Gastro-farmaci Flashcards
Quali terapie mediche possono essere impiegate nel trattamento delle IBD ?
- aminosalicilati (mesalazina, …)
- immunosoppressori (azatioprina, ciclosporina, metotrexato)
- corticosteroidi (locali o sistemici)
- biologici (anti-TNFalfa, anti-integrine)
Quali sono i precursori della mesalazina ? cosa deriva dalla loro scissione ?
- sulfasalazina: 5-ASA e sulfapiridina
- olsalazina: 2 5-ASA
- balsalazide: 5-ASA e beta-alanina
la scissione è mediata dalla azoreduttasi, enzima prodotto esclusivamente da batteri localizzati a livello colico
Quali strategie si possono impiegare per far sì che la mesalazina abbia effetto a livello intestinale ?
- usare pro-farmaci: attivi a livello colico
- 5-ASA incorporato in un polimero: permette il rilascio continuo e buona tollerabilità
- inserito in capsule gastroresistneti
- in microgranuli (capsule a rilascio programmato)
Come agisce il 5-ASA ?
- riduzione funzionalità delle NK
- riduzione permeabilità vascolare
- riduzione di NF-KB (leucotrieni, molecole di adesione, interleuchine, ROS)
Quale glucocorticoide viene comunemente impiegato nel trattamento delle IBD ? in quali modalità ?
budesonide
- schiuma rettale: colite ulcerosa
- orale a rilascio programmato (chron)
perchè la budesonide è il corticosteroide scelto per l’applicazione topica ?
- assorbimento elevato attraverso la mucosa intestinale (è molto lipofilo)
- metabolismo epatico inattivante (alogenato, quindi il metabolismo è più rapido)
queste caratteristiche permettono di limitare il più possibile l’esposizione sistemica
in quali casi potrebbe essere necessario trattare le IBD con glugocorticoidi sistemici ?
nelle forme più gravi, in cui si presentano gravi sintomi sistemici, si potrebbe dover usare prednisone o metilprednisolone
quali accorgimenti si dovrebbero prendere nei pazienti in terapia cronica con glucocorticoidi al fine di limitarne le reazioni avverse ?
- vaccinazioni: per ridurre il rischio infettivo
- supplementazione di Ca e Vitamina D: per prevenire l’osteoporosi
- controlli oftalmologici annuali: evitare condizioni come glaucoma e cataratta
quale meccanismo d’azione accomuna tutti i farmaci anti-TNF-alfa ? per quali patologie sono principalmente impiegati ?
legano il TNFalfa e impediscono che questo interagisca con il proprio recettore, disinnescando i fenomeni di infiammazione e autoimmunità.
si impiegano per IBD e artrite reumatoide
farmaco biologico anti-TNFalfa (non anticorpo), struttura e meccanismo d’azione
etanercept
proteina di fusione con TNFalfaR e Fc di IgG1 (ne aumenta l’emivita). sequestra il TNFalfa
anticorpi monoclonali anti-TNFalfa ?
- adalimumab
- golimumab
- infliximab
certolizumab pegol, vantaggi
porzione anticorpale Fab (lega l’antigen) associata a PEG
- molecola molto piccola, meno immunogena degli anticorpi
- più semplice da produrre
- emivita aumentata dal PEG
in che modo si monitora la terapia con anticorpi monoclonali (IBD)?
- monitoraggio dei sintomi di malattia per aggiustare il dosaggio
- possibili concentrazioni plasmatiche per ottimizzare il trattamento (meno comune)
- dosaggio degli auto-anticorpi anti- (anti-TNFalfa) potrebbero determinare il fallimento terapeutico neutralizzando il farmaco
reazioni avverse degli anti-TNFalfa
- infezione
- mielosoppressione
- reazioni infusioni
- rischio di tumore (molto basso)
- epatotossicità
- insufficienza cardiaca congestizia
- autoimmunitaria
- leuco-encefalopatia multifocale progressiva (rischio molto basso)
quali anticorpi monoclonali che non siano anti-TNFalfa si possono impiegare nel trattamento delle IBD ?
anticorpi anti-integrine (vedolizumab)
come funziona il vedolizumab ?
si lega all’integrina alfa4beta7, impedendone l’interazione con le molecole di adesione CAM; in questo modo, blocca il Rolling linfocitario
quale vantaggio ha vedolizumab rispetto a natalizumab ?
non c’è rischio di riattivazione del JC virus (e PML)
controindicazione assoluta all’uso di vedolizumab
infezione in atto, perchè è un potente immunosoppressore
Quali sono i possibili target terapeutici della terapia antisecretiva gastrica ?
- inibitori di pompa protonica
- inibitori dei recettori che stimolano la secrezione gastrica
quali sono gli effetti dei farmaci antimuscarinici a livello gastrico ?
- inibizione M3 sulla cellula parietale che stimola la secrezione
- inibizione M1 sulle cellule paracrine che rilasciano istamina, che a sua volta stimola la cellula parietale
come funzionano i farmaci antiacidi ?
hanno una formulazione basica e agiscono. neutralizzando l’acidità gastrica dai 30 minuti fino a 2 ore se assunti a stomaco pieno
reazioni avverse degli antiacidi
- idrossidi di alluminio: stitichezza, ipofosfatemia, osteomalacia, tossicità cerebrale (in insufficienza renale)
- triplicati di magnesio: diarrea osmotica
meccanismo d’azione del sucralfato
sale di saccarosio complessato ad allumino e idrossido.
- forma un gel protettivo che neutralizza la pepsina
- neutralizza l’acidità gastrica con il sale di alluminio
durata di circa 6 ore
reazioni avverse sucralfato
- stitichezza
- ipofosfatemia
- interazioni con teofillina, antidepressivi triciclici e tetracicline, diminuendone l’efficacia
obiettivi della terapia antisecretiva e antiacida
trattamento di ulcera gastrica e duodenale e della gastrite
in quale parte del giorno sono maggiormente attivi gli antagonisti H2 ?
l’effetto depressivo è massimo durante la notte, perchè l’ipersecrezione acida notturna è istamina-dipendente
caratteristiche farmacocinetiche positive degli anti-H2
- poco metabolismo epatico
- assorbimento non influenzato dal cibo
- non penetrano nel SNC
quale è il primo farmaco anti-H2, si utilizza ancora ?
cimetidina, non si utilizza per via del suo effetto antiandrogeno, che comporta un aumento della produzione d iprolattina; inoltre, può bloccare il CYP450
quale farmaco anti-H2 è il più potente, quali altre caratteristiche positive possiede ?
famotidina, durata d’azione 12h (1 die), non interferisce sui citocromi
meccanismo d’azione dei PPI
- pro-farmaco assorbito a livello intestinale
- ricircolo con il sangue fino allo stomaco
- secrezione all’interno delle nicchie dove è secreto anche l’acido gastrico
- attivazione per idrolisi determinata dall’acidità gastrica
- legame covalente con un residuo di cisterna della pompa H/K che viene inibita irreversibilmente
cosa si intende quando si dice che i PPI vanno incontro a un fenomeno di autoregolazione ?
il farmaco determina una riduzione della secrezione acida, che a sua volta fa sì che una minor quota di farmaco sia attivata dall’ambiente acido gastrico
perchè è importante che i PPI siano somministrati in una formulazione gastroprotetta ?
se il farmaco venisse attivato all’interno del lume gastrico, a distanza dalla parete, la quota di farmaco in grado di legarsi alla pompa protonica sarebbe troppo bassa per avere un effetto
con quale frequenza si somministrano i PPI ? perchè questo è possibile ?
nonostante l’emivita breve, di circa 1h, si possono somministrare 1 volta al giorno perchè inibiscono la pompa con un’interazione irreversibile
per quali motivi non si dovrebbero assumere PPI in cronico ?
sembra che inducano una trasformazione dell’epitelio gastrico in mucosa intestinale
causano una risposta negativa ad alcuni farmaci antitumorali perchè ne compromettono l’assorbimento
in che momento si dovrebbero assumere i PPI rispetto al pasto ?
- prima dello steady state: assumere al mattino 30minuti-1 ora prima del pasto: il cibo attiva la secrezione gastrica proprio nel momento in cui si ha la concentrazione plasmatica massima di PPI
- dopo lo steady state: in qualsiasi momento della giornata
metabolismo dei PPI
inattivati dal CYP3A4, ne determinano inibizione
in quali pazienti può essere indicato un trattamento di gastroprotezione cronico con PPI ?
pazienti in terapia cronica con FANS che hanno avuto un ulcerazione o un disturbo gastrico
quale problema compare al termine dell’assunzione di PPI ? come si deve agire ?
ipergastrinemia compensatoria, se il PPI viene interrotto bruscamente si ha un rebound della secrezione acida gastrica. Sì agisce effettuando un decalage della terapia
quali strategie si possono impiegare per il trattamento antiemetico ?
- procinetici: permettono di aumentare la motilità gastrica
- farmaci antinausea e antivomito: blocco 5-HT3 e NKI del centro del vomito
in quali modi agiscono i farmaci procinetici
-effetto diretto: agonismo M3 (betanecolo), non si usa perchè può dare crampi addominali
effetto indiretto
- antagonismo D2 periferici (metoclopramide, domperidone): toglie un segnale inibitorio nei confronti della muscolatura intesitnale
- agonismo 5-HT4 (metoclopramide): collocato sul primo neurone colinergico, ne aumenta la scarica
quali sono gli effetti della metoclopramide ?
- antagonista D2 e agonista 5-HT4: procinetico
- antagonista 5-HT3: antinausea
ha buoni effetti su nausea e vomito, ma ad alte dosi. si somministra 3 volte al giorno
è utile nella nausea e vomito di entità lieve e moderata
per cosa si usa il domperidone ? perchè ?
è un inibitore D2 selettivo.
si usa per le forme lievi di vomito, ma soprattutto per la dispepsia (rallentato svuotamento gastrico, gonfiore, digestione lunga) perchè garantisce un buono svuotamento gastrico e peristalsi intestinale
caratteristiche della cisapride
agonista 5-HT4, emivita lunga per cui si può dare 2 volte al giorno
problemi della cisapride e indicazioni
allunga il QT, quindi si può usare solo previo monitoraggio ECG nei pazienti che non rispondono a metoclopramide o domperidone
quali sono i mediatori del vomito e come agiscono ?
- sostanza P: attiva i recettori NK1 del CTZ
- serotonina: attiva i recettori 5-HT3 del CTZ
come viene innescato il riflesso del vomito dalle sostanze tossiche ?
il CTZ (chemoreceptor trigger zone) è un’area del midollo allungato non protetta dalla barriera ematoencefalica.
le tossine, inducendo l produzione di serotonina e sostanza P, attivano il CTZ, che attiva il VC in modo da innescare il vomito come protezione per eliminare le tossine stesse
farmaci utilizzati nella gestione del vomito associato a chemioterapia
- antagonisti 5-HT3 (ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron): palonosetron è il migliore per via dell’emivita maggiore
- antagonisti NK1: aprepitant
- steroidi: per le proprietà citoprotettive e antinfiammatorie (è un farmaco adiuvante)
perchè la combinazione di un anti-5HT3 e anti-NK1 è molto utile nel trattamento di nausea e vomito ?
i due recettori attivano una stessa via di trasduzione a livello del CTZ, quindi, bloccandoli entrambi si impedisce che uno dei due mediatori continui a attivare il riflesso
quale ruolo possono avere la benzodiazepine nella gestione del vomito indotto da chemioterapia ?
il paziente è agitato perchè sa che il trattamento lo farà stare male e potrebbe avere il vomito come effetto emotivo prima ancora della somministrazione del farmaco
si possono impiegare le benzodiazepine più che altro per il loro effetto sedativo: riducono ansia e stress
Descrivere la CINV (chemotherapy induced Nausea and Vomiting)
- Fase acuta: nausea e vomito molto intensi determinati dal rilascio massivo di serotonina che va sui 5-HT3
- Fase ritardata (fino a 5-7 gg dal trattamento): mediata dalla sostanza P
