Antinfiammatori, immunosoppressori, antistaminici Flashcards
Che proprietá hanno i FANS?
Antipiretica, antinfiammatoria, analgestica, antiaggregante e uricosurica
Come agiscono i FANS?
Inibiscono le COX, impedendo che queste convertano l’acido arachidonico (ottenuto dai fosolipidi di membrana tramite l’enzima fosfolipasi A2) in PGH2, che verrá poi convertita a livello tissutale nelle varie prostaglandine.
Come si classificano i FANS in base alla selettività?
- non selettivi: acido acetilsalicilico, ibuprofene, ketoprofene
- COX1 preferenziali: ketorolac
- COX2 preferenziali: etoricoxib
- debole su entrambe: paracetamolo
Come si rende selettivo un FANS?
È sufficiente analizzare il sito catalitico della COX su cui agisce il FANS: quello delle COX1 è più piccolo, mentre quello delle COX2 è più grande. Dunque, un farmaco di grandi dimensioni agirà esclusivamente sulla COX2, mentre uno di piccole dimensioni potrà agire su entrambe.
A questo bisogna sommare la capacità di interazione del farmaco con i residui aminoacidici.
Reazioni avverse cardiovascolari dei FANS COX2 selettivi
- vasocostrizione per riduzione delle prostaglandine
- rischio trombotico per incremento compensatorio della funzionalità di COX1 (-> trombossano)
- destabilizzazione delle placche aterosclerotiche, stabili finchè cellulate, cellulate finchè ricche anche di cellule infiammatorie, rimosse per via dell’azione dei FANS
Reazioni nefrologiche avverse dei FANS
- riduzione del filtrato glomerulare per vasocostrizione dei vasi glomerulari determinata dalla riduzione dei prostanoidi; la diretta conseguenza è il tentativo di riassorbire più Na (ipertensione)
- ischemia cronica per riduzione del flusso ematico renale
Reazioni gastrointestinali ai FANS
Ulcera gastrica da FANS per riduzione della produzione di muco e bicarbonato a livello gastrico per ridotta produzione di PGI2.
A livello colico l’acido acetilsalicilico è stato dimostrato avere proprietà chemiopreventive sull’evoluzione della poliposi intestinale in carcinoma.
Meccanismo d’azione dei FAS
A differenza dei FANS, agiscono anche a livello del DNA sfruttando i GRE (glucocorticoid responsive elements).
In geneale:
- inducono espressione di IKB, che inibisce NFkB
- reprime direttamente l’espressione di NFkB
- inducono espressione di annessina1, che inibisce la fosfolipasi A2
- riduce attivazione cellule T (sclerosi multipla)
- riduce attivazione cellule B (patologie reumatiche)
- riduce produzione di IgG
- riduce la produzione di prostaglandine sia tramite annessina (inibisce fosfolipasi) sia inibendo COX
- riduce la produzione di leucotrieni inibendo la lipossigenasi
- riduce citochine pro-infiammatorie (IL, TNFA)
- riduce attivazione di mastociti e basofili
- riduce attività dei fibroblasti (meno collagene, assottigliamento del connettivo -> strie rubre)
- riduce attivitá osteoblasti e induce osteoclasti (osteoporosi)
Recettori dell’istamina e funzioni
H1: fosfolipasi C -> aumento Ca2+ -> eccitatorio
Causa broncocostrizione e vasodilatazione, più una serie di reazioni coinvolte nei sintomi allergici (prurito, rinorrea, edema).
È anche associato a cinetosi (mal d’auto, mal di mare), dunque nausa e vomito
H2: adenilato ciclasi -> cAMP -> eccitatorio
produzione di muco gastrico, effetto vasodilatante
H3: adenilato ciclasi -> inibitorio
È nel SNC a livello pre-sinaptico con funzione a feedback inibitoria sul rilascio di istamina
NO FARMACI
H4: presente su midollo osseo e cellule immunitarie, regola chemiotassi e mobilizzazione del Ca2+
NO FARMACI
Come si classificano i farmaci antistaminici?
I, II, III generazione
I generazione di farmaci antistaminici
Difenid-ramina, Clorfeni-ramina
Bloccano H1, ma anche recettori ACh e 5HT, con effetti avversi come secchezza delle fauci, stipsi, vertigini (ACh) e aumento della fame (5HT2c).
Ma soprattutto, causano SEDAZIONE e TACHIFILASSI, oltre al fatto che devono essere somministrati più volte al giorno.
per quali usi applicativi si possono utilizzare ancora gli antistaminici di I generazione ?
- gestione delle reazioni anafilattiche (ev)
- gestione della cinetosi
- gestione del sonno
II generazione di antistaminici
Cetirizina, Terfenarina, Loratadina.
- Selettivi per H1
- Non causano sedazione perché non penetrano la BEE
- È sufficiente una somministrazione giornaliera
- NO tachifilassi
Possono però causare aritmie, prolungamento del QT e sono metabolizzati a livello epatico (CYP3A4)
III generazione di antistaminici
Levo-cetirizina, Fexo-fenadina, Des-loratadina
Più potenti, non causano sedazione (non attraversano BEE), basta una somministrazione al giorno, NON causano aritmie, NON subiscono modificazioni a livello epatico.
Possono anche sopprimere la produzione di leucotrieni e citochine pro-infiammatorie
Antagonisti H2 nell’inibizione della secrezione acida
Roxatidina, Famotidina, Nizatidina, Ranitidina.
Sono utili per ridurre la secrezione acida, ma soprattutto durante la notte. La secrezione acida, infatti, è istamino-dipendente durante la notte, mentre lo è meno in seguito pasti.
Comunque sia, durante la notte diminuiscono del 70% la secrezione acida gastrica.
In quali sedi agiscono i FANS:
- sede periferica: bloccano la produzione di PGE2, importante mediatore dell’infiammazione
- sede centrale: inibendo le COX2 delle corna posteriori portano a una riduzione della percezione dolorifica
FANS a breve emivita molto utile per il trattamento di un quadro doloroso acuto
diclofenac, ha emivita breve (1-2h) ed è un inibitore leggermente selettivo per COX2
quali impieghi trova l’acido acetilsalicilico ? a quali dosaggi ? quale dose giornaliera non si deve superare
- 80-100 mg: anti-aggregante
- 300 mg: antipiretico e debolmente analgesico
- 500 mg: antinfiammatorio
non si devono superare i 3.6 g giornalieri
Per quale motivo l’acido acetilsalicilico a bassa dose mantiene il suo effetto antiaggregante, ma non quello antinfiammatorio ?
l’acido acetilsalicilico è un inibitore irreversibile delle COX1. All’interno del circolo enteroeaptico incontra le piastrine e blocca irreversibilmente le COX1 (che non possono essere ricambiate), riducendo l’aggregazione piastrinica.
poi, nel fegato viene idrolizzato dalle esterasi epatiche e perde l’effetto di inibitore irreversibile
meccanismo d’azione dell’acido acetilsalicilico
si lega reversibilmente alla arginina 120 della COX-1 e acetila la serina 529, rendendo l’enzima inattivo. l’acido salicilico, invece, è solo un inibitore relativamente debole e reversibile della COX
Quale FANS può essere utilizzato come antidolorifico con effetti paragonabili a quelli della morfina ?
Ketorolac (toradol)
Quale FANS presenta spiccate proprietà epatotossiche e neurotossiche ? cosa ne consegue ?
nimesulide, non si può usare nel trattamento cronico
Quale FANS si dovrebbe usare per non più di 1-2 settimane, oppure insieme al proprio “antagonista” ?
Etoricoxib per il trattamento del dolore. è un inibitore COX2 selettivo, quindi, aumenta l’espressione delle COX1 e l’aggregazione piastrinifica. per questo si potrebbe co-somministrare con l’acido acetilsalicilico che blocca le COX-1 piastriniche.
Quali interazioni farmacologiche si devono attenzionare nel trattamento cronico con FANS ?
- vanificano l’effetto degli antipertensivi
- si deve porre attenzione soprattutto all’aspirina, ma anche agli altri insieme agli antiaggreganti
- l’assunzione con lil cibo mitiga l’assorbimento, ma a stomaco vuoto danno problematiche gastriche
- reazioni di ipersensiblità
