F2: F2: Ukontrolleret erfaring og bias i klinisk forskning

Question 1

F2 - Kunne redegøre for forskellen mellem kontrolleret og ukontrolleret erfaring.

Answer 1

1. Kontrolleret erfaring:
   Definition: Kontrolleret erfaring refererer til en situation, hvor man sammenligner en intervention eller behandling mod en kontrolgruppe (f.eks. en placebo-gruppe eller en standardbehandling). Dette kan gøres i et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), hvor deltagerne tilfældigt tildeles enten en behandlingsgruppe eller en kontrolgruppe.
   Formål: Formålet med kontrolleret erfaring er at reducere bias og konfounding (forvirrende faktorer), så forskeren kan isolere effekten af den specifikke intervention.
   Fordele:
   Kontrol over bias: Randomisering hjælper med at fordele ukendte faktorer (konfoundere) ligeligt mellem grupperne.
   Kausalitet: Kontrollerede forsøg er bedre til at demonstrere kausalitet, fordi de eliminerer alternative forklaringer på effekten.
   Styring af konfounding: Forskeren kan tage højde for kendte og ukendte variabler, hvilket gør resultaterne mere pålidelige.
2. Ukontrolleret erfaring:
   Definition: Ukontrolleret erfaring refererer til situationer, hvor der ikke er en kontrolgruppe. Dette betyder, at den intervention eller behandling, der undersøges, ikke sammenlignes mod en anden gruppe, som ikke modtager behandlingen.
   Formål: Ukontrollerede erfaringer bruges ofte, når det ikke er praktisk muligt eller etisk forsvarligt at have en kontrolgruppe. De bruges også ofte i observationsstudier, hvor forskeren ikke har kontrol over, hvem der modtager behandlingen.
   Fordele:
   Etisk fleksibilitet: I nogle tilfælde (f.eks. ved sjældne sygdomme) kan ukontrollerede studier være nødvendige, hvor der ikke er en passende kontrolgruppe.
   Praktisk anvendelighed: I situationer, hvor det er svært at gennemføre et kontrolleret forsøg, kan ukontrollerede erfaringer give indledende data, som senere kan testes i kontrollerede forsøg.
   Ulemper:
   Bias: Ukontrollerede studier er mere tilbøjelige til at være påvirket af bias, som f.eks. selektionsbias, rapportering bias og konfounding. Uden en kontrolgruppe er det svært at vurdere, om den observerede effekt skyldes behandlingen eller andre faktorer.
   Manglende kausalitet: Ukontrollerede studier kan ikke let bevise, at en intervention er årsag til et resultat, da der ikke er nogen sammenligning med en kontrolgruppe.

✅ Kort opsummering:
- Kontrolleret erfaring: Bruger en kontrolgruppe for at vurdere interventionens effekt, hvilket reducerer risikoen for bias og forbedrer validiteten af resultaterne.
- Ukontrolleret erfaring: Mangler en kontrolgruppe og er derfor mere tilbøjelige til at blive påvirket af bias, hvilket gør det sværere at drage pålidelige konklusioner om kausalitet.

Question 2

F2 - Kunne redegøre for tilfældige fejl og systematiske fejl.

Answer 2

Tilfældige fejl

Tilfældige fejl, også kaldetrandom errors, refererer til de fejl, der opstår uforudsigeligt og uden systematisk mønster. De er ofte forårsaget af små, uforudsete faktorer, der kan påvirke målingerne, men som ikke kan kontrolleres eller forudses.

• Kendetegn: Tilfældige fejl varierer fra måling til måling og kan gå både op og ned uden at følge et bestemt mønster.
• Årsager: De kan opstå på grund af uforudsete små variationer i måleudstyr, miljøforhold (som temperatur, luftfugtighed), eller små menneskelige fejl under målingen (fx hvordan en person læser en skala).
• Effekt på resultater: Tilfældige fejl påvirker præcisionen af målingerne, hvilket betyder, at resultaterne kan sprede sig omkring den sande værdi. Dette kan reducere pålideligheden af målingerne, men deforvrider ikkeden overordnede trend eller sammenhæng.

For at reducere tilfældige fejl kan man:
- Øge antallet af målinger og tage gennemsnit af disse for at minimere variationen.
- Anvende præcist kalibreret måleudstyr.
- Gentage forsøget under kontrollerede forhold.

Systematiske fejl

Systematiske fejl, også kaldetbias, er fejl, der sker på en konsekvent og forudsigelig måde og skaber en systematisk forvrængning af målingerne. Disse fejl kan skyldes fejl i målemetoder, udstyr eller i designet af undersøgelsen.

• Kendetegn: Systematiske fejl er konstante eller følger et mønster, hvilket betyder, at de altid forvrænger resultaterne på en bestemt måde (fx alle målinger er konsekvent for høje eller lave).
• Årsager: Systematiske fejl kan opstå, hvis der er fejl i kalibreringen af måleudstyr, fejlagtig forsøgsdesign, ufuldkommenheder i dataindsamling, eller forkerte antagelser i dataanalysen. Et eksempel kan være, hvis et termometer altid viser en temperatur, der er 2 grader for høj, eller hvis der er selektionbias i udvalget af deltagere i en undersøgelse.
• Effekt på resultater: Systematiske fejl påvirkervaliditetenaf undersøgelsen, fordi de forvrænger de faktiske resultater og kan føre til fejlagtige konklusioner om årsagssammenhænge. Disse fejl ændrer den sande værdi, og derfor vil resultaterne ikke være repræsentative for virkeligheden.

For at reducere systematiske fejl kan man:

• Kalibrere udstyr regelmæssigt og sikre, at målemetoderne er præcise og pålidelige.
• Designe undersøgelsen omhyggeligt for at undgå bias i deltagerudvælgelse og dataindsamling.
• Kontrollere for konfounding faktorer, som kan skabe skævhed i resultaterne.

Question 3

F2 - Kunne redegøre for spontant forløb, regression mod gennemsnittet, placeboeffekt, tilfældighed og bias.

Answer 3

1. Spontant forløb:
   Definition: Spontant forløb refererer til den naturlige udvikling af en sygdom eller tilstand uden medicinsk intervention. Det kan betyde, at symptomerne forbedres eller forværres af sig selv over tid.
   💪🏽 Relevans: I klinisk forskning er det vigtigt at tage højde for spontan forbedring, når man vurderer effekten af en intervention. Hvis en patient forbedres uden behandling, kan det være svært at tilskrive denne forbedring til behandlingen alene.

2.Regression mod gennemsnittet:
- Definition: Regression mod gennemsnittet refererer til fænomenet, hvor ekstremt høje eller lave målinger (for eksempel meget høje blodtryk eller meget dårlige testresultater) tenderer mod at blive mere gennemsnitlige, når de måles igen over tid.

3. Placeboeffekt:
   - Definition: Placeboeffekten refererer til den forbedring, som patienter kan opleve, simpelthen fordi de tror, de modtager en effektiv behandling, selvom behandlingen ikke har nogen aktiv terapeutisk virkning (f.eks. et placebo).
   - Relevans: Placeboeffekten er en vigtig faktor at overveje i klinisk forskning, da den kan føre til falsk tro på behandlingens effektivitet, hvis ikke der er en kontrolgruppe, som modtager en placebo.
4. Tilfældighed:
   - Definition: Tilfældighed refererer til den uforudsigelige variation, der kan opstå i data på grund af naturlige, ikke-systematiske faktorer.
   - Relevans: I klinisk forskning kan tilfældighed føre til, at man observerer resultater, som ikke nødvendigvis afspejler den sande effekt af en intervention. Det er derfor vigtigt at have tilstrækkelig statistisk styrke og korrekt design for at minimere risikoen for at drage fejlagtige konklusioner baseret på tilfældige udsving.
   - Eksempel: I et studie kan man ved et uheld finde en “signifikant” forskel mellem to grupper, som faktisk bare skyldes tilfældige udsving i dataene, ikke en reel effekt af behandlingen.
5. Bias
   - Definition: Bias refererer til systematiske fejl, der opstår i design, udførelse eller analyse af et studie, og som kan føre til fejlagtige eller skæve resultater.
   - Relevans: Bias er en af de største trusler mod validiteten af klinisk forskning, da det kan forvrænge resultaterne og føre til fejlagtige konklusioner om behandlingseffektivitet.
   - Typer af bias:
   • Selektionsbias: Opstår, når deltagerne i et studie ikke er repræsentative for den bredere population, hvilket kan føre til skævhed i resultaterne.
   • Informationsbias: Opstår, når data indsamles på en ukorrekt eller systematisk måde, hvilket kan føre til forkerte konklusioner.
   • Konfounding: Når en tredje variabel påvirker både den uafhængige og afhængige variabel, hvilket kan forvrænge det observerede forhold mellem disse variabler.

Question 4

F2 - Kunne redegøre for metodologisk kvalitet, intern validitet (bias) og rapporteringskvalitet.

Answer 4

1. Metodologisk kvalitet:
   Refererer til, hvor godt en undersøgelse er designet og gennemført for at besvare de forskningsspørgsmål, den sigter mod.
   
   • Høj metodologisk kvalitet betyder, at undersøgelsen er velstruktureret, og at der er taget hensyn til faktorer, der kan påvirke resultaterne. Dette inkluderer valg af forskningsdesign, udvalgets sammensætning, interventionens validitet, samt hvordan dataene er indsamlet og analyseret.
   • F.eks. i kliniske forsøg kan høj metodologisk kvalitet betyde randomisering, kontrolleret design og korrekt statistisk analyse.

2.Intern validitet (bias):
Handler om, hvorvidt en undersøgelses resultater er påvirket af systematiske fejl, der kan forvride sammenhængen mellem eksponering og udfald. Bias kan opstå på forskellige stadier af forskningen og kan være:
- Selektionsbias: Når deltagerne ikke er tilfældigt udvalgt, hvilket kan påvirke resultaterne.
- Informationsbias: Når data, der indsamles fra deltagerne, er unøjagtige eller systematisk fejlagtige.
- Konfounding bias: Når en tredje variabel påvirker både eksponeringen og udfaldet, hvilket forvrider den sande sammenhæng.
- Performance bias: Når der er forskelle i behandling eller intervention mellem grupper, som ikke kan kontrolleres for.

 → Intern validitet er vigtig for at sikre, at de observerede effekter rent faktisk kan tilskrives de undersøgte faktorer og ikke en fejl eller forvridning i undersøgelsens design eller udførelse.

3. Rapporteringskvalitet:
   Refererer til, hvor godt forskerne dokumenterer og præsenterer deres metoder, resultater og konklusioner.
   En høj rapporteringskvalitet sikrer, at andre forskere kan vurdere undersøgelsen korrekt, replikere den eller bygge videre på den. En god rapportering inkluderer:
   
   • Klar og detaljeret beskrivelse af metode og design, så det er muligt at vurdere undersøgelsens gyldighed.
   • Præcise data om resultatmålinger, herunder både primære og sekundære mål.
   • Diskussion af potentielle begrænsninger og bias i undersøgelsen.
   • Transparens i forhold til finansiering og interessekonflikter, som kunne påvirke resultaterne.

Brug af standardiserede rapporteringsretningslinjer: Der er specifikke retningslinjer, som forskere bør følge for at sikre god rapportering, f.eks.:
CONSORT (for RCT’er),
STROBE (for observationelle studier),
PRISMA (for systematiske oversigter).

Question 5

F2 - Kunne redegøre for selektionsbias, konfounding, informationsbias og rapporteringsbias.

Answer 5

Selektionsbias opstår, når de deltagere, der inkluderes i en undersøgelse, ikke er repræsentative for den bredere befolkning, som undersøgelsen har til hensigt at generalisere til. Det betyder, at der er systematiske forskelle mellem de grupper, der er inkluderet i undersøgelsen, og de grupper, der ikke er, hvilket kan føre til fejlagtige konklusioner.
Minimering af selektionsbias: Design → (Randomisering, valg af kontroller, blinding ift. frafaldsbias) andet kunne være: Inklusionskriterier og statistiske metoder (Fx Intention To Treat analyse ift. frafaldsbias)

Konfounding:
Konfounding (eller forveksling) opstår, når en tredje variabel (kaldet konfounder) er forbundet både med den uafhængige variabel (eksponeringen) og den afhængige variabel (udfaldet), hvilket forvrænger den observerede sammenhæng mellem eksponering og udfald.
Typiske konfoundere: Alder, rygning, alkoholforbrug, uddannelses niveau
Konfounding by indication eller confounding by contraindication = Se NOTION FOR NOTER

Hvordan minimeres konfounding?:
Randomisering: Randomisering af deltagere til forskellige grupper (som i RCT’er) kan hjælpe med at fordele konfoundere jævnt mellem grupperne = Matche grupper fx køn og alder.
Stratificering: Deler deltagerne op i undergrupper baseret på konfoundingvariabler og analyserer effekten inden for hver undergruppe.
Statistisk kontrol: Multivariable regression kan bruges til at kontrollere for konfoundingvariabler.

Informationsbias:
Informationsbias opstår, når dataene om eksponering eller udfald ikke indsamles korrekt eller er fejlagtige. Dette kan ske, hvis målemetoderne er upålidelige, eller hvis der er systematiske forskelle i, hvordan information indsamles fra deltagere i de forskellige grupper.

Eksempler på informationsbias:
Recall bias:
I retrospektive studier kan deltagere have svært ved at huske præcise detaljer om deres tidligere eksponeringer eller sundhedstilstande, hvilket kan føre til fejlinformation.
- Detektionsbias:
Opstår når der er systematiske forskelle i identifikation, diagnosticering eller opdagelse af sygdomme / tilstande mellem grupper der sammenlignes → Fx. Hvis én gruppe testes/screenes mere end en anden gruppe, kan det føre til flere fund af sygdommen i den gruppe, selvom forekomsten ikke er højere
Measurement bias:
Hvis et måleinstrument (f.eks. et spørgeskema eller en blodprøve) ikke er korrekt kalibreret eller er unøjagtigt, kan det føre til fejl i dataene.
Rapporteringsbias -> Se længere nede :)

Hvordan minimeres informationsbias?:
Standardisering af målinger: Brug af præcise, validerede måleinstrumenter og procedurer til at indsamle data.
Blinding: Undgå, at forskerne eller deltagerne ved, hvilken gruppe de tilhører, hvilket reducerer risikoen for at indsamle biased information.
Validation: Validering af oplysninger gennem krydsreferencer (f.eks. ved at bruge flere kilder til data eller gentage målinger).
Design: Prospektiv dataindsamling, blinding + objektive effektmål (fx CRP, strep A test).

Rapporteringsbias:
Rapporteringsbias opstår, når der er systematiske forskelle i, hvilke resultater der rapporteres i en undersøgelse. Dette kan ske, hvis forskerne vælger at offentliggøre kun de resultater, der er statistisk signifikante eller i overensstemmelse med deres hypoteser, mens de ignorerer ikke-signifikante eller uønskede resultater.

Eksempler på rapporteringsbias:
Publication bias: Studier med positive resultater (dvs. signifikante eller ønskede resultater) bliver oftere publiceret end studier med negative eller ikke-signifikante resultater. Dette kan give et skævt billede af, hvor effektive interventioner faktisk er.
Outcome reporting bias: Hvis en studie kun rapporterer de primære udfaldsmål, der var statistisk signifikante, og undlader at rapportere sekundære eller negative udfaldsmål.

Hvordan minimeres rapporteringsbias?:
1) Preregistrering af studieprotokoller: Preregistrering af studiets primære og sekundære udfaldsmål i en offentlig database som PROSPERO kan hjælpe med at forhindre selektiv rapportering af resultater.
2) Offentliggørelse af negative resultater: Forskningsinstitutioner og tidsskrifter kan opfordre til offentliggørelse af alle resultater, ikke kun de positive.
3) Anvendelse af standardiserede rapporteringsretningslinjer: Anvendelse af rapporteringsretningslinjer som CONSORT, STROBE, og PRISMA kan hjælpe med at sikre, at alle relevante resultater og metoder bliver rapporteret fuldt ud.

Question 6

F2 - Kunne redegøre for og give konkrete eksempler på hvordan bias kan minimeres på studiedesign niveau (fx randomisering, valg af kontrolgruppe, blinding, objektive effektmål mv).

Answer 6

Kort Opsummering:
Randomisering og blinding sikrer, at grupperne er sammenlignelige, og at forskere ikke påvirker resultaterne.
Kontrolgruppen fungerer som et referencepunkt for sammenligning.
Objektive effektmål mindsker risikoen for subjektive vurderinger og bias.
Stratificering og præregistrering hjælper med at kontrollere konfounding og forhindrer selektiv rapportering.

Question 7

F2 - Kunne beskrive og give konkrete eksempler på hvordan bias kan minimeres på analyseniveau (fx kontrol for konfoundere og intention to treat analyse).

Answer 7

1. Kontrol for Konfoundere
   Hvordan det minimerer bias:
   Konfounding opstår, når en tredje variabel påvirker både den uafhængige (eksponerings) og afhængige (outcome) variabel, hvilket kan føre til fejlagtige konklusioner om årsag og virkning.
   For at minimere konfounding er det vigtigt at justere for konfoundere i analysen. Dette kan gøres ved hjælp af statistiske teknikker som multivariable regression, hvor forskerne justerer for de faktorer, der potentielt kan forvrænge sammenhængen mellem eksponering og outcome.
   Desuden kan stratificering af data (dvs. opdeling af deltagerne i grupper baseret på konfoundere) anvendes.
   Eksempel:
   Hvis et studie undersøger virkningen af fysisk aktivitet på risikoen for hjertesygdomme, kan konfoundere som alder, køn, rygning og kostvaner spille en rolle. Hvis disse ikke tages i betragtning, kan det virke som om, at fysisk aktivitet har en større eller mindre effekt på hjerte-kar-sygdomme, end den faktisk har. Ved at justere for disse konfoundere i regressionen kan man få et mere præcist billede af sammenhængen mellem fysisk aktivitet og hjertesygdom.
2. Intention-to-Treat (ITT) Analyse
   Hvordan det minimerer bias:
   - Intention-to-Treat(ITT) analyse inkluderer alle deltagere, som blev oprindeligt tildelt behandlingsgruppen, uanset om de fuldførte behandlingen eller ikke. Dette hjælper med at undgåselektionsbias, da ITT analyser bevarer randomiseringen og giver et mere realistisk billede af behandlingen i den virkelige verden.
   - ITT analyser forhindrer, at forskerne kun rapporterer resultater fra de deltagere, der fuldførte studiet, hvilket kan fordreje effekten af behandlingen, især hvis deltagerne, der ikke fuldførte behandlingen, havde forskellige karakteristika.

Eksempel:
- I et klinisk studie, der undersøger effekten af en ny medicin mod hypertension, kan nogle deltagere vælge at stoppe med at tage medicinen. Hvis man kun inkluderer de deltagere, der fuldførte behandlingen i analysen, kan det give en fejlagtig vurdering af medicinens effektivitet. En ITT analyse vil inkludere alle oprindeligt randomiserede deltagere, hvilket giver et mere realistisk mål for effekten af behandlingen i den generelle befolkning.