Geneeskunde 1C3 HC week 3 - 19-6 Flashcards
Wat zijn de functies van het bot?
- Mechanisch: stevigheid, structuur, aanhechting van spieren voor beweging en bescherming
- Synthetisch: vorming bloedcellen en afweersysteem
- Metabool: opslag van mineralen (calcium en fosfaat homeostase) en groeifactoren (glucose homeostase/spermatogenese) en endocrien orgaan
Hoe is de samenstelling van een bot?
- Botmatrix: 90%
- Mineraal; hydroxyapatiet (kalk, mengsel calcium en fosfaat), 60%
- Extracellulaire eiwitmatrix (ECM, osteoid); collageen type 1 en niet-collagene eiwitten (bioactieve eiwitten (groeifactoren)), 30%
- Bloedvaten: 8%
- Cellen: 2%
Welke cellen bevinden zich in het bot?
- Osteoblasten
- Osteoclasten
- Osteocyten
- Voorlopers voor stamcellen in het beenmerg (hematopoietisch en mesenchymaal)
- Tumorcellen vanuit andere organen hechten makkelijk aan bot, hierdoor competitie tussen tumorcellen en stamcellen voor plek op het bot, zorgen voor botafbraak en laat bot groeifactoren en botmatrix maken
Welke cellen zorgen voor botvorming?
Komen vanuit de mesenchymale stamcellijn die zich ontwikkelen tot een osteoblast (botvormende cel)
Een osteoblast kan:
- Een osteoblast blijven (4-6% v.d. botcellen) ; maakt bot eiwitmatrix en reguleert de mineralisatie (verkalking)
- Door ontwikkelen naar een osteocyt (90-95% v.d. botcellen); ligt gevangen in zijn eigen matrix die gemineraliseerd wordt (ingebed in het bot)
- Als lining cell aan de rand van het bot blijven en wachten tot hij wordt geactiveerd, bedekt het botoppervlak
- Apoptose (celdood) plegen
Wat is de functie van osteocyten?
- Sensor mechanische belasting (via canaliculi (kleine kanaaltjes in uitlopers)); belasting is essentieel voor gezond bot en immobilisatie leidt tot celdood osteocyten
- Regulatie botombouw; d.m.v. RANKL (stimulator botafbraak) en sclerostine (remming botvorming)
- Regulatie fosfaat homeostase; door productie van FGF23 (stimuleert fosfaatuitscheiding in de nier)
Welke cellen zorgen voor botafbraak?
Komen uit de hematopoietische stamcellijn die zich ontwikkelen tot osteoclast;
- Grote cel met veel kernen
- Hecht aan botmatrix; lost calcium op en breekt botmatrix af (resorptie)
Hoe kan een osteoclast het bot afbreken?
- Hecht zich stevig aan de botmatrix en zorgt zo voor een afgesloten resorptie compartiment; om lokaal een hele sterke zuurtegraad te creëren die zich verder niet verspreid
- Produceert via verschillende protonen HCL
- HCL zorgt voor het oplossen van de botmatrix en enzymen (Cathepsine K) helpen hierbij door de matrix af te breken
Waardoor wordt de osteoclast vorming gereguleerd?
RANKL - RANK - OPG systeem
- Receptor: RANK
- Ligand: RANKL
- Decoy receptor (los in het lichaam): OPG
Hoe wordt een osteoclast gerijpt en waar kunnen regulatoire elementen op ingrijpen?
Hematopoietische stamcellen –> monocyten –> pre-osteoclasten –> fusie naar een mature multinucleare osteoclast –> actieve osteoclast bij binding aan het bot
Aan de pre-osteoclasten zit RANK, RANKL wordt voornamelijk geproduceerd door osteocyten en bij de receptor-ligand binding zal fusie van de pre-osteoclasten gaan plaatsvinden
OPG wordt geproduceerd door osteoblasten en zorgt dat RANKL niet meer kan binden aan RANK, waardoor ze osteocyt vorming remmen
Wat gebeurt er tijdens de veroudering met de mesenchymale stamcellen en wat is kenmerkend aan dit ziekteproces?
Vervetting van het beenmerg –> meer adipocyten vorming dan osteoblasten, hierdoor treedt osteoporose op (fatty bone marrow)
Eerst een toegenomen activatie van osteoblasten en -clasten –> hierna wint botafbraak wat leidt tot onvolledig vulling van resorptie lacunes, perforatie van trabekels en verlies van structuur
Bij osteoporose:
- Afgenomen botmineraaldichtheid; botten zijn zwakker
- Verstoring microarchitectuur; trabecels weg, botbalkjes niet meer verbonden
- Toegenomen fractuur risico
Uit welke delen bestaat een bot?
Wordt opgedeeld in een diafyse (lange deel), epifyse (einde bot) en metafyse (ertussen)
- Groeischijf: tussen epifyse en metafyse
- Trabeculair bot: sponzig bot
- Corticaal bot: dichte buitenkant van compact bot, met 2 lagen;
* Periosteum: vlies aan de buitenkant van het bot
* Endosteum: vlies aan de binnenkant van het bot
Wat is trabeculair bot?
Sponsachtig netwerk van fijne botbalkjes en -platen (trabekels) –> efficiënte verdeling van belastingskrachten (want minder stevig dan corticaal bot)
- 20% van de botmassa
- Hoge ombouw (20-30% per jaar)
- Met name aan uiteinden van botten
- Essentiële functies: sterkte en elasticiteit en mineraal metabolisme (bij deficiëntie)
- In lamellen (laagjes) aangelegd, ertussen canaliculi die voedingsstoffen doorgeven en zorgen dat osteocyten met elkaar in contact staan
Wat is corticaal bot?
Dichte buitenkant van compact bot, bepaalt de vorm van het bot
- 80% van de botmassa
- Ombouw-activiteit: 2-3% per jaar
- Essentiële functies: biomechanische sterkte, aanhechtingsplaats voor pezen en spieren en bescherming van beenmerg met stamcellen
- Opgebouwd uit lamellen en canaliculi met een kanaal van Haver (lopen bloedvaten doorheen) voor voeding –> kanaal met omheen gelegd bot heet een osteon
Wat is het periosteum?
Buitenkant van botweefsel (van het corticale bot)
- Dubbellaags: buitenste laag met bindweefsel en collageen, binnenste laag met mesenchymale cellen
- Voorzien van zenuwvezels, bloedvaten en lymfevaten
- Hierdoor diktegroei van het bot mogelijk
- Zorgen voor peesverbinding (aanhechting bot aan spier)
Wat is het endosteum?
Binnenkant van botweefsel, bekleed mergholte met aan de binnenkant Haverse kanalen en trabeculair bloed
- Enkellaags: bevat wel mesenchymale stamcellen en collageen vezels
- Rol in groei en ontwikkeling van bot
Hoe vindt de ontwikkeling van bot plaats?
6/8e week: start van osteogenese, hierbij 2 processen:
- Endochondrale botvorming: vervanging van kraakbeen (gemaakt door mesenchymale stamcellen) door bot (bijna alle botten zo gevormd); matrixvorming van chondrocyten, hierna verharding en ontstaan bloedvaten, openingen in de matrix en hierdoor osteoblastvorming en botvorming (primair ossificatie centrum (diafyse)), dit ook bij de epifyse (secondair ossificatie centrum)
- Intramembraneuze botvorming: directe botvorming, bij schedel en sleutelbeen botten; mesenchymale stamcellen vormen osteoblasten die osteoid maken wat verhard wordt, hierdoor start ossificatie centrum
* Vorming trabekels: bloedvaten vullen osteocyten aan
* Vorming corticaal bot: mesenchymale stamcellen in het periost gaan osteoblasten vormen
Hoe vindt de diametergroei van bot plaats?
Appositionele groei:
- Afbraak binnenin door osteocyten
- Opbouw buiten door osteoblasten
–> afbraak en vorming is fysiek gescheiden
Wanneer vindt groei en wanneer reparatie van botten plaats?
- Groei (modeling): voorafgaand aan het sluiten van groeischijven, botafbraak en botvorming fysiek gescheiden
- Reparatie (remodeling): het gehele leven, 5-10% van het skelet per jaar, botafbraak en botvorming in hetzelfde gebied, hierdoor kleine reparaties, bone remodeling unit (BMU), zorgt voor een balans tussen botvorming en botresorptie (nodig voor gezond bot)
Wat is er aan de hand bij de ziekte sclerosteosis/van Buchem syndroom?
Verlaagde slecrostine expressie (genetisch) in osteocyten, hierdoor ontzettend veel botvorming
Wat zegt Wolff’s Law?
Bot kan zich aanpassen aan wat gewenst is onder invloed van druk en stress, het past zijn externe vorm en interne trabeculaire structuur aan, dit kan op 2 manieren;
- Intramembraneus vanuit het periost (zoals in de schedel)
- Enchondrale verbening vanuit kraakbeen (zoals in pijpbeenderen)
–> ook andersom; niet gebruiken van bot leidt tot minder botmassa (wervelkolom beschadiging, bedlegerige patiënten, ouderen, astronauten)
–> wordt veroorzaakt door verlaagde sclerostine expressie in osteocyten
Wat gebeurt er met de botdiameter tijdens veroudering?
De corticale bot geometrie veranderd:
- Botdiameter neemt toe, dunnere laag corticaal bot, het heeft hierdoor wel dezelfde botsterkte
- Botvorming aan de buitenkant om verlies binnenin te compenseren
–> hierdoor is bot wel toegankelijker voor osteoclasten (en resorptie) waardoor corticale porositeit plaatsvindt
Welke dingen hebben nog meer effect op botvorming/-afbraak behalve mechanische stress?
Hormonen: PTH, vitamine D, oestradiol, testosteron, schildklierhormoon, insuline, leptine, ghreline, TSH en FSH, leptine (uit sympatisch zenuwstelsel)
- Maakt zelf hormonen: PHEX, FGF23, osteocalcine, vitamine D, oestradiol, cortisol
Cytokines: interleukines, interferonen, Toll-like receptoren
- Maakt zelf ook immuuncellen: hematopoiëtische stamcel differentiatie
Productie en opslag groeifactoren: TGF-bèta, IGF’s, activine/follistatine, BMP’s
Hoe ziet de calcium homeostase eruit?
Inkomst: voedsel via de darmen (1 g/dag), hiervan 300 mg/dag opname
In het lichaam: bot turnover samen met fosfaat (1 kg opslag, 500 mg turnover/dag), opslag in weefsel (1 kg) en reserves in het extracellulaire matrix (900 mg)
Uitweg: via feces (niet opgenomen calcium, 850 mg/dag) en urine (uitscheiding bij teveel in het lichaam, 150 mg/dag)
Hoe worden de calcium- en fosfaat concentraties gereguleerd?
Zie ook afbeelding! Hier voorbeeld besproken
Calcium: bij lage Ca2+ in het plasma
1. Bijschildklieren gaan PTH aanmaken omdat ze weinig Ca2+ meten, effect verhoogd PTH:
2a. stimulatie osteoclasten –> vrijkomen Ca2+ en fosfaat
2b. stimulatie 1alfa-hydroxylase in nieren –> inactief vitamine D omzetten in actieve vorm (1,25(OH)2D3) –> meer Ca2+ en fosfaat absorptie in darmen
2c. remming transporters SLC34A1/-3 in de nier –> meer fosfaat uitscheiding en meer Ca2+ resorptie
3. Ca2+ spiegel zal normaliseren
Fosfaat: bij een hoog fosfaat en hoog actief vit.D
1. stimulatie FGF23, effect:
2a. remming uitscheiding PTH door bijschildklieren
2b. remming 1alfa-hydroxylase –> minder Ca2+ en fosfaat absorptie in de darmen
2c. remming transporters SLC34A1/-3 in de nier –> meer fosfaat uitscheiding en meer Ca2+ resorptie
3. fosfaat spiegel zal normaliseren
Wat is de relatie tussen serum Ca2+ en PTH en hoe snel wordt PTH uitgescheiden?
Reageert goed op elkaar binnen de nauwe grenzen
–> buiten de grenzen reageert het slechter op elkaar –> als je een heel hoog calcium hebt zal het PTH gewoon erg laag zijn (geen verschil tussen verschillende graden van een hoog calcium)
–> hierdoor dus extra belangrijk om de waarde binnen de normaalwaarden te houden
Binnen seconden/minuten kan het vooraf gevormde PTH in vesicles worden uitgescheiden, bij langer aanhoudend calciumtekort wordt de PTH-synthese gestimuleerd door gentranscriptie (in uren) en is er dagenlang meer nodig dan zal er hyperplasie van de bijschildklieren plaatsvinden
Hoe werkt het vitamine D metabolisme?
- Binnenkomst: via zonlicht via de huid (oude huid kan dit minder goed) of voeding (vette vis/margarine)
- In de lever omgezet naar inactief 1,25-(OH)D3 hormoon (inactief vit.D) (levercirrose heeft dus groot effect)
- In de nieren omgezet naar actief 1,25-(OH)2D3 hormoon (actief vit.D)
- Effect op ingewanden, bot, huid, beenmerg, nieren, borst, thymus, hersenen en endocriene klieren –> toename calcium absorptie naar het bloed (actief transport uit darmen, wat verzadigbaar is en passief transport door calciumgradiënt)
- Stimulatie eigen afbraak d.m.v. enzym 24-hydroxylase in de nieren
Hoe is de fosfaatturnover?
Intake: 1400 mg via de voeding
Opname: 900 mg absorptie
In het lichaam: extracellulaire pool (500 mg), bot turnover (210 mg), in het bot (600 mg) en in zacht weefsel (100 mg)
Verlies: via de feces (300 mg) en urine (900 mg)
Welke invloed heeft fibroblast groeifactor 23 (FGF-23) op de fosfaathuishouding?
Gemaakt door osteocyten –>
1. Remt fosfaat reabsorptie in de nier –> lager fosfaat gehalte in het bloed
2. Remt groeifactor alfa-hydroxylase –> remming 1,25-(OH)2D3 –> verminderde fosfaat absorptie in de darm –> lager fosfaat gehalte in het bloed
Zorgt dus voor verlaging van de fosfaatconcentratie
Welke stappen zet je in het onderzoek om de oorzaak van een hypocalciëmie te vinden?
- PTH meten:
* Laag; hypoparathyreoïdie, hypomagnesiëmie, autosomaal dominant hypocalciëmie (PTH kan niet corrigeren voor laag calcium)
* Normaal: autosomaal dominant hypocalciëmie - PTH hoog (PTH corrigeert tevergeefs voor calcium)? Dan vitamine D (25(OH)D) meten:
* Laag; vitamine D deficiëntie - Vitamine D (25(OH)D) normaal (misschien probleem naar omzetting actief)? Dan vitamine D (1,25-(OH)2D) meten:
* Laag: defect in alfa-hydroxylase of chronische nierinsufficiëntie (secundaire hyperparathyroïdie)
* Normaal: verlies van calcium uit de circulatie, pseudohypoparathyroïdie
* Hoog: vitamine D resistentie
Welke stappen zet je in het onderzoek om de oorzaak van een hypercalciëmie te vinden?
- PTH meten:
* Normaal; familiaire hypercalciëmie
* Hoog: primaire/tertiaire of neonatale hyperparathyreoïdie, lithium gebruik - PTH laag? Dan vitamine D (25(OH)D) meten:
* Hoog; vitamine D overdosis - Vitamine D (25(OH)D) normaal? Dan vitamine D (1,25-(OH)2D) meten:
* Laag: osteolytische bot metastases, PTH-RP producerend carcinoom, Milk-alkali syndroom, immobilisatie, thyrotoxicose, drugs
* Hoog: vitamine D overdosis, extrarenale 1alfa-hydroxylase activiteit (sarcoïdose, tuberculose, etc.)
Wat zijn de verschillende oorzaken van een verminderde botdichtheid?
- Osteoporose (verschillende vormen van wervel veranderingen)
- Osteomalacie (onvoldoende calcium inbouw –> alle wervels zijn concaaf, vervormde botten en pseudo-fracturen (Looser’s zones))
- Osteoblastische/-lytische metastases (op meerdere plekken delen van verminderde densiteit in bijv. wervels of aangevreten delen uit het bot)
- Multipel myeloom (M. Kahler –> kwaadaardige woekering van plasmacellen, een deel uit het bot weggevreten)
- Hyperparathyreoïdie
- Andere oorzaken
Wat is de definitie van osteoporose?
Disbalans tussen productie en resorptie van bot –> hierdoor verlies van botmassa en dichtheid (verlies architectuur) –> dit leidt tot zwakte en veel fracturen
- Vertebralen, pols en femur (axiale skelet) hebben er eerder last van: hier is meer spongieus bot (bevat trabeculae) dan corticaal bot
- Focus op mensen die fracturen krijgen of er een groot risico op hebben
- Disbalans kan teveel bot resorptie zijn, maar ook te weinig bot productie of een combinatie van beide
Wat is er op radiologische beelden te zien bij osteoporose en welke verschillende beelden geeft dit voor wervels?
- Verlaagde bot densiteit
- Verdunning van de cortex
- Verlies van secundaire bot trabeculae met prominente primaire trabeculae
- Fracturen
- Vanaf >25% osteoporotische wervel compressie het detecteren en reporten
Zie afbeelding ook voor de wervels
- Wedging (wig vorm)
- Biconcave (midden ingedrukt)
- Pancake (gehele wervel overal evenveel ingedrukt)
–> hierdoor kan osteoporose zorgen voor kyphose, meer drukpunten en kleinere lichaamslengte
Hoe is de Harry Genant schaal?
Voor het beoordelen van de ernst van osteoporose in wervels
Zie de afbeelding voor de schaal!
Hoe werkt een DEXA-scan bij het meten van osteoporose?
Dual Energy X-ray Absorptiometrie
- 2 soorten röntgenstraling van verschillende energieniveaus die worden teruggekaatst of doorgelaten
- Ter hoogte van heup/wervels (L1 t/m L4) meten
- Meer terugkaatsing bij meer calcium-houdend bot
- Uitslag gegeven in gram hypoxyapatiet/cm^2 –> hiervan worden scores gemaakt (op basis van referentiegroepen)
* T-score: afwijking t.o.v. gemiddelde waarde voor jongvolwassenen (in SD’s), osteopenie (voorloper) T tussen -1 en -2,5 SD, T < -2,5 SD is osteoporose en ernstig als er ook een osteoporotische fractuur is
* Z-score: afwijking t.o.v. gemiddelde waarde van mensen met dezelfde leeftijd en geslacht
