Fall 2 - Beroende

Question 1

Student, festprisse, skötsam, goda studieresultat, tränar 4 ggr i veckan, börjat dricka som 13 åring, tålde redan då mer än kompisarna, blir kanske lite mycket alkohol ibland men han kan sluta precis när han vill, ex. under tentap, under tentap tänker han ingenting på alkohol

Du ställer upp en diagnostisk hypotes, vilken?

Answer 1

Alkoholberoende (DSM IV, ICD-10)

eller

Alkoholbrukssyndrom, måttligt till svårt (DSM 5)

eller

Alkoholism

Question 2

Student, festprisse, skötsam, goda studieresultat, tränar 4 ggr i veckan, börjat dricka som 13 åring, tålde redan då mer än kompisarna, blir kanske lite mycket alkohol ibland men han kan sluta precis när han vill, ex. under tentap, under tentap tänker han ingenting på alkohol

Har personen alkoholism? Vilka uppgifter hjälper eller förkastar den diagnostiska hypotesen?

Answer 2

Personen tycks inte ha något alkoholberoende

I anamnesen negeras specifikt ett antal diagnostiska kriterier som återkommer i så gott som alla diagnossystem:

• Toleransökning eller abstinenssymtom
• Sug: svårigheter att kontrollera alkoholanvändningen
• Tilltagande ointresse för annat än alkohol
• Bristande förmåga att fullgöra åtaganden inom familje- eller yrkesliv
• Fortsatt användning trots vetskap om negativa konsekvenser

Question 3

Student, festprisse, skötsam, goda studieresultat, tränar 4 ggr i veckan, börjat dricka som 13 åring, tålde redan då mer än kompisarna, blir kanske lite mycket alkohol ibland men han kan sluta precis när han vill, ex. under tentap, under tentap tänker han ingenting på alkohol

Finns det här några viktiga riskfaktorer? Vilka är dessa i så fall, och vilka huvudkriterier av risk representerar de?

Answer 3

Tidig debut samt låg alkoholrespons ( = innate tolerance)
- Både avspeglar genetisk risk

Hög alkoholanvändning; denna avspeglar en modifierbar miljörisk

Question 4

Student, festprisse, skötsam, goda studieresultat, tränar 4 ggr i veckan, börjat dricka som 13 åring, tålde redan då mer än kompisarna, blir kanske lite mycket alkohol ibland men han kan sluta precis när han vill, ex. under tentap, under tentap tänker han ingenting på alkohol

Finns det några viktiga uppgifter du skulle vilja fråga efter för att på bästa sätt kunna ge goda råd till personen? Varför är dessa uppgifter viktiga?

Answer 4

Sannolikt en genetisk sårbarhet för att utveckla alkoholberoende. Detta är isåfall viktigt att veta för att förebygga framtida problemutveckling

• En familjeanamnes som aktivt efterfrågar alkohol och andra beroendeproblem hos förstagradssläktingar är central för att värdera detta
• Förekomst av problem inom familjen är dessutom till hjälp i samband med motiverande samtal för att förändra beteendet

Question 5

Pat. upplever att han blir upprymd och energisk när han dricker, samt hittar på en massa andra aktiviteter och tycker allt blir roligare när han dricker

Vilka neuronala processer avspeglas sannolikt i pat. subjektiva upplevelser av alkoholruset? Beskriv såväl anatomiska substrat (neurocircuitry) och transmittor, receptor som är involverade. Indirekta eller direkta.

Answer 5

Pat. beskriver en tydlig psykomotorisk stimulering, samt euforigivande effekter

Detta anses till stor del vara utslag av aktivitet hos mesolimbiska dopaminneuron som projicerar från ventrala tegmentum (VTA) till nucleus accumbens (NAc) samt aktivering av såväl D1 typ och D2 typ av DA-receptorer

Effekterna är indirekta eftersom alkohol inte verkar direkt på DA-neuron. Det utlöser istället en kaskad som leder till frisättning av endogena opioider, och sekundärt aktiverar DA-frisättning

Question 6

Du har under förra frågan haft en hypotes om en transmittor som är viktig för de alkoholeffekter Jonas beskriver. Beskriv ett experiment som du och dina kurskamrater (teoretiskt sett!) skulle kunna genomföra på er själva för att fastställa om denna transmittor verkligen är viktig för alkoholeffekter på människa.

Answer 6

Försökspersonerna intar en standardmängd alkohol, och låter en erfaren labass uppskatta deras pratighet på en 9-gradig skala.

Detta gör de två gånger: Efter förbehandling med sockerpiller, eller med DA-syntes blockaren alfa-metyl-paratyrosin.

När DA syntesen är blockerad sjunker den alkohol-inducerade pratsamheten markant.

Question 7

Person som tidigare druckit mycket alkohol berättar att han slutat, för att det inte längre ger något, i övrigt är han hemlighetsfull, men berättar att han och hans nya vänner vet hur man fyller livet med njutning på ett sätt som är mycket bättre än att dricka.

Baserat på anamnes och status, vilken diagnostisk hypotes ställer pat. upp vad gäller personens minskade alkoholanvändning, och orsaker bakom nuvarande status?

Answer 7

Euforigivande effekter av alkohol avtar med åldern, och det är inte vanligt att predisponerade patienter då söker sig till andra droger

Det ter sig sannolikt att personen upptäckt möjligheten att direkt och på ett mer betydligt potentare sätt aktivera belöningssystemen med centralstimulerande medel (kokain typ)

Question 8

Sant eller falskt?:

”Eftersom neurofarmakologin bakom personens nuvarande problem med kokian är känd i så hög grad av detalj finns det betydligt bättre, rationellt utvecklad farmakologisk behandling för dessa än för hans ursprungliga alkoholproblem.”

Diskutera och jämför.

Answer 8

Falskt

Trots miljardbelopp som investerats i forskning om dopaminerga mekanismer bakom kokain-addiction finns i dagsläget ingen verksam farmakologisk behandling för detta tillstånd

Däremot finns rimligt effektiv behandling för alkoholberoende medelst opioid-antagonisterna naltrexone och nalmefene

Question 9

Förklara de molekylära och cellulära mekanismerna som ligger bakom alkoholens belönade effekt

Answer 9

Alkohol potentierar GABAa-rec. genom att binda till dem

Alkohol modulerar även NMDA-rec. på ett negativt sätt.

Alkohols belönande effekt tros till stor del bero på att det potentierar GABAa-rec. på GABAerga interneuron i ventrala tegmentala området som står i kontakt med de dopaminerga cellerna. På så sätt gör alkoholen att “bromsen” lättas på de dopaminerga cellerna vilket leder till ökade mängder dopamin i nucleus accumbens

Question 10

Förklara på molekylär nivå vilka rubbningar som ligger bakom de abstinenssymtom som den alkoholiserade patienten lider av

Answer 10

Vid en längre tids intoxinering med alkohol anpassar sig hjärnans celler till den ökade GABA-tonusen och då alkoholtillförseln stoppas blir cellerna mer retbara än vanligt vilket leder till abstinenssymtom

Question 11

Vad är bensodiazepiners primära verkningsmekanism på molekylär nivå?

Answer 11

Bensodiazepiner potentierar GABAa-rec. likt alkohol gör

Question 12

Vad finns det för farmakologiska behandlingar mot alkoholmissbruk? Hur verkar de på molekylär nivå?

Answer 12

1. Disulfiram som tömmer aldehyd-dehydrogenas (ALDH). Detta gör att man vid intag får otrevliga bieffekter av ökade mängder acetaldehyd som ej metaboliseras
2. Akamprosat är ett läkemedel som i viss mån normaliserar GABA/ glutamat-balansen i hjärnan hos den alkoholberoende (det finns även andra mekanismer föreslagna)
3. Naltrexon är en antagonist till my-opioidrec. Eftersom alkohols belönande effekter till viss del medieras av kroppsegna opioider kan man tänka sig att belöningen (och kanske betingande effekter av denna) hämmas

Question 13

Ang. ADHD-medicin kan Metylfenidat vara beroendeframkallande.

Men det finns två prep. man gärna tar som förstahandsval, atomoxetin och bupropion

Answer 13

Bupropion blockerar dopamin- och noradrenalinåterupptaget på samma sätt genom DAT och NET, men verkar långsamt så ingen “kick”-effekt uppträder

Atomoxetin blockerar NET som prefrontalt i hjärnan även återupptar dopamin i frånvaro av DAT. Alltså ingen dopaminökning i nucleus accumbens.

Question 14

Vad bör man fråga misstänkt beroende-patient om han uppfyller kriterierna för beroende enligt DSM-IV R?

Answer 14

Kliniskt signifikant lidande och funktionsnedsättning

samt svara positivt på minst 3 av följande frågor:

Har du ökat doserna av dessa beroendeframkallande mediciner?

Har du fått abstinensbesvär när du gjort uppehåll?

Har du misslyckats att försöka sluta?

Har du insikt i att det är farligt, men ändå fortsätter i alla fall?

Tar det mycket tid att införskaffa/ bruka medicinerna?

Har detta hindrat andra aktiviteter?

Question 15

Vilka olika typer av förstärkning finns det, och hur definieras de?

Answer 15

De euforigivande effekterna av alkohol är ett exempel på positiv förstärkning

Negativ förstärkning motiverar istället drogintag genom att ta bort obehagstillstånd.

Question 16

Hur ändrar sig de olika typer av förstärkning med ökad ålder?

Answer 16

Med ökande ålder, och ffa. med fortsatt alkohol- eller droganvändning uppstår alltmed ångest och oro, och därmed förskjuts balansen alltmer mot drogsökande som drivs av negativ förstärkning

Question 17

“Mice living in the Duke University lab of Howard Hughes Medical Institute investigator Marc G. Caron act crazed. They race about their cages. They eat too little. They die young. In fact, these mice act as though they were permanently high on drugs. And that’s the idea. Caron and colleagues engineered the mice to mimic drug addicts by …”

Vad tror du Caron’s grupp hade gjort med mössen?

Vilket missbruksmedel åstadkommer på farmakologisk väg effekter som är mest lika de som forskarna framkallades hos mössen?

Answer 17

Gruppen hade lyckats slå ut genen för dopamintransportören

Kokain blockerar DA-transportören, en effekt som närmast efterliknar gendeletionen

Amfetamin och besläktade medel inverterar istället transportören så att den pumpar ut istället för att ta upp dopamin: därmed blir effekten kraftigare

Question 18

Beskriv hur nikotin utövar sin belönande effekt på molekyl- och kretsnivå

Answer 18

Nikotin aktiverar nikotinerga rec. (jonkanaler) på de dopaminerga cellerna i ventrala tegmentum

Detta leder till ökade nivåer dopamin i nucleus accumbens

Question 19

Beskriv på molekyl- och kretsnivå hur benso ger upphov till belöning

Answer 19

Stimulering av GABAa-rec.

Detta leder till ett ökat kloridjoninflöde i målcellen vilket leder till hyperpolarisering cch därmed minskad fyrningsfrekvens

I detta fall är den viktigaste cellpopulationen inhibitoriska (GABAerga) interneuron i den ventrala tegmentala området (VTA) i mitthjärnan som kontaktar dopaminerga celler

Bensodiazepiner bromsar alltså bromsen på de dopaminerga cellerna vilket leder till mer aktionspotentialer i de dopaminerga cellerna och därmed mer dopamin i deras målomården - i synnerhet tros ökningen i nucleus accumbens viktigt

Upprepade ökningar av dopaminkonc. i dessa målområden, i synnerhet nucleus accumbens, är kritiskt för beroendeutv.

Question 20

Beskriv vilka kretsar som kan tänkas vara aktiva i en persons hjärna när man ska göra valet mellan vatten och coca-cola

Answer 20

Personens vilja att gå ner i vikt sitter till stor del i PFC (huvudsakligen glutamaterg signalering) som står för mycket av individens långtidsplanering

Belöningssystemet med nucleus accumbens och dopaminerga celler i ventrala tegmentala området i centrum signalerar att coca-cola är belönande

För att veta att just den flaskan med den röda etiketten är belönande har belöningssystemet också hjälp av andra områden som hippocampus och olika hjärnbarksområden

Nervceller i hypotalamus och hjärnstam håller ordning på blodsockernivån och törst vilket också kan spela in

Question 21

Beskriv liknande scenario som vatten/ coca-cola, men att personen istället är kraftigt alkoholberoende sedan 20 år och ska välja mellan öl och vatten

Answer 21

Vid alkoholberoende är belöningssystemet mycket fokuserat på allt som har med alkohol att göra, och triggar ett sug då han ser ölen

PFC har under åren av missbruks blivit mindre aktiv och har inte förmåga att hålla emot

Belöningssystemet är också avtrubbat vilket leder till att alkoholen får betydelse på bekostnad av annat

Vidare utvecklas ofta ett negativt stämningsläge av långvarigt missbruk och alkoholen blir då ett sätt att kortsiktigt komma ur detta. Att komma ifrån abstinenssymtom kan också vara en drivkraft på kort sikt. För det negativa stämningsläget tros amygdala vara viktigt

Question 22

Är patienten beroende av coca-cola? Diskutera utifrån hur beroende definieras

Answer 22

Beroendedefinitioner brukar innehålla aspekter så som:

• Överdriven motivation för “drogen” - inte sällan på bekostnad av annat
• Kontrollförlust - som ex. misslyckade försök att sluta
• Fortsatt intag trots allvarligare negativa konsekvenser

Question 23

Förklara hur kokain resp. söta drycker aktiverar belöningssystemet!

Answer 23

Kokain aktiverar belöningssystemet i huvudsakligen genom att hämma dopamintransportören DAT, har även viss effekt på andra monoamintransportörer som SERT

Detta leder till ökade halter av dopamin i nucleus accumbens

Sötma aktiverar dopaminerga celler genom samma krets som beskrivits tidigare i frågan. Dock går signalerna till VTA istället för talamus och hjärnbarken.

Question 24

Varför är kokain mer beroendeframkallande än sötsaker?

Answer 24

Två skillnader som kan vara relevanta är:

1. Kokain ger upphov till en mycket högre dopaminkonc. i NAc än vad socker gör. Dessutom går det fort.
2. Förutom detta är ju sött en naturlig belöning och signalerna av ett system som utvecklas för att hantera det. Detta gör att det finns en inbyggd reglering. Ex. tonas dopaminsvaret ner vid upprepat och förutsägbart intag. Kokain “kapar” systemet genom att slå direkt på den dopaminerga nervcellen vilket den inte har utvecklats för under evolutionen

Question 25

På vilket signalsystem utövar koffein sin primära effekt?

Answer 25

Koffein (kaffe) verkar på adenosinsystemet genom att blockera adenosin

Adenosin ackumuleras när hjärnan börjar få slut på energi och behöver vila (sova) för att ladda upp energinivåerna

Adenosin signalerar därför trötthetsignaler som gör oss trötta så att vi ska sova

Kaffe blockerar därmed dessa signaler