
- behoud van graft-versus-tumor effect en geen effect op stamcellen (resistent) door een hoge concentratie van het enzym aldehyde dehydrogenase in stamcellen wat cyclofosfamide inactiveert
Wat zijn de 3 indicaties voor immuunsuppressiva?
- auto-immuunziekten, vooral immunoglobulinen aanvallen
- niet-infectieuze inflammatoire ziekten, vooral neutrofiele granulocyten aanvallen
- na een transplantatie, vooral T-cellen aanvallen
Welke 7 verschillende groepen immunosuppressiva zijn er?
- Glucocorticosteroïden (bijv. prednison)
- Anti-metabolieten (remmen proliferatie immuunsysteem)
- Calcineurine blokkerende middelen (bijv. cyclosporine, tacrolimus)
- JAK-remmers
- NSAID’s
- Thalidomides (softanon), hydroxychloroquine
- Biologicals
–> ieder middel heeft eigen aangrijpingspunt, werkingsmechanisme, indicaties en bijwerkingen
Wat zijn de kenmerken van glucocorticosteroïden:
- soorten
- indicatie
- werking
- bijwerkingen
- complicaties
- bijzonderheden ?
- soorten: cortisol, predniso(lo)n, dexamethason (voor minder natriumretentie), SoluMedrol
- indicatie: auto-immuunziekten, allergie, na transplantatie
- werking: genomisch effect (via steroïdreceptor) of niet-genomisch effect (bij hoge doseringen via membraanreceptor) hierdoor inhibitie van inflammatoire mediatoren, cel migratie en adhesie en inductie van apoptose van T-cellen –> afgeleiden van cortisol dat de bijnier vormt, vanaf 5 mg/dag wordt hypofyse-bijnier-as onderdrukt –> bij lang gebruik (>2 weken) kan de as verstoord raken en de bijnier atrofisch worden, daarom de dosis altijd langzaam afbouwen (met stressschema)
- bijwerkingen: cushing habitus (spieratrofie, romp adipositas, buffalo hump, vollemaansgezicht, striae), infecties, DM, psychisch dysfunctioneren, huidbloedingen, aseptische botnecrose, osteoporose, stressrespons, glucose- en vetmetabolisem anti-inflammatoir, vasculaire effecten
- complicaties: bij ernstige klachten enorme hoeveelheden geven (>250-1000 3 dagen) waardoor een direct apoptotisch effect op T-cellen is
- bijzonderheden: voor tijdelijk gebruik anders corticosteroïd stressschema, dexamethason bij behandeling zwangere vrouw inclusief kind, prednison bij behandeling zwangere vrouw zonder kind
Wat zijn de kenmerken van anti-metabolieten:
- soorten
- indicatie
- werking
- bijwerkingen
- bijzonderheden ?
Purine synthese remmers (azathioprine):
- indicatie: auto-immuunziekten (bijv. ziekte van Crohn)
- werking: cytostatisch middel, remt DNA-synthese door blokkade van de synthese van adenosine en guanosine (bij alle delende cellen)
- bijwerkingen: toxisch voor beenmerg, lever en pancreas
- bijzonder: veilig bij zwangerschap
Mycofenolzuur (MPA):
- indicatie: na transplantatie, SLE of uveïtis
- werking: remt de novo lymfocyten pathway bij met name guanosine (inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH)) –> andere cellen kunnen nucleïnezuren via salvage pathway nog recyclen dus door selectiviteit reversibele remming B- en T-cel proliferatie
- bijwerkingen: diarree, leukopenie, verhoogde infectiegevoeligheid
- bijzonder: schadelijk bij zwangerschap
Alkylerende middelen (cyclofosfamide, chloorambucil):
- indicatie: levensbedreigende irreversibele orgaanschade, vasculitis, SLE, alleen als andere middelen niet werken omdat ze heel zwaar zijn (daarom maximaal 3-6 maanden)
- werking: remming DNA door alkylering, vorming van crosslinks en remmen van splitsing van DNA-strengen bij proliferatie
- bijwerkingen: cytotoxisch middel, verhoogd risico op secundaire maligniteiten (blaas, huid, lymfomen –> 10%), steriliteit, infecties, hemorragische cystitis
Methotrexaat
- indicatie: RA (reumatoïde artritis), granulomateuze ontstekingen, maligniteiten
- werking: reductie synthese immunoglobulinen (blokkeert foliumzuur (is een analoog) afhankelijke routes nodig voor DNA synthese) en remt geactiveerde neutrofielen door release van adenosine
- bijwerkingen: beenmergtoxiciteit, levertoxiciteit en ernstige longafwijkingen, mucositis, intra-uteriene afwijkingen (is teratogeen)
- bijzonder: schadelijk bij zwangerschap
Wat zijn de kenmerken van JAK-remmers:
- soorten
- indicatie
- werking ?
- soorten: ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib
- indicatie: psoriasis, RA, sarcoïdose, SLE (niet geheel opgehelderd want het is een nieuwe groep middelen)
- werking: zitten onder celmembraan en maken deel uit van verschillende signaaltransductiepathways, signaal remming vanuit de JAK’s naar de nucleus via STAT, hierdoor geen stimulatie van het DNA
Wat zijn de kenmerken van calcineurine blokkerende middelen:
- soorten
- indicatie
- werking
- bijwerkingen
- bijzonderheden ?
- soorten: cyclosporine (ouder), tracolimus (nieuwer en vaker gebruikt)
- indicatie: na transplantatie, uveïtis, SLE
- werking: bindt cytoplasmatische eiwitten tot complex en remt calcineurine (remming IL-2 transcriptie –> T-cel remmers) en hierdoor minder aflezing van DNA (minder productie cytokinen)
- bijwerkingen: neurologische verschijnselen, infecties, maligniteiten (specifiek huid), renale insufficiëntie, hypetensie, tremor, extra haargroei
- bijzonderheden: verslechtering van nierfunctie en hypertensie vorming
Wat zijn de kenmerken van NSAID’s:
- soorten
- werking
- bijwerkingen ?
- soorten: ibuprofen, diclofenac, naproxen
- werking: remming van processen via COX1 (mucosale weefsels voor homeostase, vooral nodig voor bloedplaatjes) en/of COX2 (botten, hersenen, nieren, geïnduceerd door cytokinen)
- bijwerkingen: nefrotoxisch, maagzweren
Wat zijn biologicals, hoe is de indeling en hoe worden ze in de kliniek gebruikt?
Definitie: (biologisch) geneesmiddel waarvan de werkzame stof vervaardigd is door of afkomstig is van een levend organisme (andere definitie: geneesmiddelen die bestaan uit natuurlijke eiwitten (antilichamen of cytokinen), fragmenten van eiwitten of synthetische peptiden)
Indeling:
- blokkeren van ziekte targets (anti-TNF, anti-IL1, anti-IL6, anti-IgE): in normale situatie balans tussen cytokinen en remmers ervan maar een overschot aan pro-imflammatoire cytokinen zorgt voor ziekte, bij geen beschikbare biologicals anti-inflammatoire cytokinen om het effect teniet te doen
- cytotoxische activiteit (B-cel ablatieve therapie, cetuximab, trastuzumab): een ander soort biologicals heeft cytotoxische effecten en zorgt direct voor celdood
- immuuncel interactie (remmen of activeren van co-stimulatie): interactie tussen co-receptor B7 (CD80/-86) en CD28 zorgt voor proliferatie en differentiatie van naïeve T-cellen, om ontstekingsreactie te remmen zijn remmende receptoren nodig (bijv. CTLA-4 wat met hogere affiniteit aan B7 bindt)
In de kliniek: tegen infecties, als antistoffen, upregulatie van ziekte targets of als biosimilars (subtiele veranderingen waardoor het aminozuur overeenkomt maar de glycosylering niet)
Wat zijn de pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen?
Zie afbeelding!
Waarbij worden biologicals ingezet en wat zijn de belangrijkste aangrijpingspunten + het middel wat hierop werkt?
Ingezet bij auto-immuunziekten, auto-inflammatoire ziekten, maligniteiten, nierinsufficiëntie (EPO), endocriene aandoeningen (somatotropie), transplantatie (OKT3), astma (omalizumab)
Aangrijpingspunten:
- IL-1: anakinra, canakinumab
- TNF-alfa: infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab
- IL-12/23: ustekinumab
- IL-17: secukinumab
- BlyS: belimumab
- CD20: rituximab, tositumomab
- CD28: ipilimumab
- CD80/86: abatacept (ook remming interactie CD80/86 en CD28)
- plasmacel: anti-CD38, daratumumab
- IgE: omalizumab
Wat zijn de kenmerken van anti-IL-17:
- rol IL-17
- functie
- rol STAT3
- bijwerkingen ?
- rol IL-17: stimuleert keratinocyten die huidinflammatie veroorzaken bij een ontsteking in de huid (door TNF-alfa, IL-12 en IL-23 raakt de huid geactiveerd), pro-inflammatoire cytokine die een rol speelt bij verdediging tegen extracellulaire bacteriën, schimmels, kanker en auto-immuniteit en stimuleerd voornamelijk neutrofielen
- functie: huidinflammatie remmen, hierdoor effectief bij psoriasis en spondylitis ankylopoetica (ziekte van Bechterew) –> niet werkzaam bij ziekte als Crohn of RA
- rol van STAT3: belangrijk in de ontwikkeling van Th17-cel die IL-17 produceerd (bijv. bij hyper-IgE syndroom te weinig werking hiervan)
- bijwerkingen: schimmelinfecties (antibioticagebruik en steroïd gebruik maakt het lichaam hier ook gevoeliger voor)
Wat is de relatie tussen auto-inflammatoire syndromen en IL-1?
Auto-inflammatoir syndroom: abnormale innate immuunrespons zonder auto-antilichamen of auto-reactieve T-cellen (vaak bij vrouwen), specifiek beloop vaak met koorts
Productie van IL-1 speelt hierbij een rol, bij deze ziekten vaak een overproductie omdat cellen niet goed in staat zijn om eiwitten juist te vouwen (misfolding)
–> anti-IL-1 is een belangrijke therapie daarom, leidt ertoe dat endotheelcellen IL-6 vrijmaken en de lever stimuleren om acute fase-eiwitten te produceren (bijv. CRP) –> hierdoor zal het CRP dalen na toediening (anti-IL-6 therapie is ook heel effectief bij veel ziektes)
Wat is het effect van omalizumab op allergische reacties?
Bij allergische reacties veel productie van IgE (door plasmacel) wat op de Fc-staart van mestcellen gaat zitten waardoor deze histamine gaat maken
–> Omalizumab neutraliseert IgE door eraan te binden, hierdoor werkzaam bij astma, allergieën en urticaria (netelroos)
Wat zijn de kenmerken van rituximab:
- soort stof
- toepassing
- nadeel ?
- soort stof: anti-CD20 antistof en hierdoor effect op geheugen B-cellen maar niet op plasmacellen (brengen CD20 niet tot expressie, terwijl deze 10-20 jaar leven); na binding van rituximab op CD20 gaat B-cel dood
- toepassing: veel bij B-cellymfomen door de nieuwvorming van plasmacellen te remmen door het remmen van B-cellen + het remt ook secretie van pro-inflammatoire cytokinen, antigeenpresentatie en T-cel activatie en daarom ook functioneel bij vasculitis, idiopathische trombocytopenie en RA
- nadeel: productie antistoffen zelf wordt dus niet geremd –> daarom ook anti-CD38 antistoffen die bij MM toegepast worden
Hoe zorgen abatacept, ipilimumab en nivolumab voor een immuunreactie en wat zijn mogelijke bijwerkingen?
- abatacept: antistof tegen CD28 waardoor co-stimulatie van T-cellen wegvalt, bij RA toegepast
- ipilimumab: antistoffen tegen CTLA-4, toegepast bij kanker omdat immuunrespons niet geremd moet worden
- nivolumab: remt PD-1 receptor waardoor immuunsysteem wordt geremd
–> bijwerkingen van de laatste 2: verhoging auto-immuniteit –> artritis, oogontstekingen, auto-immuun schildklierziekten, auto-immuunhuidziekten
Wat zijn de bijwerkingen TNF-alfa?
- grotere kans op infecties: bijv. anti-TNF-alfa leidt tot een tekort aan TNF-alfa wat bij tuberculose nodig is voor granuloomvorming
- antistoffen die tegen de biological worden gevormd: het wordt namelijk al gegeven bij auto-immuunziekten waarbij auto-antistoffen een probleem vormen
- niet altijd effectief wanneer dit verwacht wordt: overexpressie van TNF-alfa is dus niet altijd een indicatie voor anti-TNF-alfa therapie (geeft bijv. meer kans op sterven bij ernstig hartfalen, en ook bij MS verslechtering)
- soms kan het ook andere ziektes waarvoor het ook een behandeling is juist induceren (bijv. ineens ontwikkeling van psoriasis bij behandeling van RA), heeft te maken met IFN-type-1 (belangrijke paradox!)
–> GEEN verhoogd risico op kanker (werd eerst gedacht maar kwam omdat alleen de meest ernstige zieke patiënten in het begin werden behandeld die uit zichzelf meer kans op kanker hadden)
Wat zijn de kenmerken van fouten in de innate cellulaire afweer?
Stoornissen in neutrofiele granulocyten zijn:
- kwantitatieve (aantal): vaak na chemotherapie als slijmvliezen zijn aangetast (ecthyma gangrenosum door hematogeen verspreide bacteriën)
- kwalitatieve (functie): stoornis bij intracellulair doden van een micro-organisme, bijv. chronische granulomateuze ziekte; grotere kans op infecties met katalase positieve bacteriën (bijv. S. aureus, pseudomonas, schimmels)
Kenmerken:
- grote kans op infecties met bacteriën, gisten en schimmels
- hoe minder neutrofielen in het bloed, hoe langer het aanhoudt en hoe groter de kans op een ernstige infectie –> vaak schimmelinfecties zoals invasieve long aspergillose (groeit door in weefsels en vaten, halo-sign)
- na langdurige neutropenie crescent air-sign; kapot weefsel rondom infiltraat in vorm van halve maan
- candida: gist vaak in de vagina, bij bijv. antibioticagebruik maar bij neutropenie in het bloed (kan ook lever, huid en retina) –> hierdoor verlies van visus, blindheid, koorts of pukkels in de huid
Wat zijn de kenmerken van fouten in de adaptieve humorale afweer?
Zie afbeelding!!
Verder:
- bij te weinig antistoffen kan er als behandeling suppletie van immuunoglobulinen gegeven worden, bij een slechte kwaliteit kan dit niet, er kan dan wel mogelijk suppletie via biest (eerste melk van een koe) worden gegeven
- HIV: in eerste instantie te weinig T-cellen waardoor B-cellen minder goed gestimuleerd worden, de continue inflammatie zorgt voor veel aanmaak van antistoffen waarvan de kwaliteit niet optimaal is
- Giardia lamblia: veroorzaakt kleine wonden waardoor bloedverlies optreedt en een anemie kan ontstaan, als er van tevoren een IgA-deficiëntie is gaat de parasiet nooit meer weg (–> chronische buikklachten), mogelijk biest geven omdat dit veel IgA bevat en mogelijk de deficiëntie verminderd
