Fall 6 - Parkinsons sjukdom Flashcards
Högra hand skakar med regelbunden hastighet och amplitud. Skakningarna var inte märkbara när ni skadade hand i väntrummet.
Vad kallas denna typ av skakningar med medicinsk terminologi?
Tremor
Nämn några sjk/ skador som resulterar i regelbunden tremor och beskriv skillnaden i hur tremorn yttrar sig vid dessa.
Tremor kan bero på:
- Parkinsons sjukdom
- Lillhjärnsskador (ex. infarkt)
- Essentiell tremor
Vid Parkinsons sjk uppträder tremorn klassiskt i vila: vilotremor
medan den vid en lillhjärnsskada oftare kommer vid initiering av rörelser (intentionstremor)
Vid essentiell tremor är oftast skakningarna tydligast då kroppsdelen används (ex. då man ber pat. hålla armarna över huvudet)
Högra hand skakar med regelbunden hastighet och amplitud. Skakningarna var inte märkbara när ni skadade hand i väntrummet.
Vad kan orsaken vara till denna tremor?
Parkinsons sjukdom
Utöver vilotremor, vad kan man förvänta sig av motoriken hos en parkinsons pat.?
Långsam, rörelsefattig och återhållen
Går med korta steg, och pendlar inte med armarna vid gång
Mimik drabbas
Vid Parkinsons sjukdom beror huvuddelen av symtomen på brist på en specifik signalsubstans, vilken?
Dopamin
Hur leder minskad mängd dopamin till patientens hypokinesi?
Förklara kopplingsschemat för de motorik-relaterade kretsar som dopamin påverkar, och redogör för hur brist på dopamin påverkar signalering i dessa kretsar
Basala ganglierna utgör en loop som går:
- Motor-relaterade delar av hjärnbarken
- Basala ganglierna
- Thalamus
- Motorbark
Under normala förhållanden bromsar de basala ganglierna (via globus pallidus interna) thalamus och därmed motorbarken => vilket därmed utgör ett sorts filter som gör att “rätt” rörelser släpps fram
Det finns två vägar genom den loop som basala ganglierna utgör:
- Den ena är aktiverande (dvs. lättar på bromsen) och kallas även den direkta vägen
- Den andra är hämmande (dvs. ökar på bromsen) och kallas den indirekta vägen
De dopaminerga cellerna i substantia nigra sänder projektioner till striatum där dopamin aktiverar den direkta vägen via D1-rec. Och hämmar den indirekta vägen vida D2-rec.
På så vis verkar det på två sätt för att släppa fler rörelser igenom filtret. Försvinner filtret blir resultatet det motsatta och motorbarken kommer hela tiden ha en stark broms åtdragen.
Vid Parkinsons finns ofta symtom som inte har något med motorik att göra.
Vad frågar du Parkinsons-patienten för att sondera hurvida hon drabbats av det eller inte?
Autonom dysfunktion
- ex. svimningar eller förstoppning
Depressiva symtom
- tycker hon livet var lika bra som innan sjkd?
Börjat skriva otydligt, inte lika raka meningar
Fastnar mitt i en rörelse när hon ska göra något
Slutat engagera sig i aktiviteter som förut
Stel kroppshållning, men god steghållning och lyfter fötterna väl
Sittande ses lätt vilotremor i vänster hand.
Måttlig rigiditet vänster arm och nacke
Vilka sjukdomsmekanismer och sjukdomar ser du som mest aktuella i detta fall?
Parkinsons sjkd
Parkinson-plus sjukdomarna
- MSA (multipel systematrofi)
- PSP (progressiv supranukleär pares)
- CBD (cortikobasal degeneration)
Sekundär parkinsonism
Demens
Om du kunde undersöka patientens hjärna, vilka neurologiska fynd skulle du förvänta dig att finna om hon har Parkinsons sjkd?
Degeneration av dopaminerga neuron, främst i substantia nigra (ffa i ventrala delen av pars compacta) samt Lewy-inklusionskroppar
Utöver förlust av dopaminerga neuron, var är obligat vid Parkinsons sjukdom?
Lewy-kroppar
Vad består Lewy-kroppar av?
Lewy-kroppar består huvudsakligen av fibrillära aggregat av ubiquitinerat alfa-synuklein
Förklara relationen mellan normalt, monomert alfa-synuklein och de oligomera och fibrillära formerna!
Om monomert alfa-synukleins struktur ändras (= blir felveckat) blir det mer benäget att aggregera med andra a-syn-molekyler
Detta frö verkar sedan som en kärn som vidare aggregering kan bygga på
Att det finns ett sådant frö gör att processen kan övervinna den energi som normalt motverkar aggregering
Vad betyder det att alfa-synnuklein är ubiquitinerat?
Ubiquitin-molekyler fäster på alfa-synnuklein
Detta leder normalt till transport till proteasomen för destruktion
Ge exempel på alfa-nukelins normala funktioner!
Relaterade till SNARE-komplex för vesikelfrisättning/ exocytos
Andningskedjan i mitokondrierna
Mikrotubuli bindande under vissa utvecklingsfaser
Nödvändigt för normal utveckling av kognitiva funktioner
7 år efter diagnos Parkinsons sjkd. Motoriska symtom initialt lindrats mkt väl av L-DOPA-behandling. Senaste året har dock effekt minskat trots doshöjningar.
Senaste året har dock pat. personlighet förändrats, koncentration har gått ner, börjat bli glömsk och kan inte längre planera/ genomföra mer komplicerade vardagssysslor som att laga mat
Resonera kring vad de nytillkomna symtomen kan tyda på
Demenssymtom är inte ovanliga i senare förloppet vid Parkinsons sjkd
Om besvär hade kommit tidigare i förhållande till de motoriska symtomen hade man kunnat fundera kring Lewykroppsdemens
Alzheimers sjkd är den vanligaste orsaken till demens, men med vetskap att pat. har Parkinsons sjkd är detta den mest troliga orsaken till demensen
Vad borde ubiquitinering av alfa-synuklein leda till?
Transport ill proteasomen för destruktion, detta sker dock inte vid Parkinsons sjkd.
Störningar i de olika delarna av nedbrytningssystemen tycks vara en central mekanism i dlera neurodegenerativa sjkd som sannolikt är en delförklaring till varför dessa sjkd drabbar äldre personer
Förklara utifrån normala funktioner och samspelet mellan de olika cellulära systemen för nedbrytning hur åldersförändringar och andra belastningar kan bidra till neurodegenerationen
Del 1.
Proteasomen bryter ner skadade och överflödiga proteiner genom proteolys
Proteasomen är en ihålig struktur som består av en 20S subenhet och två 19S reglerande ändsubenheter. 19S känner igen polyubiquitinerade proteiner.
Proteasomen kan också, via ubiquitinoberoende nedbrytning, binda och bryta ner strukturellt abnorma, felvikta och utalat oxiderade proteiner
Del 2
Lysosomen är det andra huvudsakliga nedbrytningssystemet. Det är vesiklar med lågt pH som innehåller hydrolyserande enzymer som kan bryta ner proteiner, nukelinsyror, kolhydrater och fetter.
Lysosomen är kopplad till tre intracellulära processer:
- Fagocytos (tar upp extracellulärt material)
- Endocytos (makromolekyler)
- Autofagi (intracellulärt upptag)
Dessa två system är viktiga, inte bara för nedbrytningen, utan för många av cellens reglering.
Funktionen hos proteasomer, lysosomer och tillhörande transportmekanismer sjunker med stigande ålder och påverkas också negativt av oxidativ stress
Om felveckade proteiner och aggregat börjar ansamlas kan de överbelasta. Till en början kan autofagi och lysosomerna kompensera men lysosomer har svårt att bryta ner vissa aggregat som då proppar igen lysosomerna
Cellen försöker kompensera genom att samla det svårnedbrytbara i aggresomer och genom att frisätta det.
Överbelastningen av nedbrytningssystemen gör inte bara att mer proteinaggregat kan bildas utan stör också många viktiga cellregleringssystem. Sammantaget bidrar det till cellskadan, dvs. neurodegenerationen
Den dopaminerga banan från ventrala tegmentum området till nucleus accumbens har en “tvillingbana” som är viktig för motorik.
Vilken är det?
Den nigrostriatala banan mellan substantia nigra och striatum
Denna bana är mycket lik den som går mellan det ventrala tegmentala området och nucleus accumbens
Försämrad handstil, orkar ej engagera sig i aktiviteter och ser äldre ut för sin ålder
Går med lätt framåtböjd, något stel kroppshållning men med god steglängd och lyfter fötterna väl.
Lätt, intermittent vilotremor i vänster hand.
Måttlig rigiditet i vänster arm och nacke
Vilka sjukdomar och diagnoser överväger du i första hand?
Parkinsons sjukdom
eller
Sekundär parkinsonism
pga. rigiditet, tremor, gångstörning
Demens kan möjligen också misstänkas med tanke på personlighetsförändring och delvis bristande sjukdomsinsikt
Om du kunde studera Parkinsons patientens hjärna i mikroskop, vilka neuropatologiska förändringar skulle du då förvänta dig?
Degeneration av dopaminerga nervceller i mitthjärnan, närmare bestämt:
- Substantia nigra
- Ventrala tegmentala området
Cellerna i substantia nigra är dock mer känsliga än de intilliggande cellerna i det ventrala tegmentala området
Man skulle även se:
- Lewy-inklusionskroppar (består bland annat av alfa-synnuklein)
Beskriv vad som händer i hjärnan då en tanke omsätts i en rörelse
- ex. sträcka ut handen mot ett föremål framför dig
Följ nervimpulsens väg till den neuromuskulära synapsen och beskriv vad de olika nivåerna och banorna gör. Du behöver inte redogöra för hur basala ganglierna eller cerebellum är inblandade
Frontala delar av hjärnbarken (PFC) är viktiga för att planera rörelser. Härifrån skickas impulser till premotorområden som premotorarean (PMA), supplementära motorarean (SMA) och posteriora parietalkortex. Här omsätts den planerade handlingen i motorprogram.
Cellerna på denna nivå kodar inte direkt för kontraktion av en viss del av en muskel, utan kan aktiveras av exempelvis innan en rörelse oavsett vilken hand som utför den eller vem som utför den (spegelneuroner). eller innan en viss rörelsesekvens
- Dessa områden skickar vidare informationen till primära motorbarken som i sin tur direkt kontaktar motorneruon i ryggmärgens framhorns laterala del (laterala kortikospinala banan). Denna bana är korsad och står för den finmotoriska delen av rörelsen.
- Premotorområden och primära motorkortex kontaktar även nervceller i hjärnstammens formatio retikularis som i sin tur projicerar till ryggmärgens framhorn (den retikulospinala banan) där de via interneuron kontaktar motorneuroner. Denna bana ser ex. till att man inte ramlar omkull på grund av tyngdpunktsförändringen då vi sträcker ut handen. Den styr även grovmotorik: framförallt proximal muskulatur och är till viss del dubbelsidig
Sammanfatta: tanke till rörelse
- PFC planerar rörelse
- Premotorområden omsätter impulser till motorprogram
- Primära motorbanan
- Motorneuron i ryggmärgens framhorn
Kortikospinala banan (laterala):
- Överkorsning
- Ger finmotorik
Retikulospinala banan:
- Ger grovmotorik
- Ffa proximal muskulatur
- Kompenserar även hållningen: till viss del bilateral
Beskriv vad som händer med det dopamin som utsöndras i synapsklyftan och som inte binder till en rec.
Dopaminet tas upp av extracellulärrummet av DAT och transporteras vidare av VMAT till synapsblåsorna
Intracellulärt kan det även brytas ner av MAO eller COMT.
I synapsklyftan bryts dopamin ner av: COMT
Efter omvandling av både MAO och COMT bildas homovanilinsyra som utsöndras i urinen
Dopaminet kan även diffundera iväg
Efter utredning görs bedömningen att pat. lider av Parkinsons sjkd och insätts på behandling med L-DOPA i kombo med Carbidopa
Förklara verkningsmekanismerna för L-DOPA och Carbidopa
L-DOPA är en dopaminprekursor som omvandlas till dopamin
Carbidopa: hämmar omvandling av L-DOPA i perifer vävnad (där vi inte vill ha dopamin), men ej i CNS då den ej passerar BBB
Utan Carbidopa skulle endast en mycket liten del av det L-DOPA som administreras nå CNS vilket skulle kräva större doser L-DOPA och därmed bieffekter pga. ökade nivåer perifert dopamin
Hur förklarar degeneration av dopaminerga neuron i substantia nigra Parkinsons patientens symtom?
Försvinner dopamin blir resultatet det motsatta till det som beskrivs ovan och motorbarken kommer ha en stark broms åtdragen
Detta ger framförallt hypokinesin
