Farmakologi - Kinetik och dynamik Flashcards
Vad är farmakodynamik/PD?
Vad läkemedlet gör med kroppen
Effektparameter
Hur kan vi mäta vad läkemedlet gör med kroppen?
Klinisk endpoint (överlevnad, funktion, välbefinnande)
Surrogat endpoint
Biomarkörer
a) Markör för läkemedlets effekt
b) Markör för sjukdom eller fysiologisk funktion
# säkert indikera farmakologisk respons # säkert indikera normala biologiska processer # enkla att mäta/provta # GLP, standardiserade, validerde, objektiva
Vilka biomarkörer för läkemedlets effekt finns det?
Temperatur - Thermal Treshold Testing EKG (HR, QT-intervall) Blodtryck Andningsfrekven Beteende Histamin-kvaddel
Vilka biomarkörer för smärta/stress finns det?
Kortisol
Vasopressin
Beteende
Hur utövar LM sin effekt?
Påverkar proteiners aktivitet Dessa kan ta emot, transportera påskynda Receptorer Jonkanaler Enzymer Transportproteiner Undantag: Kontrastmedel, antacida, hudsalvor mm
Vad betyder ADME
Absorption, Distribution, Metabolism och Elimination
Vad betyder T½
den tid det tar för koncentrationen i plasma att sjunka till hälften
Vad betyder Vd
distributionsvolym, den volym som med samma koncentration i plasma, som behövs för att rymma allt läkemedel i kroppen.
Vad betyder Cl
clerance mått på elimination, den volym plasma som renas från
läkemedel per tidsenhet
Vad betyder terapeutiskt intervall/fönster?
koncentrationsintervall i blodet som ger önskad effekt
Vad betyder steady state (ss)?
stabilt tillstånd, jämviktsläge av läkemedelskoncentration
när doshastigheten = eliminationshastigheten. Vid upprepad dosering är målet att steady state hamnar inom det terapeutiska fönstret. Steady state uppnås efter 3-5 halveringstider.
På vilka olika sätt kan celler signalera?
M.h.a: • Parakrin signalering • Neurotransmission diffusion • Neurokrin signalering: • Autokrin signalering • Endokrin signalering
Vad är Parakrin signalering?
signalering till
närliggande celler via diffusion.
Vad är Neurotransmission diffusion?
diffusion av signalsubstans
över synapsklyftan från presynaptisk nerv
till postsynaptisk nerv
Vad är Neurokrin signalering?
signalsubstans frisätts
från nerv via blod till målcell
Vad är Autokrin signalering?
signalsubstans binder
receptorer som uttrycks på cellens egna
yta
Vad är Endokrin signalering?
signalsubstans transporteras
med blodet till målceller belägna runtom i
kroppen.
Hur kan Signalsubstanser/neurotransmittorer delas upp kemiskt?
De kan delas upp i:
- Steroider (exvis könshormonerna)
- Aminer (exvis adrenalin, noradrenalin & histamin)
• Aminosyror, peptider &
proteiner (tex glutamat, insulin & GABA)
• Fettsyraderivat (tex prostaglandiner,
leukotriener)
• Gaser (NO)
Kan också delas in i:
Hormoner, Lokala hormoner &
Neurotransmittorer
Vad betyder Ockupans?
den andel av
det totala antalet
receptorer som har
bundit en molekyl
Vad betyder Receptorreserv?
överskott av receptorer alla behöver inte
aktiveras för att ge effekt
Vad betyder Affinitet?
- hur bra LM passar i receptorn Affiniteten mellan en receptor och dess ligand beskrivs av jämviktkonstanten (K d).
Vad betyder
Kd?
den koncentration av LM då hälften av receptorerna är uppbundna dvs då ockupansen är 50%
Vad betyder Efficacy /Egeneffekt?
- avgör hur stort svar inbindningen skapar. En full agonist har hög efficacy → stort svar. En partiell agonist har låg efficacy → mindre svar. Hög efficacy -> stor effekt
Vad är en Antagonist?
från grekiskans anti (mot)
och agonistes (kämpe), d v s motståndare blockerar från
aktivering av agonister eller den fysiologiska liganden
Efficacy = 0
Vad är en Kompetetiv Antagonist?
tävlar
med agonisten om att binda till ett visst
ställe på receptorn
Vad är en Icke
kompetetiv Antagonist?
tävlar inte om samma bindingsställe men kan hindra agonisten
Vad är en Agonist?
Den stimulerar
receptorns aktivitet
Vad är en Full agonist?
maximalt svar från receptorn
Efficacy = 1
Vad är en Partiell agonist?
utlöser inte ett fullt svar från receptorn oavsett dos
Efficacy 0 - 1
Vad är en Invers-agonist?
utlöser minskad receptoraktivitet dvs verkar snarlikt en antagonist
Efficacy < 0
Vad är en Modulator?
påverkar receptorns svar på agonister
Vad är farmakokinetik (PK)?
Beskrivning av tidsförloppet för ett läkemedels absorption, distribution och elimination samt relationen av dessa
processer till terapeutiska effekter och biverkningar
Vad är absorbationsfasen av läkemedel?
Vad kroppen
gör med
läkemedlet
Läkemedel är oftast avsedda att absorberas till blodet och sedan transporteras till stället där de ska utöva sin effekt
• Måste passera membran (ofta passiv diffusion)
Vilka faktorer påverkar absorbationen?
• Cellmembranets uppbyggnad -
tid till lösning, pH, fett- vattenlöslighet, fosfolipider & tight juctions (barriärer)
- Membranpassage - Passiv diffusion, faciliterad diffusion, aktiv transport, jonfällor
- Administreringssätt - p.o., i.v., i.m., s.c., inhalation, dermal, rektal tillförsel osv.
- Biologisktillgänglighet (F) vad når systemet i oförändrad form - Ofullständig absorption & förstapassagemetabolism
- Beredningsform - dragerade tabletter depotpreparat
• Läkemedlets kemiska & fysikaliska
egenskaper
- Fysiologiska faktorer - pH & motilitet i tarm förstapassageeffekt
- Interaktioner - andra läkemedel, naturläkemedel och foder
Vad är F - biotillgänglighet?
Ett mått på hur stor del av den givna dosen som kan distribueras ut i kroppen via systemkretsloppet
- Fraction absorbed
- vad når systemet i oförändrad form
- Ofullständig absorption
- tiden vid absorbtionsstället
- konkurrerande reaktioner
- förstapassagemetabolism
Hur räknas Biotillgänglighet (F) ut?
Beräknas med hjälp av AUC
ytan under kurvan
Vad är Distributionsfasen av läkemedel?
Vävnadsfördelning/fördelningsrum
Perfusionsbegränsad transport (passerar membran lätt blodflödet
bestämmer hastigheten)
Diffusionsbegränsad transport (membranen eller LM egenskaper
bestämmer hastigheten)
Vad är Vd – distributionsvolym för något?
Ett mått på substansens fördelning i kroppen Fiktiv volym Proportionalitetskonstant Vd = Mängd läkemedel i kroppen/konc. i blod
Vad betyder clearence (Cl)?
den volym plasma som renas från LM per tidsenhet blodflöde plasmaptoteinbindning & enzymaktivitet
Vilka delar består metabolism och elimination av?
Clearence (Cl) - den volym plasma som renas från LM per tidsenhet
blodflöde plasmaptoteinbindning & enzymaktivitet
Metabolism, Levern viktigaste organet
- Fas I & Fas II-reaktioner (CYP-enzymer)
- Aktiva metaboliter & Prodrugs (& antedrugs)
- Mättnadsbar metabolism (ger nollteordningens kinetik)
Utsöndring
- Via njurar glomulär filtration, aktiv sekretion & passiv reabsorption
- Via lever (fas 1 & fas 2) & galla
- T½
Vad innebär Fas I & Fas II metabolism?
för att göra substansen mer vattenlöslig & därmed kunna utsöndras med urinen
sker ffa i lever men även i tarm och njurar
Fas 1: oxidation, hydrooxylation,dealkylation, deamination, hydrolysering.
Fas 2: konjugation
Vad är steady state?
Vid upprepad, regelbunden administrering av ett
läkemedel kommer en jämvikt att ställa in sig efter 4-5 T½. Denna nivå
SS beror av dos och diosntervall
SS uppstår då Doshastigheten = eliminationshastigheten
Hur sker transport över biologiska membran?
Via enzymer, jonkanaler, transportproteiner och receptorer. Membranpassage sker genom passiv diffusion, faciliterad diffusion, aktiv transport och jonfällor.
Vad innebär en jon-fälla?
Med jonfälla menas då en molekyls pKa-värde och skillnaden i pH över cellmembran, gör att molekylen stannar kvar i ett kompartment (ex. i en cell). (PKa-värdet är en metod som används för att indikera en syras styrka)
Vad innebär en hög proteinbindning för distribution i kroppens fördelningsrum?
Har man hög proteinbindning finns det mesta läkemedlet bundet i blodet och mängden fritt läkemedel minskar, vilket innebär minskad distribution. Hög proteinbindning —> minskad fri fraktion —> läkemedlet stannar i blodet —> minskad distribution
- Albumin- plasmaprotein dit substanser kan binda
Hur är FAS1 & 2 reaktioner viktiga för levermetabolismen?
Fas 1: oxidation, hydrolys eller reduktion av LM molekyl.
Fas 2: läkemedlet konjugeras med annan molekyl och blir mer vattenlöslig för att kunna utsöndras.
Vissa LM kan bli vattenlösliga direkt efter fas 1 och hoppar över fas 2. Aktiviteten kan påverkas av andra LM. Åldern spelar mindre roll när det gäller levern, som håller sin funktion nästan hela levnadsåldern till skillnad från njuren vars funktion blir nedsatt med åldern.
Fas I & Fas II metabolism för att göra substansen mer vattenlöslig & därmed kunna utsöndras med urinen sker ffa i lever men även i tarm och njurar
Fas 1: oxidation, hydrolys eller reduktion av LM molekyl.
Fas 2: läkemedlet konjugeras med annan molekyl och blir mer vattenlöslig för att kunna utsöndras.
Vissa LM kan bli vattenlösliga direkt efter fas 1 och hoppar över fas 2. Aktiviteten kan påverkas av andra LM. Åldern spelar mindre roll när det gäller levern, som håller sin funktion nästan hela levnadsåldern till skillnad från njuren vars funktion blir nedsatt med åldern.
Fas I & Fas II metabolism för att göra substansen mer vattenlöslig & därmed kunna utsöndras med urinen sker ffa i lever men även i tarm och njurar
Hur fungerar prodrugs?
När ett läkemedel är en s.k. prodrug innebär det att det är inaktivt vid administrering, och det är metaboliten som är den aktiva substansen och utövar effekt.
Hur skiljer sig första ordningens kinetik mot den nollte ordningens (mättnadsbar)?
Det finns två typer av halveringstider. Den ena är första ordningens kinetik, den andra heter 0:te (nollte) ordningens kinetik. Den första ordningens kinetik innebär att ett läkemedels halveringstid är densamma hela tiden. Det är en viss procent av läkemedlet som metaboliseras/tidsenhet. Den 0:te ordningens kinetik innebär i stället att läkemedlets halveringstid skiljer sig. En viss mängd av läkemedlet halveras för varje tidsenhet. Vad som avgör om ett läkemedels halveringstid är densamma eller om den skiljer sig åt per tidsenhet beror på både distributionsvolymen och clearence.
Vad betyder displacement?
Det är när ett läkemedel trängs bort från proteininbindningställe av ett annat läkemedel.
Vilka tre olika mekanismer är essentiella för njurarnas elimination?
Eliminationen av läkemedel via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion, passiv reabsorption.
Ge exempel på vilka proteiner som ofta utgör mål för läkemedel och beskriva hur de utövar sin effekt
Receptorer: Alfa & Beta
Jonkanaler: Natrium, kalcium och kalium. Effekt ges vid anestesi.
Enzymer: ASV
Transportproteiner: Återupptagspumpar
Vad är en ligand?
En substans som binder in till receptorn, Ligander kan vara ett hormon, en transmittorsubstans, eller ett läkemedel
Vad betyder Affinitet?
tendens hos läkemedel att binda sin receptor
Vad betyder Efficacy?
tendens hos läkemedlet att aktivera receptorn när det väl bundit
Vad betyder Ockupans?
Den andel av det totala antalet receptorer som är uppbundna av läkemedel. Är det 100% ockupans har maximal effekt uppnåtts.
Vad betyder Selektivitet?
Hur selektivt ett läkemedel är. Har det hög selektivitet passar läkemedlet bra i en sorts receptor, men sämre i andra. Har det låg selektivitet passar det i många receptorer, men binder inte in lika enkelt
Vad betyder Potens?
Ett läkemedel har hög potens då det utlöser effekt vid låga doser.
Vad betyder MIC?
Minimum Inhibitory Concentration
