Emostasi Flashcards
meccanismo d’azione della picotamide
- inibizione della trombossano sintetasi
- antagonismo del recettore del trombossano A2
riduce l’attività del trombossano, principale agente pro-aggregante
si può somministrare la prostaciclina con intento antiaggregante ?
no, a causa della forte instabilità chimica. iloprost è la prostaciclina modificata chimicamente che può essere somministrata in caso di:
- arteriopatia periferica occlusiva
- angiopatia diabetica
- morbo di Reynaud
via di trasduzione del recettore P2Y12 piastrinico.
- proteina Gi
- inibizione dell’adenilato ciclasi –> ridotto cAMP
- ridotta attività della PKA
- ridotta fosforilazione di VASP-P (VASP-p –> VASP)
- attivazione di GP IIb/IIIa
- aggregazione piastrinica
quali farmaci inibiscono il recettore P2Y12 piastrinico ?
- inibitori indiretti (profarmaci, irreversibili): ticlopidina, clopidogrel, prasugrel
- inibitori diretti (non profarmaci, reversibili): cangrelor, ticagrelor
quali sono le generazioni di tienopiridine ? come sono stati migliorati i farmaci ?
1: ticlopidina: mielotossica e neutropenizzante
2: clopidogrel: inattivato a livello intestinale, possiede numerose interazioni farmacologiche
3: prasugrel: metabolismo semplificato –> attivazione più rapida, minor suscettibilità alla variabilità genetica
metabolismo di clopidogrel
- inattivato dalla carbossil-esterasi intestinale (CES1) per l’85%
- il 15% rimasto va al fegato
- attivazione mediante diversi passaggi dai citocromi (2C19 in particolare, ma anche 2B6)
interazioni farmacologiche di clopidogrel
il metabolita inattivo che si forma ad opera della CES1 viene coniugato con l’acido glucuronico, formando Clopidogrel Acil-Glucuronide, potente inibitore del citocromo 2C8 (metabolizza la repaglinide, ad esempio)
assorbimento limitato dalla PGP e interazioni del caso
metabolismo del prasugrel
- CES1 intestinale agisce sul gruppo acetato dell’anello tiolico creando una funzione ossidrilica
- CYP2C19 epatico trasforma in metabolita attivo
indicazioni degli inibitori diretti di P2Y12
sono utilizzati a scopo preventivo, nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato
vantaggi degli inibitori diretti di P2Y12
non subiscono alcun metabolismo e vanno direttamente ad agire sul recettore in modo competitivo (cangrelor) o non competitivo (ticagrelor).
per questo motivo hanno attività più rapida rispetto a clopidogrel
caratteristiche degli inibitori del recettore PAR-1 della trombina
- vorapaxar e atopaxar sono antagonisti competitivi del recettore
- somministrati per via orale in terapia aggiuntiva
- inibizione reversibile ma a lenta dissociazione
- metabolismo CYP3A4
quali sono e quali caratteristiche limitano l’uso degli inibitori del complesso GP IIb/IIIa ?
sono:
-abciximab (monoclonale)
- tirofiban
- eptifibatide (disintegrina)
uso limitato perchè:
- setting del loro utilizzo in acuto
- unica via di somministrazione endovenosa
- costo elevato
- altro rischio emorragico
come si classificano gli anticoagulanti ?
- farmaci iniettabili
- farmaci somministrabili per via orale
all’interno di queste categorie poi ci sono:
- farmaci più selettivi per Xa o IIa
- farmaci ad azione diretta o indiretta
come si classificano le eparine ? sono anticoagulanti ad azione diretta o indiretta ?
sono anticoagulanti non orali ad azione indiretta.
attraverso una sequenza polisaccaridica interagiscono con l’antitrombina III, formando un complesso terziario che accelerala sua naturale attività di anticoagulante (inibizione IIa e Xa)
come si ottengono le eparine a basso peso molecolare ? quali vantaggi presentano rispetto all’eparina non frazionata ?
si ottengono per depolarizzazione chimica o enzimatica dell’eparina non frazionata. il più usato è enoxaparina
i vantaggi sono:
- spettro di azione più ristretto (Xa) –> rischio emorragico inferiore
- migliore biodisponibilità –> minori problemi in termini di variabilità interindividuale
- emivita maggiore (4h contro 1h)
- non necessità di monitoraggio di laboratorio
qual è l’antidoto delle eparine ? su quali di queste agisce ?
la protamina, che non agisce sul fondaparinux
quale eparina presenta selettività massima per il fattore Xa
fondaparinux
quale reazione avversa su base immunitaria è condivisa tra eparina ed eparine a basso peso molecolare ?
trombocitopenia autoimmune (eparina-indotta, HIT)
vantaggi degli anticoagulanti non orali ad azione diretta
hanno tutti una breve emivita, motivo per cui sospendendo l’infusione si ripristina in maniera rapida l’attività di emostasi
quali sono gli anticoagulanti non orali ad azione diretta ? come agiscono?
inibiscono direttamente il fattore IIa
sono:
- bivalirudina
- argatroban
- desirudina
- lepirudina
quali sono i farmaci anticoagulanti maggiormente impiegati nella prevenzione del rischio tromboembolico ?
anticoagulanti orali cumarinici e non cumarinici
quali sono gli antidoti dei farmaci anticoagulanti orali ?
- warfarin: fitomenadione
- apixaban rivaroxaban: andexanet
- dabigatran: idarucizumab
meccanismo d’azione del Warfarin
inibisce la vitamina K epossido reduttasi di tipo 1 (VKORC1), enzima responsabile dell’innesco di un ciclo redox che determina l’attivazione per carbossilazione di diversi fattori della coagulazione.
agendo sulla sintesi dei fattori della coagulazione, l’effetto del warfarin è ritardato (7-10 gg). allo stesso modo, il ripristino della normale emostasi dopo il termine della somministrazione necessità di circa 1 settimana
come si attua il monitoraggio terapeutico del warfarin ?
controllo dell’INR che deve essere compreso tra 2 e 3
qual è la dose iniziale di warfarin ?
5 mg
quali sono i rischi associati ad un INR al di fuori del range 2-3 ?
- < 2: rischio tromboembolico
- > 2 e < 3.9: rischio emorragico basso
- > 3.9 rischio emorragico molto elevato: si dovrà sospendere il farmaco e eventualmente usare l’antidoto (fitomenadione)
quali sono i fattori che determinano una variabile risposta al warfarin ?
- fattori nutrizionali: assunzione di vit. K nella dieta
- fattori genetici: polimorfismi del citocromo 2C9 o di VKORC1
- interazioni farmacologiche: farmaci che inibiscono o attivano il 2C9 (es. fenobarbital)
quale studio complementare all’analisi dell’INR può essere utile nel decidere la dose di warfarin corretta per un paziente ?
analisi genetica
- polimorfismi CYP2C9
- SNPs VKORC1
quali sono gli anticoagulanti orali ad azione diretta ? su quali fattori agiscono ?
- edoxaban, rivaroxaban, apixaban: agiscono sul fattore Xa
- dabigatran: fattore IIa
quale tra i DOAC è somministrato sotto forma di profarmaco ?
dabigatran etexilato
quali tra i farmaci DOAC sono più suscettibili di interazioni farmacologiche ?
rivaroxaban e apixaban sono i farmaci che possono diventare vittima degli inibitori del CYP3A4 come gli azoli
quali farmaci anticoagulanti sono substrato della pgp ? quali interazioni farmacologiche si devono monitorare per questo motivo ?
DOACs tutti
si deve stare attenti alla terapia concomitante con amiodarone, inibitore della pgp, e con i derivati azolici (che inibiscono anche i citocromi)
quale farmaco anticoagulante orale ha un legame del 99% con le proteine plasmatiche ? cosa ne consegue ?
warfarin, si deve controllare l’interazione con altri farmaci molto legati alle proteine come i FANS che si impiegano a dosi molto più elevate e possono scalzare warfarin, aumentandone la biodisponibilità
cosa si deve dire al paziente in merito alla terapia combinata con dabigatran etexilato ed amiodarone ? perchè ?
deve prendere l’anticoagulante 2-3 ore prima dell’amiodarone, questo perchè la forma etexilata è substrato della pgp e aumenterebbe se questo trasportatore fosse inibito dall’amiodarone
come si classificano le forme di sanguinamento ? come si deve intervenire per quanto riguarda la terapia anticoagulante in ciascun caso ?
- minore: monitoraggio
- maggiore: interrompere la terapia e decidere se procedere con l’antidoto
- life-threatening (sanguinamento intraspinale o intracerebrale): interrompere la terapia e somministrare l’antidoto
qual è l’obiettivo della terapia fibrinolitica ?
dissolvere coaguli già formati in situazioni di emergenza per ripristinare l’emodinamica in una situazione di rischio patologia ischemica potenzialmente fatale
entro quante ore si può iniziare la terapia fibrinolitica in caso di ictus ischemico ?
entro 4.5 ore
quale tra i farmaci fibrinolitici non fibrina specifici ha un’attività indipendente dal plasminogeno endogeno ? perchè ?
l’anistreplasi, perchè è una combinazione di plasminogeno esogeno e streptochinasi
quali farmaci fibrinolitici non fibrina specifici hanno emivita inferiore a 20 minuti ? come agiscono ?
- streptochinasi: aumenta la velocità di conversione del plasminogeno in plasmina
- urochinasi: attiva il plasminogeno endogeno
vantaggi dei fibrinolitici fibrina specifici
minor rischio emorragico perchè l’azione è limitata al coagulo di fibrina già formato
quale rischio corrono i pazienti con anticorpi anti-streptococco in merito alla terapia fibrinolitica ?
fallimento terapeutico di streptochinasi o anistreplasi
quali sono e in cosa differiscono i fibrinolitici fibrina specifici ?
differiscono per l’emivita
- alteplasi: 5 min
- reteplasi: 15 min
- tenecteplasi: 30 min
