Enf neurodegenerativas fisiopato Flashcards
Procesos en la neurodegeneración
● Mal plegamiento de proteínas.
● Excitotoxicidad.
● Estrés oxidavo.
● Inflamación.
● Factores de riesgo adquiridos.
Caracteríscas de las enf. neurodegeneravas
- Comparten mecanismos fisiopatológicos, incluyendo la acumulación de proteínas que generan agregados, por lo que son frecuentemente clasificadas como
proteinopaas. - Pequeños agregados de proteínas pueden migrar y tener diversos impactos en las células nerviosas, afectando funciones vitales como la sinapsis y la función mitocondrial.
Proteinopatías
- pueden perder su plegamiento adecuado o nunca haber estado correctamente plegadas
- las proteínas adquieren conformaciones 3D como hogas beta lo que dificulta su degradación y reciclaje
- acumulación de proteínas mal plegadas forma depósitos agregados que pueden generar cuerpos de inclusión y oligómeros tóxicos
- estos agregados pueden traslocarse a las mitocondrias causando daño y contribuyendo a la neurodegeneración
- oligómeros pueden interactuar con las membranas afectando la función sináptica y generando disfunción neuronal
equilibrio protéico y gradientes energéricos
- Normalmente, hay un equilibrio entre las proteínas monoméricas o diméricas funcionales, los oligómeros tóxicos y los macroagregados de proteínas.
- Los gradientes energéticos favorecen la formación de oligómeros y, eventualmente, de macroagregados.
- Aunque pueden servir como un mecanismo de protección al secuestrar oligómeros tóxicos, su acumulación sigue siendo un signo de disfunción celular y contribuye a la patología de las enfermedades neurodegeneravas; así, los macroagregados son marcadores de enfermedades neurodegeneravas y son visibles al microscopio.
Alzheimer
- La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por fenómenos neurodegeneravos en el cerebro, que provocan atrofia y pérdida de estructuras neuronales.
- Los problemas suelen comenzar en el hipocampo y la zona entorrinal, afectando inicialmente la memoria.
- Con la progresión de la enfermedad, se afectan otras funciones cerebrales superiores, como el lenguaje y el juicio
Neuropatología de la mecánica prion-like.
ß-amiloide
Es una proteína presente en el cerebro de todas las personas, que proviene del precursor del amiloide, ubicado en la membrana plasmática.
Se degrada por enzimas como beta, gamma y alfa secretasa. El procesamiento puede seguir dos vías:
Vía amiloidogénica
Interferencia de beta y gamma secretasa, resultando en la generación de péptidos ß-amiloide de diferentes longitudes, que se agrega en placas seniles, caracteríscas del Alzheimer. Los péptidos ß-amiloide agregados pueden formar oligómeros y fibrillas con efectos neurotóxicos
Vía no amiloidogénica
Degradación por alfa y gamma secretasa, produciendo pépdos no dañinos, pudiendo tener funciones fisiológicas beneficiosas, como la respuesta inflamatoria
inmune del cerebro
Neuropatología de la mecánica prion-like.
Proteína Tau
Normalmente estabiliza los microtúbulos, pero cuando se hiperfosforila y sufre
modificaciones postraduccionales se suelta de los microtúbulos, provocando desagregación y afectando la estructura de la neurona.
Neuropatología de la mecánica prion-like
a-sinucleína
- proteína normalmente presente en todas las neuronas, con múlples funciones, incluida la interacción con la membrana plasmáca, las mitocondrias y la reparación del ADN.
- La a-sinucleína puede experimentar mal plegamiento, formando oligómeros, proteofibrillas y fibrillas, conocidas como cuerpos de Lewy.
- Las a-sinucleinopatías están caracterizadas por la formación de precipitados fibrilares. Ejemplos incluyen a enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos
de Lewy y la atrofia mulsistémica en sus variantes parkinsoniana (AMS-p), cerebrosa (AMS-c) y con disfunción autonómica (Shy Drager)
Fenómenos po prion
La a-sinucleína está asociada con fenómenos tipo prion. Las proteínas prion pueden adquirir una forma infecciosa, mal plegada, que ende a agregarse, y
pueden actuar como chaperonas induciendo el mal plegamiento de proteínas sanas. Este mal plegamiento puede extender la patología de células enfermas a
células sanas, sin necesidad de una proteína mutante
Extensión de la enfermedad de Parkinson
En la EP, la enfermedad comienza en el SNP (plexos del intestino), donde hay contacto con el exterior, y este avanza de forma ascendente hacia el SNC. Podría también ingresar por el epitelio olfatorio y avanzar desde la base hacia arriba (teoría de Braak)
Clínica vs Neuropatología
- Las enfermedades neurodegenerativas son heterogéneas y pueden presentar cuadros mixtos con más de una proteína interactuando
- La correlación entre las alteraciones neuropatológicas y los síntomas clínicos no es siempre directa, pudiendo comenzar mucho antes de que aparezcan los síntomas.
Los pacientes pueden tener enfermedad en la clínica pero no en la patología, o viceversa, lo que se conoce como fenocopias.
Perfil Clínico + Biomarcadores
Existen numerosos biomarcadores en desarrollo para enfermedades neurodegenerativas, pero muchos pacientes tienen cambios que no se limitan a una sola
proteína o enfermedad.
A pesar de la presencia de biomarcadores, la clínica puede estar ausente y otros pacientes pueden tener mezclas de enfermedades neurodegeneravas, lo que dificulta el diagnósco y la predicción de la
enfermedad.
Excitotoxicidad
- Fenómeno presente en varias enfermedades neurodegenerativas.
- Los receptores de glutamato, especialmente los receptores NMDA, pueden hiperactivarse, permiendo la entrada excesiva de calcio a las neuronas y desencadenando procesos de apoptosis y muerte celular.
- Las ß-amiloides pueden interferir con los receptores NMDA, generando expresión en zonas anormales y señales inadecuadas, aumentando los fenómenos de degeneración y excitotoxicidad.
Estrés oxidavo
- Cuando hay interferencia de oligómeros, disfunción excitotóxica y disminución de la producción de
energía, es difícil para la mitocondria mantener sus gradientes y la cadena oxidava, lo que produce
disfunción mitocondrial y liberación de sustancias oxidantes de su interior → señales de muerte celular. - En la mitocondria interfieren los oligómeros de ß-amiloide, que pueden ingresar a la mitocondria, e
interferir con la cadena oxidava. - Se han propuesto, a partir de esto, tratamientos anti-oxidantes para evitar el daño oxidavo
Neuroinflamación
Es una respuesta reactiva del SNC contra elementos que interfieren con la homeostasis,
dentro y fuera de este. Es un tipo de respuesta común a diversas enfermedades neurológicas, incluyendo alteraciones del desarrollo, traumácas, isquémicas, metabólicas, infecciosas, tóxicas, neoplásicas y neurodegeneravas.
- Además, es un elemento común en el envejecimiento y en enfermedades crónicas como la HTA, la diabetes, demencia, depresión y (TEC).
- Rol central de la microglía: Representa el sistema inmune innato en el SNC y constituye entre 5-20% de las células gliales. Deriva de macrófagos y migra al tubo neural durante la embriogénesis.
- Los astrocitos responden a cualquier forma de insulto al SNC mediante astrogliosis reactiva, buscando generalmente neuroprotección y recuperación.
- Las neuronas y las células endoteliales también tienen receptores para citoquinas inflamatorias y pueden participar en respuesta inflamatoria coordinada
Microglía
- En casos de daño agudo, la microglía puede enfrentar estrés oxidavo y nitrosativo. A pesar de
tener una vida corta, la microglía no genera muerte neuronal y puede ayudar a remover glutamato, lo que es beneficioso para la reparación de tejido dañado. - Sin embargo, en casos de estimulación crónica, la neuroinflamación constante puede resultar dañina (como en HTA, demencia, TEC, depresión, DM), generando un círculo vicioso con la liberación de proteínas agregadas y la esmulación continua de la microglía, que produce (ROS) y nitrógeno; y conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias que activan los astrocitos→ más citoquinas proinflamatorias → degeneración y muerte neuronal→liberación de nuevas proteínas, que actúan como señales de daño→ cascada inflamatoria → más muerte neuronal.
Mecanismos implicados
- La microglía detecta estímulos neuroagresivos a través de receptores que responden a sustancias tóxicas, lo que desencadena la liberación de citoquinas proinflamatorias que pueden contribuir a la muerte celular.
- En el caso de la diabetes, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia generan estrés oxidavo y desregulación del metabolismo lipídico, lo que puede atravesar la BHE y actuar como señal de daño en las neuronas, aumentando la patología neurodegenerava.
- La enzima degradadora de la insulina (IDE) también degrada el ß-amiloide, y en un estado de
hiperinsulinemia puede haber una competencia en la degradación de insulina y ß-amiloide, lo que aumenta el daño neurodegenerativo.
