Antinfiammatori, immunosoppressori, antistaminici Flashcards
Che proprietá hanno i FANS?
Antipiretica, antinfiammatoria, analgestica, antiaggregante e uricosurica
Come agiscono i FANS?
Inibiscono le COX, impedendo che queste convertano l’acido arachidonico (ottenuto dai fosolipidi di membrana tramite l’enzima fosfolipasi A2) in PGH2, che verrá poi convertita a livello tissutale nelle varie prostaglandine.
Come si classificano i FANS in base alla selettività?
- non selettivi: acido acetilsalicilico, ibuprofene, ketoprofene
- COX1 preferenziali: ketorolac
- COX2 preferenziali: etoricoxib
- debole su entrambe: paracetamolo
Come si rende selettivo un FANS?
È sufficiente analizzare il sito catalitico della COX su cui agisce il FANS: quello delle COX1 è più piccolo, mentre quello delle COX2 è più grande. Dunque, un farmaco di grandi dimensioni agirà esclusivamente sulla COX2, mentre uno di piccole dimensioni potrà agire su entrambe.
A questo bisogna sommare la capacità di interazione del farmaco con i residui aminoacidici.
Reazioni avverse cardiovascolari dei FANS COX2 selettivi
- vasocostrizione per riduzione delle prostaglandine
- rischio trombotico per incremento compensatorio della funzionalità di COX1 (-> trombossano)
- destabilizzazione delle placche aterosclerotiche, stabili finchè cellulate, cellulate finchè ricche anche di cellule infiammatorie, rimosse per via dell’azione dei FANS
Reazioni nefrologiche avverse dei FANS
- riduzione del filtrato glomerulare per vasocostrizione dei vasi glomerulari determinata dalla riduzione dei prostanoidi; la diretta conseguenza è il tentativo di riassorbire più Na (ipertensione)
- ischemia cronica per riduzione del flusso ematico renale
Reazioni gastrointestinali ai FANS
Ulcera gastrica da FANS per riduzione della produzione di muco e bicarbonato a livello gastrico per ridotta produzione di PGI2.
A livello colico l’acido acetilsalicilico è stato dimostrato avere proprietà chemiopreventive sull’evoluzione della poliposi intestinale in carcinoma.
Meccanismo d’azione dei FAS
A differenza dei FANS, agiscono anche a livello del DNA sfruttando i GRE (glucocorticoid responsive elements).
In geneale:
- inducono espressione di IKB, che inibisce NFkB
- reprime direttamente l’espressione di NFkB
- inducono espressione di annessina1, che inibisce la fosfolipasi A2
- riduce attivazione cellule T (sclerosi multipla)
- riduce attivazione cellule B (patologie reumatiche)
- riduce produzione di IgG
- riduce la produzione di prostaglandine sia tramite annessina (inibisce fosfolipasi) sia inibendo COX
- riduce la produzione di leucotrieni inibendo la lipossigenasi
- riduce citochine pro-infiammatorie (IL, TNFA)
- riduce attivazione di mastociti e basofili
- riduce attività dei fibroblasti (meno collagene, assottigliamento del connettivo -> strie rubre)
- riduce attivitá osteoblasti e induce osteoclasti (osteoporosi)
Recettori dell’istamina e funzioni
H1: fosfolipasi C -> aumento Ca2+ -> eccitatorio
Causa broncocostrizione e vasodilatazione, più una serie di reazioni coinvolte nei sintomi allergici (prurito, rinorrea, edema).
È anche associato a cinetosi (mal d’auto, mal di mare), dunque nausa e vomito
H2: adenilato ciclasi -> cAMP -> eccitatorio
produzione di muco gastrico, effetto vasodilatante
H3: adenilato ciclasi -> inibitorio
È nel SNC a livello pre-sinaptico con funzione a feedback inibitoria sul rilascio di istamina
NO FARMACI
H4: presente su midollo osseo e cellule immunitarie, regola chemiotassi e mobilizzazione del Ca2+
NO FARMACI
Come si classificano i farmaci antistaminici?
I, II, III generazione
I generazione di farmaci antistaminici
Difenid-ramina, Clorfeni-ramina
Bloccano H1, ma anche recettori ACh e 5HT, con effetti avversi come secchezza delle fauci, stipsi, vertigini (ACh) e aumento della fame (5HT2c).
Ma soprattutto, causano SEDAZIONE e TACHIFILASSI, oltre al fatto che devono essere somministrati più volte al giorno.
per quali usi applicativi si possono utilizzare ancora gli antistaminici di I generazione ?
- gestione delle reazioni anafilattiche (ev)
- gestione della cinetosi
- gestione del sonno
II generazione di antistaminici
Cetirizina, Terfenarina, Loratadina.
- Selettivi per H1
- Non causano sedazione perché non penetrano la BEE
- È sufficiente una somministrazione giornaliera
- NO tachifilassi
Possono però causare aritmie, prolungamento del QT e sono metabolizzati a livello epatico (CYP3A4)
III generazione di antistaminici
Levo-cetirizina, Fexo-fenadina, Des-loratadina
Più potenti, non causano sedazione (non attraversano BEE), basta una somministrazione al giorno, NON causano aritmie, NON subiscono modificazioni a livello epatico.
Possono anche sopprimere la produzione di leucotrieni e citochine pro-infiammatorie
Antagonisti H2 nell’inibizione della secrezione acida
Roxatidina, Famotidina, Nizatidina, Ranitidina.
Sono utili per ridurre la secrezione acida, ma soprattutto durante la notte. La secrezione acida, infatti, è istamino-dipendente durante la notte, mentre lo è meno in seguito pasti.
Comunque sia, durante la notte diminuiscono del 70% la secrezione acida gastrica.
In quali sedi agiscono i FANS:
- sede periferica: bloccano la produzione di PGE2, importante mediatore dell’infiammazione
- sede centrale: inibendo le COX2 delle corna posteriori portano a una riduzione della percezione dolorifica
FANS a breve emivita molto utile per il trattamento di un quadro doloroso acuto
diclofenac, ha emivita breve (1-2h) ed è un inibitore leggermente selettivo per COX2
quali impieghi trova l’acido acetilsalicilico ? a quali dosaggi ? quale dose giornaliera non si deve superare
- 80-100 mg: anti-aggregante
- 300 mg: antipiretico e debolmente analgesico
- 500 mg: antinfiammatorio
non si devono superare i 3.6 g giornalieri
Per quale motivo l’acido acetilsalicilico a bassa dose mantiene il suo effetto antiaggregante, ma non quello antinfiammatorio ?
l’acido acetilsalicilico è un inibitore irreversibile delle COX1. All’interno del circolo enteroeaptico incontra le piastrine e blocca irreversibilmente le COX1 (che non possono essere ricambiate), riducendo l’aggregazione piastrinica.
poi, nel fegato viene idrolizzato dalle esterasi epatiche e perde l’effetto di inibitore irreversibile
meccanismo d’azione dell’acido acetilsalicilico
si lega reversibilmente alla arginina 120 della COX-1 e acetila la serina 529, rendendo l’enzima inattivo. l’acido salicilico, invece, è solo un inibitore relativamente debole e reversibile della COX
Quale FANS può essere utilizzato come antidolorifico con effetti paragonabili a quelli della morfina ?
Ketorolac (toradol)
Quale FANS presenta spiccate proprietà epatotossiche e neurotossiche ? cosa ne consegue ?
nimesulide, non si può usare nel trattamento cronico
Quale FANS si dovrebbe usare per non più di 1-2 settimane, oppure insieme al proprio “antagonista” ?
Etoricoxib per il trattamento del dolore. è un inibitore COX2 selettivo, quindi, aumenta l’espressione delle COX1 e l’aggregazione piastrinifica. per questo si potrebbe co-somministrare con l’acido acetilsalicilico che blocca le COX-1 piastriniche.
Quali interazioni farmacologiche si devono attenzionare nel trattamento cronico con FANS ?
- vanificano l’effetto degli antipertensivi
- si deve porre attenzione soprattutto all’aspirina, ma anche agli altri insieme agli antiaggreganti
- l’assunzione con lil cibo mitiga l’assorbimento, ma a stomaco vuoto danno problematiche gastriche
- reazioni di ipersensiblità
Quale effetto dei FAS rende questi farmaci più indicati per il trattamento dell’asma rispetto ai FANS ?
inibizione della via dei leucotrieni
Quale meccanismo sottende la comparsa di reazioni avverse ai corticosteroidi ?
azione cis-repressoria che determina una riduzione nell’espressione di geni con funzioni importanti all’interno del metabolismo: osteopenia, osteoporosi, strie rubre, disfunzioni metaboliche
Sulla base di quali parametri si classificano i corticosteroidi ?
si possono distinguere sulla base della durata del loro effetto in:
- breve durata
- durata intermedia
- lunga durata d’azione
sulla base della potenza antinfiammatoria rapportata a quella dell’idrocortisone (1)
sulla base dell’azione mineralcorticoide (idrocortisone = 1)
sulla base della capacità linfopenizzante, valutando l’involuzione del timo nei modelli sperimentali animali
Cosa si intende per emivita biologica e plasmatica di un corticosteroide ? le due corrispondono ?
l’emività plasmatica è il classico parametro farmacocinetico, ma è molto inferiore all’emivita biologica perchè i corticosteroidi agiscono al livello dell’espressione genica, per cui gli effetti permangono anche dopo che il farmaco è sceso al di sotto dell’intervallo farmacologicamente attivo
Quale corticosteroide si impiega principalmente per il trattamento della sclerosi multipla ?
metilprednisolone, prevalentemente per via sistemica
Quali sono i glucocorticoidi a lunga durata d’azione, per cosa si usano ?
betametasone e desametasone; si usano per patologie infiammatorie croniche (lupus, artrite reumatoide, …) e per malattie infiammatorie di elevata gravità (come ARDS o polmone da shock)
Reazioni avverse ai corticosteroidi
- insufficienza cortico-surrenalica
- reazioni avverse di tipo E
- sintomi di ipercorticosurrenalismo (Cushing iatrogeno): iperglicemia, effetti sul SNC, osteoporosi, ipertensione, aumento del rischio infettivo
Quale enzima presiede al metabolismo dei corticosteroidi ?
CYP4503A4
Classi di immunosoppressori
- inibitori della produzione di IL-2 (inibitori della calcineurina e di mTOR)
- corticosteroidi (effetto linfocitopenizzante)
- anticorpi monoclonali (anti-linfociti e anti-timociti)
- farmaci citotossici (danneggiano direttamente il DNA)
Meccanismo d’azione della ciclosporina
Attiva la ciclofillina che inibisce la calcineurina. La calcineurina, quindi, non defosforila NFAT che non agisce da fattore di trascrizione per la produzione di IL-2
Quali sono le limitazioni farmacocinetiche della ciclosporina ?
- biodisponibilità erratica a causa della sue dimensioni e complessità
- assorbimento possibile solo con lipidi (microemulsione/pasto grasso)
- fortemente metabolizzato dal 3A4
Reazioni avverse della ciclosporina
- nefrotossicità (iperpotassiemia, ipertensione)
- epatotossicità (iperglicemia)
- aumento della suscettibilità alle infezioni
- neurotossicità
- Irsutismo/iperplasia gengivale
In cosa differisce il tacrolimus dalla ciclosporina ?
- struttura: è più piccolo
- meccanismo d’azione: stesso, ma legandosi a FKBP
- reazioni avverse: no irsutismo e iperplasia gengivale
Indicazioni della ciclosporina/tacrolimus
- trapianto d’organo (soprattutto organo solido)
- malattie autoimmuni
- trattamento della GVHD
Meccanismo d’azione di sirolimus/everolimus
inibizione di mTOR, proteina di traduzione del segnale–> blocco della progressione G1-S. everolimus è modificato per essere più potente
Metabolismo dell’azatioprina
Attivazione:
azatioprina –> 6-mercatptopurina –> –> 6-tioguanina trifosfato
Detossificazione:
- Xantina ossidasi: trasforma la 6-mercaptopurina in 6-tiouracile
- Tiopurina metiltransferasi
Reazioni avverse delle tiopurine:
- mielotossicità
- rischio infettivo
- pancreatite
- linfomi/tumori cutanei
- epatotossicità
- disturbi gastrointestinali
- reazioni allergiche
Meccanismo d’azione azatropina
dopo l’attivazione, agisce da nucleotidi fraudolento, bloccando la replicazione e inducendo la morte cellulare
meccanismo d’azione del micofenolato
inibitore dell’IMP deidrogenasi, blocca il metabolismo dei nucleotidi purinici. blocca la replicazione, dei linfociti in particolare.
possibili formulazioni dell’acido micofenolico
- micofenolato mofetile: attivato già a livello intestinale subito dopo l’assorbimento
- micofenolato sodico: permette l’assorbimento, ma non è un profarmaco
Usi terapeutici del micofenolato
mai da solo, bensì come terapia aggiuntiva per:
- rigetto refrattario
- trapianto allogenico di midollo
- in associazione con prednisone nei pazienti che non tollerano cilcosporina/tacrolimus
- artrite reumatoide e disordini dermatologici
reazioni avverse del micofenolato
- prevalentemente gastointestinali
- tossicità midollare ridotta rispetto alle tiopurine
- seconda patologia oncologica (immunosoppressione)
- controindicato in gravidanze
Leflunomide e teriflunomide
leflunomide –> teriflunomide (metabolita attivo)
usati nelle malattie autoimmuni (lupus, AR, …)
inibizione della diidroorotato deidrogenasi, coinvolto nella sintesi de novo delle uridine
Quali strategie farmacologiche possono essere impiegate per controllare i rigetti iperacuti ?
Si usano anticorpi monoclonali che sono potentemente linfocito-depletanti:
- globuline antilinfocitareie (ALG) e antitimocitiche (ATG): si ottengono da specie eterologhi immunizzate con linfociti umani. si possono usare solo per breve durata a causa della deplezione molto marcata
- basiliximab: anti-CD25 del recettore per IL-2, esposto sui linfociti attivati. blocca il segnale linfoproliferativo mediato da IL-2
Struttura, meccanismo di azione e usi di Abatacept
proteina di fusione anti-CD80 e CD86.
questi sono correttori esposti dai macrofagi (APC) per attivare i LyT; in mancanza di co-stimolazione, il linfocita non si attiva.
usato principalmente nelle malattie autoimmuni, poco nei trapianti
