Farmacodinamia Flashcards
Farmacodinamia
Farmacodinamia
- Lo que el fármaco le hace al organismo
- La mayoría de los fármacos realizan su acción al unirse a un receptor
Farmacodinamia
El fármaco es un ligando que interactúa con su receptor (macromolécula). Esta interacción puede ser…
- Pobre o muy baja (B)
- Moderadas (C)
- Agonistas (D)
Farmacodinamia
Interacción pobre o muy baja (B)
El ligando no tiene la misma forma del receptor
Farmacodinamia
Interacción moderada (C)
El ligando es parecido al receptor
Farmacodinamia
Interacciones agonistas (D)
Los ideales en donde el ligando se acopla perfectamente al receptor. Es idéntico
Farmacodinamia
Farmacóforo
- Conjunto de rasgos estéricos y electrónicos que es necesario para asegurar las óptimas interacciones supramoleculares con un blanco biológico específico y para gatillar (o bloquear) su respuesta biológica
- El resto de la molécula define aspectos farmacocinéticos y de toxicidad
Farmacodinamia
Receptor o sitio de acción (blanco-diana)
- Macromolécula o complejo macromolecular en las células con las que interactúa el fármaco para provocar una respuesta celular
- Generalmente son proteínas
Farmacodinamia
Receptor farmacológico
- Proteínas reguladoras
- Receptores membranales
- Enzimas
- Proteínas transportadoras
- Proteínas estructurales
Farmacodinamia
Receptores huérfanos
Receptores farmacológicos cuyo ligando natural no se conoce
Farmacodinamia
Los fármacos interactúan con los receptores mediante enlaces químicos de 3 tipos:
- Covalente
- Electrostático
- Hidrófobo
Farmacodinamia
Enlace covalente
- Enlace fuerte (puede ser irreversible)
AAS (Aspirina) - COX antiagregante: Irreversible
Farmacodinamia
Enlace electrostático
Enlace más común (Fuerzas de van der Waals)
Farmacodinamia
Enlace hidrófobo
Enlace débil
Farmacodinamia
Generalmente los fármacos que hacen enlaces fuertes tienen ____ selectividad
Mucha / Poca
Poca
Farmacodinamia
Más de la mitad de todos los fármacos existen como…
Pares enantioméricos
Agonistas
Agonistas
- Unión directa al receptor
- Modulación alostérica
- Agonismo funcional (Inhibición del inhibidor de un agonista endógeno)
Agonistas
Unión directa al receptor
- Agonista total (Capacidad de unirse y activar a la forma del receptor activa con eficacia intrínseca ALTA, casi 100%; EFECTO GRANDE)
- Agonista parcial (Capacidad de unirse y activar algunos receptores activos con eficacia intrínseca BAJA, el fármaco se une a receptores activos pero otra parte se une a los inactivos; EFECTO PEQUEÑO)
Agonistas
Modulador alostérico
- Activador
- Se unen a una región diferente del receptor al agonista o al ligando natural
- Estabilizan la estructura proteica facilitando la unión del ligando o la eficacia de su unión
- Moduladores puros no tienen función per se, agonistas alostéricos tienen una pequeña actividad
Agonistas (Modulador alostérico)
Los activadores alostéricos pueden tener función:
- Per se: Tienen función que se activa únicamente uniéndose al receptor sin necesidad de un agonista
- No per se: Solo funcionan si tiene unión en conjunto con un agonista
Agonistas
Agonismo funcional (Inhibición del inhibidor de un agonista endógeno)
- Función de inhibir a la molécula que termina la acción de un ligando natural
- Caso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa
Agonistas (Agonista funcional)
Caso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa
- Acetilcolinesterasa degrada a la acetilcolina que permite que no haya sobreexcitación neuronal. Con un agonista funcional, inhibiría el efecto de la acetilcolinesterasa para que dure más el efecto de la acetilcolina
Antagonistas
Antagonistas
- Antagonista competitivo
- Antagonista no competitivo
- Agonista inverso
- Antagonista químico
- Antagonista fisiológico
Antagonistas
Antagonista competitivo
- Compite por el mismo sitio en el receptor que ocupa el ligando
- No tienen efecto per se, por lo que funcionan solo cuando bloquean al agonista (dosis-dependiente)
- Desplaza las curvas de dosis respuesta hacia la derecha; es decir, se puede llegar al efecto máximo con mayor dosis
Antagonistas (Antagonista competitivo)
Factores que determinan si se une un agonista o un antagonista competitivo
- Concentración
- Número de receptores
- Afinidad
Antagonistas
Antagonista no competitivo
- No compiten por el mismo sitio en el receptor que ocupa el ligando (modulación alostérica)
- Modulador alostérico
- Inhibidor
- Existe de modo pseudoirreversible usado a nivel preclínico y de forma alostérico usado en clínica. Reduce eficacia de los agonistas para aplanar la curva dosis-respuesta
Antagonistas
Agonista inverso
- Activan o estabilizan la conformación Ri (Receptor inactivo) del receptor, disminuyendo su actividad constitutiva
- Bloquea totalmente a los receptores activos
- En ocasiones hay receptores que están produciendo efectos sin un ligando, pero los agonistas inversos bloquean totalmente
Antagonistas
Antagonista químico
- Fármaco que mediante un mecanismo químico inhibe otro
- La protamina con carga positiva se usa para contrarrestar los efectos de la heparina que tiene carga negativa
*Protamina es antídoto de heparina
Antagonistas
Antagonista químico
- Fármaco que mediante un mecanismo químico inhibe otro
- La protamina con carga positiva se usa para contrarrestar los efectos de la heparina que tiene carga negativa
*Protamina es antídoto de heparina
Antagonistas
Antagonista fisiológico / funcional
- Provocar la respuesta contraria a la que se quiere antagonizar
- Mecanismos fisiológicos antagónicos
- Moléculas totalmente diferentes que actúan en receptores diferentes c/u (ej. insulina y glucagón)
Aspectos cuantitativos de interacciones fármaco-receptor
Aspectos cuantitativos de interacciones fármaco-receptor
- EC50
- Kd o Kd50
- Afinidad
- Potencia
- Eficacia
Aspectos cuantitativos de interacciones fármaco-receptor
EC50
- Concentración de fármaco que produce 50% de efecto máximo
- Importancia preclínica para empezar a usarlo en humanos
- Este valor debe estar dentro de la ventana terapáutica
Aspectos cuantitativos de interacciones fármaco-receptor
Kd o Kd50
- Constante de disociación en equilibrio
- Punto de pH donde hay un pKa estable
- Se evalúa qué tanto del fármaco se une con el receptor y sirve para estudiar la afinidad de un medicamento
Aspectos cuantitativos de interacciones fármaco-receptor
Afinidad
- Capacidad de unión de un fármaco a un receptor
- Se mide con la constante de disociación en equilibrio (Kd). A menores Kd, mayor afinidad
- Afinidad y especificidad no son lo mismo
- Ki: Afinidad de un antagonista por su receptor
Aspectos cuantitativos de interacciones fármaco-receptor
Afinidad y especificidad
- Afinidad: Qué tan bien se une un fármaco a un receptor
- Especificidad: Capacidad del receptor para acoplarse a una molécula en específico y no a otra
Aspectos cuantitativos de interacciones fármaco-receptor
Potencia
Cuando 2 fármacos producen respuestas equivalentes es más potente aquel que requiere menor concentración
Es la EC50 o ED50 requerida para que un fármaco pueda producir 50% del efecto máximo
Aspectos cuantitativos de interacciones fármaco-receptor
Eficacia
Capacidad de un medicamento para activar un receptor y generar una respuesta celular
Curvas cuánticas de dosis-efecto
Curvas cuánticas de dosis-efecto
- No toda la población responde con la misma dosis del fármaco
- Tanto la relación dosis-individuos con respuesta, como la dosis-efecto letal se comportan de manera normal (gaussiana)
- Se estudia en fase 3 del fármaco
- Dosis efectiva y dosis letal
Variabilidad farmacodinámica
Variabilidad farmacodinámica
- Incluso el mismo individuo puede tener respuestas diferentes en distintos momentos
- Los individuos pueden ser hiporreactivos o hiperreactivos o presentar respuestas idiosincráticas
Variabilidad farmacodinámica
Causas farmacodinámicas
- Variación en la concentración de un ligando endógeno para el receptor
- Alteración del número o función de los receptores
- Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor
- Hipersensibilidad
- Reacciones de exceso
Variabilidad farmacodinámica
Causas farmacocinéticas
- Alteración en la concentración del fármaco que llega al receptor
- Falta de absorción, degradación y metabolismo, mala distribución, excreción rápida
Efectos adversos
Efectos adversos
- Efecto colateral
- Efecto secundario
- Reacción idiosincrática
Efectos adversos
Efecto colateral
Forma parte de la propia acción farmacológica (es inevitable), pero resulta indeseable
*Ejemplo de la atropina y sus receptores de otros órganos
Efectos adversos
Efecto colateral
Forma parte de la propia acción farmacológica (es inevitable), pero resulta indeseable
*Ejemplo de la atropina y sus receptores de otros órganos
Efectos adversos
Efecto secundario
Secundaria a los efectos primarios, no es inherente al fármaco
Efectos adversos
Reacción idiosincrática
Presente en una población pequeña de individuos por predisposición genética
Selectividad clínica
Selectividad clínica
Ningún fármaco tiene solo un efecto específico, es muy improbable que un medicamento solo se una a 1 receptor en 1 tejido determinado
Selectividad clínica
El mismo fármaco puede tener distintos mecanismos de acción dependientes de:
- Especificidad del receptor
- Expresión histoespecífica de los receptores
- Acceso del medicamento a tejidos blanco
- Farmacogenética
- Interacción
Mecanismos de acción
Mecanismos de acción
- Modificar la concentración del ligando endógeno
- Emular al ligando endógeno en su función (Agonistas)
- Impedir la función del ligando endógeno (Antagonistas)
Mecanismos de acción
Otros mecanismos de acción
- Regular medio iónico (diuréticos)
- Regulares parámetros homeostáticos (pH-antiácidos)
- Regulares volúmenes líquidos (fármacos osmolares)
- Regulares vías intracelulares (enzimas o 2dos mensajeros)
- Impedir transcripción génica (ATB o en investigación)
- Introducir nuevos geners (en pre-clínica)
Vías celulares estimuladas por múltiples fármacos
Conocer las vías a través de las que actúa un fármaco nos ayuda a…
- Conocer las funciones del medicamento específico
- Explicar por qué algunos fármacos tienen efectos que persisten por días a pesar de la vida media corta del medicamento
- Explicar por qué las respuestas pueden disminuir después de la administración repetida del fármaco
*Por estas vías intracelulares se puede alterar el efecto de duración de cada medicamento
Canales iónicos
Canales iónicos
- Hiperpolariza y despolariza
- Usados en cardiología y neurología
- Respuesta en milisegundos
Acoplados a proteínas G
Acoplados a proteínas G
- 7 dominios transmembrana a los que se une el ligando para modificar estructuralmente dentro de la célula generando 2dos mensajeros para efectos intracelulares
- Respuesta en segundos
Receptores ligados a cinasas
Receptores ligados a cinasas
- Casi siempre en superficie de célula activan y fosforilan proteínas para síntesis de genes
- Actúa en horas
Receptores nucleares
Receptores nucleares
- Regulan transcripción de genes
- Sintetizan proteínas
- Actúa en horas
Unión a receptores intracelulares para sustancias liposolubles
Unión a receptores intracelulares para sustancias liposolubles
- Ligando cruza la membrana
- Se une a receptores en el citoplasma o núcleo
- Receptores activan gran número de genes (se unen a elementos de respuesta)
- Efectos con retraso y lentos (requieren síntesis proteica)
- Efectos persistentes
Receptores con actividad enzimática intrínseca
Receptores con actividad enzimática intrínseca
- Dominio citoplasmático con actividad de tirosina cinasa
- Al ser estimulados por factores de crecimiento son un blanco lógico de terapia antineoplásica
*Ej. Insulina; su receptor tiene doble dominio alfa extracelular y doble dominio beta intracelular
Receptores con actividad enzimática intrínseca
Receptores con actividad enzimática intrínseca
- Dominio citoplasmático con actividad de guanilato ciclasa
- Importante en fármacos vasculares
- Vía cítrica en la vasodilatación
Receptores de citocinas
Receptores de citocinas
- Receptores no tienen actividad enzimática intrínseca, se acoplan a cinasas Janus (JAK). Estas activan a las transductoras (STAT)
- Inhibidores como fármacos de frontera para tx de enfermedades inmunológicas y cáncer
Canales iónicos
Canales iónicos
- Canales iónicos activados por voltaje, ligando, presión, fosforilación
- Múltiples fármacos, particularmente neurológicos y cardiovasculares actúan en estos receptores
Receptores acoplados a proteínas G
Receptores acoplados a proteínas G
- Los GPCR constituyen la familia más grande de receptores
- Varias clases de proteínas G
- Un mismo receptor puede estar acoplado a diferentes proteínas G
- Un mismo ligando puede tener varios receptores y cada receptor carias docenas de sub-receptores
- Variabilidad puede ser aprovechada farmacológicamente
Unión del ligando
Unión del ligando
Cuando el ligando (L) se une al receptor se utiliza GTP para separar la subunidad alfa de las beta y gamma para que modulen los efectos
Efectores
Efectores
- En el centro está la proteína G en su estado activo porque se separan las subunidades
- La subunidad alfa modula las proteínas y le tipo que se va a desarrollar
- Las subunidades beta y gamma pueden regular canales iónicos que regulan la conductancia de iones por otra parte de la célula. El ion regulado depende del tipo de receptor
Vías intracelulares
Vías intracelulares
- Gs
- Gi
- Gq
Vías intracelulares
Gs
El 2do mensajero con el aumento de adenilato ciclasa es el AMPc que activa proteína cinasa C
Vías intracelulares
Gi
Inhiben el adenilato ciclasa y ya no se produce AMPc y no produce proteína cinasa C, inhibiendo efectos celulares
Vías intracelulares
Gq
- Se unen a fosfolipasas C que regulan conductancia y canales iónicos en retículo para producir efectos
- Es fácil que activen diacil glicerol y proteína cinasa C
Desensibilización
Desensibilización
- Es probable que los receptores padezcan desensibilización, ya que es fácil modularlos
- Que se activen más receptores hasta que hay un punto donde la cantidad de receptores activados se inhiben y tienen efecto nulo
- Efectos modulados por diferentes vías con beta arrestinas que inducen endocitosis del receptor
- Una vez endocitado se puede reciclar el receptor sin ligando o destruirlo en un lisosoma
