Geneeskunde 2B2 HC week 3 - 5 t/m 8 Flashcards
Wat zijn kenmerken van een adaptieve immuundeficiëntie?
Snel infectieziekten/ontstekingen en ook dan best wel heel erg ziek –> snel longontstekingen of wondjes die maar bleven bloeden
Belangrijke dingen om uit te vragen:
- bijzondere rare kinderziekten
- medicijngebruik (veel ziekten zijn iatrogeen dus medicijngeschiedenis is erg belangrijk), of verlies aan immunoglobuilines
- familieanamnese
- symptomen: gewrichtsklachten, huidontstekingen, afvallen, diabetes, allergieën, hypogammaglobulinemie (<IgG), darmontsteking, BWI, paraneoplastisch syndroom (zoeken naar eigenlijk niks alleen dat zit er toch een tumor onder), met ook nog een laag albumine een verlies (als albumine hoog blijft dan geen verlies)
Wat zijn Inborn Errors of Immunity?
Oftewel immuundysregulatie: een term die gebruikt wordt om een defect in de afweer (en daardoor hogere kans op infectie), auto-immuniteit en auto-inflammatie samen te vatten (meer omvattend dan de term PID)
- >450 genen geassocieerd met PID in innate/adaptieve immuunsysteem, klassieke klinische kenmerk zijn infecties
Wat is het belangrijkste in de anamnese bij een adaptieve immuundeficiëntie?
Eigenschappen van de infecties die voorkomen:
- frequentie
- ernst
- verwekkers (opportunistisch of niet)
- leeftijd van ontstaan
- impact op dagelijks leven (werk/sociaal/school)
Wat zijn de incidenties van:
- CVID
- XLA
- IgA deficiëntie
- IgG subclass deficiëntie
- Hyper-IgM-syndroom
- SCID ?
- CVID: 1:10.000-50.000, defect in B-cel/T-cel
- XLA: 1:200.000, defect in Btk
- IgA deficiëntie: 1:600, defect in B-cel/T-cel
- IgG subclass deficientie: 1:70.000, defect in B-cel/T-cel
- Hyper-IgM-syndroom: < 1:1.000.000, defect in CD40 ligand
- SCID: 1:100.000, o.a. deficiëntie in ADA en PNP
Wat zijn de kenmerken van een X-linked Agammaglobulinemie (XLA)?
Mutatie in het BTK-gen waardoor er een volledige blokkade in uitrijping van B-cellen is, hierdoor zijn B-cellen volledig afwezig en zijn er geen immunoglobulines
- soms penetratie niet volledig en kan Ig-spiegel <3 g/L voorkomen (meestal serum Ig 0.2 g/L en IgA en IgG <0.02 g/L), maar nooit B-cellen in de periferie
- diagnose vaak rond de 3-4 jaar door veelvuldig voorkomen van ernstige infecties: bacteriële infecties, otitis, sinusitis, pneumonie (door S. pneumonia en H. influenza)
Wat zijn de verschillende klassen van antistof deficiënties (CVID-spectrum aandoeningen)?
- common variable immunodeficiency disorder (CVID): verlaagd totaal IgG met verlaagd IgA en/of IgM
- IgG subklasse deficiëntie: normaal totaal IgG, verlaagde subklasse(n) IgG1-4, klinisch is IgG2 het meest relevant
- selectieve antistofdeficiëntie (SCANDI): functioneel defect met normaal aantal immunoglobulinen (IgG en subklassen), maar gestoorde respons op vaccinatie met T-cel onafhankelijk antigeen (polysacharide non-respons)
Wat zijn de criteria om een CVID (common variable immunodeficiency) diagnose te stellen?
Groepen immunoglobulines zijn verlaagd (disregulatie van het immuunsysteem, ook met auto-immuniteit)
- begint bij >2 jaar
- slechte respons op vaccins, na 4 weken moet het toenemen
- andere oorzaken van hypergammaglobulinemie uitsluiten
–> liever de criteria aanpassen zodat je het in een vroeger stadium kan gaan diagnostiseren
Wat zijn de eigenschappen van CVID?
- Het duurt zo’n 4-6 jaar voordat de diagnose gesteld wordt, piek incidentie in de 3e decade
- familie geval in 20%
- 20 jaar survival is bij mannen 67% en vrouwen 64% (populatie is 92-94%)
- weinig tot geen huidinfectie of UWI (virussen worden vaak normaal geklaard)
- vaker giardia lamblia, enterovirussen, noro, polio, ECHO, Coxsackie virus
- weefselbeschadigingen (door herhaalde infecties) zorgen voor een ander spectrum van micro-organismen –> stafylococcen en pseudomonas infecties
- meer kans op maligne lymfomen (7,7%) en gastrische carcinomen
- veel vorming van steriele granulomen (granulomateuze CVID), bij 8-20% –> fibrotisering –> overleving sterk omlaag (11 jaar na diagnose)
- vaak ontstekingen aan ogen, hier komen immunoglobulines niet (geassocieerd met +488 TNF-alfa allel met gestegen TNF-alfa niveau)
- complicaties: terugkomende longontstekingen (>90%), bronchiectasis (34-44%), auto-immuunziekten (26%), granuomateuze ziekten (10%), maligniteiten (7%), gastrointestinale pathologie
Hoe is de behandeling van antistofdeficiënties en wat veranderd er als er granulomateuze complicaties zijn?
- immunoglobulinen uit gezonde donoren (infuus of Sc): via i.v. (5-10g/100ml) of 1/2x in de week subcutaan (20g/100ml), wel bijwerkingen: nekpijn, hoofdpijn
- langdurig antibiotica profylaxe om infecties te voorkomen
- biologicals
- beenmergtransplantatie
- gentherapie
- supportive care
- behandeling voor comorbiditeiten
–> belangrijk om NOOIT levende vaccins bij deze patiënten als ‘bescherming’ te geven
Behandeling bij granulomateuze complicaties (gemiddelde overleving nog maar 12-13 jaar):
- immuunsuppressie (tegen autoinflammatie): prednison/dexamethason, azathioprine/mycofenolzuur of rituximab
- immunoglobuline om lage Ab aan te vullen
Hoe uit auto-immuniteit zich in PID?
Auto-immuniteit gekenmerkt door auto-antistoffen, maar bij antistofdeficiënties zijn de antistoffen juist laag
–> theorie: de weinig antistoffen die nog gemaakt worden zijn in hoge mate autoreactief waardoor na infectie vaker autoimmuun verschijnselen optreden
–> bij bijv. XLA (bij helemaal geen antistoffen) zie je namelijk helemaal geen auto-reactiviteit
Wat zijn complicaties bij PID?
- allergie/atopie: dermatitis
- maligniteiten door verstoorde uitrijping van hematologische ziekten
~ hematologisch: B-cel non-Hodgkin lymfoom
~ gastrointestinale maligniteit: maagcarcinoom geassocieerd met H. pylori infectie vanwege Ab-deficiëntie
Waardoor wordt de prognose van antistofdeficiënties bepaald?
Niet bepaald door infecties, want onder gebruik van antibiotica normale overleving
–> wel significante verslechtering bij niet-infectieuze complicaties zoals granulomen en lymfomen
Wat is het verschil tussen SCID en CVID?
SCID: B- en T-cellen werken niet
CVID: B-cellen rijpen niet goed uit, T-cellen zijn soms ook aan gedaan maar meer op laboratorium niveau, niet de typische ziekte die je krijgt bij SCID of HIV (daarbij is het veel erger)
Wat zijn de kenmerken van een IgA deficiëntie en wat is de definitie?
Heel veel mensen zijn niet echt ziek, maar als je het vind, moet je antistoffen tegen IgA bepalen, want anders vangen je antistoffen je eigen IgA weg en je een enorme reactie op bloedtransfusies kan krijgen (–> anafylactische shock)
Definitie:
- patiënt >4 jaar met serum IgA <0.07 g/L maar normaal serum IgG en IgM
- andere oorzaken van hypogammaglobulinemie zijn geëxcludeerd
- patiënt heeft een normale IgG antistof reactie op vaccinatie
Wat zijn de kenmerken van een IgG subklasse deficiëntie?
- < 10% van normale level of verminderde vaccinatie reactie
- spectrum: variabel, terugkomende luchtweginfecties
- kan overgaan in CVID
Specifiek per subklasse:
- Ernstige IgG1 deficiëntie gerelateerd aan andere subklasse deficiënties (voornamelijk IgG3)
- IgG2 is gerelateerd aan een IgA deficiëntie, gerelateerd met polysachariden
- IgG4 is geen immuundeficiëntie, remmende antistof (remt immuunsysteem) en kan bivalent worden (uit elkaar gaan), hierdoor groeien sommige tumoren harder als je veel IgG4 hebt
Wat is SADNI?
Selectieve antistof deficiëntie met normale immunoglobulines
–> hoog risico voor pulmonaire infecties en bronchinctasie (met onbekende oorzaak)
–> een deel reageert slecht op vaccinaties
Wat zijn de kenmerken van een X-linked hyper-IgM (XHIM)?
Spectrum van terugkomende bacteriële/opportunistische infecties
- meest voorkomend is pneumocystis carinii pneumonia
- >50% heeft chronische of intermitterende neutropenie die vaak is geassocieerd met orale ulcera
- serum concentratie IgG is gewoonlijk <0.2 g/l
- IgM kan normaal of verhoogd zijn
Wat zijn de klinische manifestaties van antilichaamdeficiëntie?
- Ongecompliceerde virale infecties verschillen niet significant van de normale gastheer
- Terugkerende periodes van etterige sinusitis, otitis media, bronchitis en longontsteking
- Terugkerende huidinfecties suggereren een gestoorde functie van de neutrofielen
- Infecties van het genitale urinewegstelsel lijken niet toe te nemen bij antilichaamdeficiënties
Wat zijn de kenmerken van een meningokokken sepsis m.b.t. proteïne C en complement en wat is de iPS cell technology?
- Proteïne C neemt af
- complement neemt af
–> direct starten met antibiotica!!
iPS cell technologie: stamcellen van patiënten afnemen en hiermee de binding van meningokokken bepalen –> essen-endotheel namaken
–> hypothese: mutatie (hebben mensen met grote trombocyten (macrotrombocytose) tijdens infectie) is omhoog bij de familie met veel meningokokken sepsis
Wat is het verschil tussen perinatale hiv-infectie en hiv-infectie bij volwassenen?
Baby’s reageren er heel anders op (ook bijv. bij CMV en HBV infectie), komt door een andere virale load in het bloed en het immuunsysteem van kinderen is nog niet goed genoeg om dit soort virussen adequaat aan te pakken –> bij ouderen juist bij een chronisch virus continue druk op systeem en continu differentiatie en toename T-geheugencellen wat tot uitputting leidt (minder ruimte voor andere immuunfuncties)
Perinatale hiv:
- snelle progressie (maanden)
- pneumonie, sepsis, opportunistische infecties
- >50% mortaliteit in 2 jaar
- <5% long-term non-progressors
Bij volwassenen hiv:
- langzame progressie (jaren)
- pneumonie, sepsis, huidinfecties, candidiasis
- 40% mortaliteit in 10 jaar
- 5-15% long-term non-progressors
Hoe verloopt de opbouw (waxing) van het immuunsysteem bij jonge baby’s m.b.t.:
- B-/T-lymfocyten
- T-celsubsets
- Antistofproductie in serum
- Immuuntolerantie
- Afweer
- Innate ?
- B-/T-lymfocyten: toename van het aantal hiervan
- T-celsubsets: verschuiving hierbinnen van meer naïef naar meer geheugen-cellen
- Antistofproductie in serum: komt pas na enige jaren op volwassen niveau, dalspiegel IgG na ong. 6 maanden (transiënte hypogammaglobulinemie)
- Immuuntolerantie: vanuit zwangerschap; Tregs omhoog, IL-10 omhoog, Th2, Th17 > Th1 –> zorgt voor een immuuntolerante staat (reageren niet zo actief op vreemde stoffen)
- Afweer: extracellulaire pathogenen (Th2/Th17) zijn prima maar de intracellulaire pathogenen (Th1) zijn niet optimaal, weinig IFN-type-1 en TLR-stimulatie
- Innate: produceert minder IFN-gamma en IL-12, maar meer IL-6, IL-23 en IL-1b
Hoe verloopt de afbraak (waning) van het immuunsysteem bij ouderen m.b.t.:
- B-/T-lymfocyten
- neutrofielen, NK-cellen
- pro-inflammatoire cytokinen en auto-antistoffen
- differentiatie
- antistof repertoire en TCR repertoire
- vaccinaties ?
- B-/T-lymfocyten: minder aantal en minder diversiteit
- neutrofielen, NK-cellen: activiteit omlaag en ook minder TLR-signaling in innate cellen
- pro-inflammatoire cytokinen en auto-antistoffen: productie omhoog
- differentiatie: naar memory/effector cellen waarbij de functie en celdeling omlaag gaan
- antistof repertoire en TCR repertoire: dalen + (oligo)klonale uitgroei van TCR-repertoire, verdwijning van CD28 (minder co-stimulatie) –> minder IL-2 productie (minder zelfondersteuning) + kortere telomeren (uitputting) –> verminderde celdeling (replicatieve senescence)
- vaccinaties: succes bemoeilijkt door vertraagde immuunrespons en minder functie T-helpercellen, verlaagde serum antibiotica titers, snelle afname antibiotica titers en slechte serum conversies (mogelijk oplossen door adjuvantia, DNA-gebaseerde vaccins, TCL-antagonisten) –> de impact van persistente virussen kan dus groot zijn
–> immune aging vs. succesvolle aging (centenarians) balans
–> er komen specifieke eiwitten op het celoppervlak waaraan aging herkend wordt
Hoe is de antistofproductie bij jonge kinderen en wat zijn de aspecten hiervan?
aantal B-lymfocyten is leeftijdsafhankelijk (zie afbeelding!), neemt vanaf jonge leeftijd toe en bij volwassen worden af (stabilisatie)
- eerste maanden nauwelijks Ig-productie, vooral de IgG van de moeder via placenta gebruiken (maternale antistoffen) en IgA via borstvoeding
- rond 6 maanden: transiënte hypogammaglobulinemie (dalspiegel IgG, 2 g/L), hierbij heel weinig IgG in het lichaam waardoor serum IgG gaat stijgen, hierna nemen ook IgM en IgA langzaam toe (duurt langer) –> hierdoor ook T-cel afhankelijke antigenen pas vanaf 4e maand opgebouwd
- serum IgG bereikt volwassen niveau bij leeftijd 4-8 jaar
- serum IgA is pas in puberteit tot volwassen niveau gestegen
–> prenatale infecties met rubella/CMV leiden tot hoge concentraties IgM antistoffen in navelstrengbloed (diagnostisch criterium)
Hoe zijn de T-cellen en NK-cellen bij jonge kinderen en wat zijn de aspecten hiervan?
T-cellen: net als B-cellen een grote dynamiek:
- sterke toename eerste levensfase en stabilisatie op iets lager niveau, kinetiek veroorzaakt door CD4+ T-cellen (naïeve nemen meer in aantal af terwijl geheugen toeneemt en effectorcellen laag blijven)
- CD4/CD8-ratio vrij stabiel (ook CD8+ geheugen toename en naïeve afname)
- gemiddelde aantal TCRgd (gamma delta) blijft ook redelijk stabiel (soms uitschieters)
NK-cellen: in neonatale bloed relatief hoog maar gemiddelde is relatief stabiel
Hoe verloopt immune aging bij de innate, B- en T-cellen?
- innate cellen: activiteit neutrofielen en NK-cellen omlaag + TLR-disregulatie van monocyten en macrofagen (vaccinatierespons omlaag en hyperrespons op virussen) –> verminderde respons tegen bacteriën en virussen en minder integratie tussen innate en adaptieve immuunsysteem
- B-cellen: pro-voorloper B-cellen, pre-B II small voorloper cellen (pre BCR, IL-7R), naïeve B-cellen en folliculaire B-cellen omlaag (aanmaak vanuit beenmerg minder) + verschuiving in het BCR-repertoire zodat er selectief marginale zone B-cellen overblijven (meer auto-antistof productie)
- T-cellen: thymus verkleint met de leeftijd en bestaat meer uit vervetting (thymus evolutie) –> lagere output van T-cellen dus meer kans op vroegtijdige deling van naïeve T-cellen en differentiatie naar geheugencel (T-cel verliest functie en proliferatie activiteit)
Wat is het innate en adaptieve immuunrisicoprofiel?
Innate:
- verminderde activiteit neutrofielen en NK-cellen
- TLR-disregulatie monocyten en macrofagen
Adaptief:
- CD4/CD8-ratio <1; relatief meer CD8+ T-cellen (effectorcellen)
- verhoging aantal pro-inflammatoire cytokinen
- verhoging CD8+ CD28- cellen (CD8+ T-cellen die co-stimulatie van CD28 missen)
- CMV seropositiviteit: CMV-geheugencellen kunnen andere T-cellen verdringen (waarschijnlijk ook bij andere chronische virusinfecties)
Hoe bepaal je de juiste toedieningsweg en dosering?
Afhankelijk van:
- Farmacokinetiek: processen die plaatsvinden met het antibioticum in het lichaam nadat het is toegediend (afhankelijk van vrijkomen uit toedieningsvorm, oplosbaarheid, afbraak door maagzuur/darmbacteriën, first-pass effect) –> bepalend voor wijze, duur en frequentie van toediening (plasmaconcentratie afhankelijk van absorptie, biologische beschikbaarheid (fractie van dosis onveranderd in circulatie))
–> Verdeling antibioticum over weefsels verschilt door antibioticum (oplosbaarheid in vet, binding plasma-eiwitten en weefsel-componenten) en gastheerfactoren (vascularisatie, natuurlijke barrière, mate van ontsteking)
- Farmacodynamiek: effect van antibioticum concentratieprofiel op de infectieverwekker over de tijd, MIC en MBC belangrijk
- PK/PD parameters
- Beschikbaarheid van formulering
- Nier-/leverfunctie
- Gewicht
- Het liefste oraal vanwege kosten en complicaties (bij ernstig ziek wel i.v.)
Wat zijn belangrijke farmacodynamische en farmacokinetische parameters?
Verschillende mogelijkheden, hangt van de situatie af wat optimaal is:
- %T>MIC: je wilt dat de antibiotica zo lang mogelijk werkt
- C_max>MIC: je wilt deze antibiotica met een hele hoge piek geven
- AUC>MIC
- Killingssnelheid
–> EUCAST bepaald welk micro-organisme bij welke MIC nog gevoelig kan worden genoemd, breekpunt is resistentie (o.b.v. in vitro en PK/PD data)
Wat is een immuundysregulatie (IEI)?
Immuundeficiënties werden vroeger als een losse categorie gezien, maar bepaalde gen mutaties kunnen tegelijkertijd ook auto-immuunziekten, auto-inflammatie en allergieën veroorzaken –> daarom deze term, ook kunnen comorbiditeiten een divers beeld van verschillende aandoeningen laten zien
Wat is er aan de hand bij een DOCK8 deficiëntie?
Kan WAS (IgM laag, IgA en IgE hoog) veroorzaken, hierbij kunnen virale infecties en maligniteiten ontstaan (met name lymfomen)
Wat is er aan de hand bij een STAT3 mutatie en bij een STAT6 mutatie?
STAT 3: kan CVID veroorzaken
- IgG en IgA zijn hierbij laag
- Kan toename van functie (auto-immuniteit) en verlies van functie (hormonen, osteoporose, infecties) veroorzaken
- Behandeling met immunoglobuline suppletie
STAT6: varianten in geconserveerde delen van DNA, hierbij werkt het te hard en is de darm veel gevoeliger voor bepaalde onderdelen uit voedsel, deze pathway (zie afbeelding!) moet dan geremd worden (met dupilumab)
Hoe worden aan antigeen gebonden immunoglobulinen opnieuw gebruikt m.b.v. neonatale Fc-receptoren?
In het endotheel endosomen met neonatale Fc-receptoren (FcRn), deze endosomen verzuren waardoor het antigeen er af gaat en opgenomen kan worden door lysosomen, IgG gaat vervolgens terug de bloedbaan in
- Halfwaardetijd van IgG hierdoor 21 dagen i.p.v. enkele
- De FcRn is ook een target voor immuuntherapie, hoge doseringen IgG geven zorgt namelijk voor blokkade van FcRn waardoor er meer kans is dat toxische Ig eerder worden afgebroken, ook medicamenten tegen FcRn
FcRN zit niet alleen in endotheel en transporteert ook IgG transplantair van moeder naar foetus (nooit andere Ig dan IgG)
Wat is de rol van AI in de genetica?
- Verwachting om hiermee te kunnen kijken naar compenserende genen; iets zorgt er namelijk voor dat de ene patiënt er met dezelfde mutatie veel beter/slechter aan toe is dan de andere (verschil tussen genotype en fenotype)
- Wordt gebruikt om diagnoses te stellen, bijv. biopten of radiologische afbeeldingen bekijken, bacteriën met nano-partikels bewerken, DeepCell blood analyse –> hierdoor virtuele patiënten creëren
