Enfermedades producidas por la expansión CAG/ Huntington Flashcards

Massieu

1
Q

¿qué es CAG?

A

sección de ADN
mecanismo de extensión de trinucleótidos

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2
Q

¿cómo se da un error en CAG?

A

durante la replicación, la cadena que se está replicando puede deslizarse hacia atrás y formar una burbuja

si no se resuelve la burbuja, se puede rellenar el hueco de la cadena de arriba con otro codón CAG y la cadena se vuelve a expandir

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3
Q

ejemplos de enfermedades producidas por la expansión CAG

A

Heredadas de forma autosómica (que es un gen dominante):

Huntington (HD)
*SBMA: atrofia muscular espinal y bulbar
DRPLA: atrofia dentatorubral palidolúcida
SCA 1-7, 17: ataxias espinocerebelosas

*esta no: esta da en cromosoma X sólo en hombres

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4
Q

características de las enfermedades producidas por la expansión CAG

A

mutación de genes que codifican diferentes proteínas

se presentan en la madurez (40´s)

progresión lenta

hay número umbral de repeticiones para que se presente la enfermedad

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5
Q

¿en cada generación la enfermedad es más severa?

A

sí, debido a la inestabilidad del gen mutado (inestabilidad genómica)

el gen mutado tiende a expandirse durante la espermatogénesis y depende del número de repetidos

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6
Q

normalmente, CAG se repite _____ veces, pero en personas con HD se repite _____

A

normal: 10-28 veces
HD: 36-120 veces

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7
Q

características del receptor de andrógenos (SBMA) en sus funciones normales

A

familia de receptores nucleares

ligada al cromosoma X

el fenotipo depende de los niveles de andrógenos circulantes (sólo en hombres)

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8
Q

características de la huntingtina (proteína que en humanos es codificada por el gen HTT)

A

transporte axonal
regulación señalización calcio

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9
Q

neuropatología de SBMA (atrofia)

A

pérdida de motoneuronas de la médula espinal

pérdida de núcleos de nervios motores del tallo

inclusiones nucleares se tiñen para el receptor de andrógenos y la ubiquitina

RECEPTORES ANDRÓGENOS

sólo en hombres

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10
Q

neuropatología de HD

A

agregados nucleares y citoplasmáticos neuronales se tiñen para huntingtina, poliQ y ubiquitina

neuronas espinosas medianas

HUNTINGTINA

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11
Q

neuropatología de DRPLA

A

Inclusiones intranucleares neuronales que tiñen para atrofina-1, poliQ y ubiquitina

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12
Q

neuropatología para SCAs

A

inclusiones nucleares o citoplásmicas que tiñen para la proteína causante de la enfermedad, polyQ y ubiquitina

núcleo pontino

pedúnculos cereberales

neuronas de Purkinje

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13
Q

mecanismos de la enfermedad por CAG

A

los repetidos de CAG provocan neurodegeneración

cada desorden se distingue por la población de células que se afectan de manera específica (motneuronas, neuronas espinosas medianas, células de Purkinje)

pérdida sináptica

atrofia de las arborizaciones dendríticas

hinchamiento de axones

agregados intracelulares

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14
Q

¿qué contienen los agregados intracelulares?

A

proteínas mutadas que se pueden detectar

factores de transcripción

otras proteínas que se unen a la ubiquitina (chaperonas: aseguran correcto plegamiento)

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15
Q

¿qué hacen los agregados intracelulares?

A

forman cuerpos de inclusión que pueden localizarse (se ven como manchas negras)

al principio impiden toxicidad, porque secuestran sustancias tóxicas

después, son los agregados los que se convierten en tóxicos

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16
Q

¿por qué ocurre la agregación de la proteína?

A

por transglutaminasas*, que unen residuos de glutamina

zippers de glutamina se unen a factores de transcripción para evitar la expresión génica

*transglutaminasa TG2 (elevada en cerebros con HD)

se inhibe la D2 (dopamina)

17
Q

¿cómo se degradan las proteínas de los agregados?

A

por poliubiquitinización

18
Q

¿cómo se degradan los agregados?

A

por autofagia

en estas enfermedades esta autofagia es deficiente y por eso no se degradan

19
Q

¿cómo funciona la autofagia?

A

detecta proteína PoliQ
mTOR activa la autofagia

En estas enfermedades:
es deficientes
rapamicina: inhibe mTOR

20
Q

¿qué hace PoliQ-Ataxina 7?

A

hace que el factor de transcripción sea más activo

21
Q

¿qué hace ataxina 1?

A

interacciona con factores de transcripción Capicua

si se elimina Capicua hay mayor supervivencia neuronal

22
Q

regiones afectadas en HD

A

caudado
putamen
neuronas espinosas medianas

23
Q

3 estadios de HD

A

temprano:
- cambios emocionales
- deficiencia cognitiva
- temblor

intermedio:
- hipercinesia
- pérdida de coordinación
- trastorno de la marcha

tardío:
- 20 años después
- distonia (contracciones involuntarias)
- inmovilización (neumonía)
- muerte

24
Q

Hungtinton juvenil y adulto

A

Juvenil: Parkinson

Adulto: Coréico