Endokompendie 1 Flashcards
Typer af G-proteiner
α (alpha), β (beta) og γ (gamma)
Typer af Gα-receptorer
Gαs-receptorer, Gαi-receptorer og Gαq-receptorer
Gαs-receptorer
Stimulerer adenylatcyklasen, som omdanner ATP til cAMP.
cAMP er en second messenger, der aktiverer proten kinase A (PKA), som fosforylerer targetproteiner i cellen.
Et eksempel er CREB, som kan blive fosforyleret af PKA. CREB vil når det er fosforyleret binde sig til CRE på DNA, og derved ændre genekspressionen.
Gαi-receptorer
Inhiberer adenylat cyklasen og cAMP produktionen, og virker således modsat rettet af Gαs-receptoren.
Gαq-receptorer
Virker modsat de andre to typer af Gα-receptorer ikke på adenylatcyklasen, men aktiverer i stedet phospholipase C (PLC), som spalter PIP2 til DAG og IP3.
DAG aktiverer PKC.
IP3 diffunderer gennem cytoplasma og åbner calciumkanaler i ER membranen, hvilket fører til calcium frigørelse i cellen. Calcium danner kompleks med calmodulin, og dette kompleks aktiverer Ca2+/calmodulin afhængige kinase (CaM-kinaser), som fosforylerer cellulære proteiner, herunder kinaser og transkriptionsfaktorer.
Tyrosinkinase receptorer.
Er en receptor, der ved binding af en ligand laver en dimesering (en undtagelse er insulinreceptoren der allerede er dimeriseret), hvilket fører til autofosforylering af cytoplasmatiske proteiner.
Et eksempel er insulinreceptoren, der fosforylerer cellulære proteiner kaldt IRS’er (Insulin receptor substrater).
IRS er docking proteiner, hvilket er proteiner der binder proteiner med et SH2 domæne, for eksempel GRB2 der aktiverer Ras-MAPK-signalvejen, hvilket fører til celleproliferation.
Hormoner der signalerer gennem tyrosinkinase receptorer
Insulin, IGF-1 og IGF-2.
Tyrosinkinase associeret receptor
Er transmembrane receptorer, der ikke selv besidder tyrosinkinase aktivitet, men associerer med tyrosinkinaser.
Receptoren udgøres af to transmembrane proteiner, der dimeresierer ved binding af en lingand, hvorved der sker en konformationsændring og der rekrutteres JAK2 (janus kinase 2), som binder til et cytoplasmatisk domæne på receptoren og derved aktiveres.
JAK2 fosforylerer tyrosin rester på receptoren og på STAT (signal transducers and activators of transcription) molekyler.
Dette gør at STAT dimeriserer og translokeres til cellekernen, hvor de fungerer som transkriptionsfaktorer.
Hormoner der bruger tyrosinkinase associeret receptorer.
Væksthormon (GH), prolaktin, leptin og mange cytokiner.
Intracellulære receptorer.
I denne type receptorer diffunderer liganden ind og binder til receptoren, der enten er lokaliseret i cytoplasma (steroidreceptorer) eller i cellekernen (thyroidea og D-vitaminreceptoren).
Dette danner et receptor-ligand kompleks. Dette kompleks binder sig til regulatoriske DNA-sekvenser (også kaldet respons elementer), og direkte eller indirekte øger eller mindsker transkription af specifikke gener.
Bindingen af receptor-ligandkompleks til DNA-sekvenser er to og to som dimer.
Steroidreceptorerne binder som homodimerer, mens thyroidea og D-vitamin receptorerne binder sig som heterodimerer me RXR.
Steroidreceptorerne
Glukokotikoider, mineralkortikoider, androgener, østrogener og gestagener.
Hvad er radioimmuno assay?
En metode til at måle hormonkoncentration.
Hvordan virker RIA?
Er baseret på et specifikt antistof rettet mod det pågældende hormon. Til antistoffet tilsættes et radioaktivt mærket hormon. Herefter tilføjes varierende mængder umærket hormon (kaldt standarder), der vil displacere det radioaktivt mærkede hormon med antistoffet.
Ved at måle hvor meget antistof, der er bundet til det radioaktive hormon under tilstedeværelsen af kendte mængder umærket hormon (standarder), konstrueres en standardkurve der kan anvendes til at måle koncentrationen i blodet.
Nemmere forklaring af radioimmuno assay
Det er baseret på at bruge antistof, til at teste mængde af antigen i blod.
Der laves noget antistof, hvor der tilsættes et kendt mængde radioaktivt mærket hormon.
Her efter tilsættes prøven fra patienten. Prøven fra patienten vil kæmpe med de radioaktivt mærkede hormoner om pladsen på antistofferne, og derfor vil en stor mængde radioaktivitet betyde at prøven kun havde en lille mængde, da det meste af det radioaktive kunne binde sig. Men hvis der nu var 10 gange så meget i patientens prøve som det radioaktivt mærket tilsatte, så vil kun en lille del af det radioaktive binde sig.
På den måde kan man ud for mængden af det radioaktive der har bundet sig estimerer mængden af hormon i patient prøven.
ELISA (enzyme linked immunoabsorbent assay)
Her anvedes specifikt antistof mod hormonet, men disse anbringes i en mikrotiterplade.
Der tilsættes herefter kendte mængder af hormon som bindes til antistoffer. Derefter tilsættes endnu et hormonantistof, der er koblet til et enzym, som kan fremkalde en farvereaktion.
Jo mere hormon der er bundet, des stærkere bliver farven som måles i fotometer. Herudfra laves en standardkurve, som anvendes til at bestemme koncentration i blodet.
ELISA nem forklaring
Man har en mikrotiterplade med antistof rettet mod et hormon. Derefter tilsættes en prøve med hormonet fra patienten. Patientens hormoner vil så binde sig til antistoffet.
Derefter vaskes det ikke bundet væk. Så tilsætter man et hormonantistof, der vil binde sig til det bundne hormon i mikrotiterpladen. Dette nye hormonantistof er koblet med et enzym, der kan fremkalde en farvereaktion. Ved at se hvor stor en farvereaktion der forekommer, så kan man måle mængden af hormonet i prøven.
Hypofysens to dele
Forlappen, også kaldt adenohypofysen og baglappen, også kaldt neurohypofysen.
Blodforsyning til de to dele af hypofysen.
Neurohypofysen modtager arterielt blod.
Adenohypofysen modtager venøst portal blod gennem hypofysestilken fra hypothalamus.
Hvorfor modtager adenohypofysen venøst blod fra hypothalamus?
Dette kaldes hypofysens portale venesystem, og har til funktion at transportere neuropeptider fra hypothalamus til adenohypofysen.
Dette gør hypofysen til et bindeled mellem CNS og det endokrine system.
Hvile hormoner dannes i adenohypofysen?
Growth hormone (GH), prolaktin (PRL), adrenocorticotropt hormon (ACTH), thyroidea stimulerende hormon (TSH), folikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH).
Hvad regulerer udskillelsen af de seks hormoner, der dannes i adenohypofysen?
Disse hormoner reguleres via neuropeptider, også kaldt prohormoner, som sekreres fra hypothalamus.
Hormoner syntetiseres af neuroner i hypothalamus, hvorefter de sekreres til portal venesystemet. Gennem dette system når neuropeptiderne de trofe celler i adenohypofysen.
Hvad betyder det at et hormon er et troft hormon?
At det stimulerer hormonsekretion fra perifære endokrine organer.
Dette er blandt andet ACTH, TSH, FSH og LH,
Growth hormone er speciel i det, at hormonet både har en metabolisk effekt og en trof effekt, i det at den stimulerer dannelse af IGF-1.
Trofe hormoner er næsten altid bundet af negativt feedback fra det hormon de stimulerer.
Hvad er specielt ved prolaktin?
Det er ikke hæmmet af negativ feedback, men er istedet under en konstant hæmning fra hypothalamus gennem dopamin. Sekretionen vil kun stige, når hæmningen fra dopamin falder, hvilket blandt andet sker under amning.
THR akse
Hypothalamus sekrerer TRH –> stimulerer adenohypofyse til at stimulere TSH –> stimulerer thyroidea til at sekrere T3 og T4.
CRH akse.
Hypothalamus sekrerer CRH –> stimulerer adenohypofyse til at sekrere ACTH –> stimulerer zona fasciculata i bynyrebark til at sekrere cortisol.
GnRH akse
Hypothalamus sekrerer GnRH –> stimulerer adenohypofyse til at sekrere LH og FSH –> stimulerer testikler hos mænd til at sekrere testosteron, stimulerer æggestokkene hos kvinder til at sekrere testosteron og østrogen. (testosteron og østrogen dannes også i små niveauer i binyrer).
GH-akse
Her har vi både et stimulerende og et inhiberende hormon fra hypothalamus.
Somatostatin sekretion –> hæmning af sekretion af GH fra adenohypofyse.
GHRH sekretion fra hypothalamus –> stimulering af GH sekretion fra adenohypofysen –> dannelse af IGF-1 i lever.
Neurohypofysen
Er modsat adenohypofysen en del af hjernen. Indeholder ikke hormon producerende celler. Har istedet nerveender fra nucleus supraopticus og nucleus paraventriculare fra hypothalamus.
Disse neuroner danner ADH og oxytocin, som transporteres gennem axoner i hypofysestilken og frigøres til blodbanen i neurohypofysen.
Hormonerne er reelt set først dannet som prohormoner, proneurophysin II (for ADH) og proneurophysin I (for oxytocin), hvorefter de spaltes under transport i axonerne.
Primær endokrin forstyrrelse
Er når defekten er i det perifære organ, fx. binyrebarken eller glandula thyroidea. Dette er det hyppigste defekt.
Sekundær endokrin defekt.
Er en defekt i hypofysen.
Tertiær endokrin defekt.
Er en defekt i hypothalamus.
Hypersekretion af kortisol men for lav ACTH
Primær defekt
Hypersekretion af ACTH og kortisol.
Sekundær eller tertiær defekt.
Hyposekretion af kortisol og forhøjet ACTH.
Primær defekt.
Hyposekretion af både kortisol og ACTH
Sekundær eller tertiær defekt.
Hvor dannes væksthormon?
Somatotrofe celler i adenohypofysen
Hvilket receptor er væksthormon associeret med+
Tyrosinkinase associeret receptorer.. Denne type receptorer anvendes også af prolaktin og flere cytokiner.
Growth hormone mekanisme
Binder sig til en monomer receptor, der dimeriserer efter binding.
Dette aktiverer JAK-2, som fosforylerer tyrosiner på receptoren.
De fosforylerede tyrosiner tiltrækker og binder STAT.
Når STAT binder til receptoren, fosforyleres den af JAK, hvorved STAT dissocierer fra receptoren og dimeriserer (to STAT går sammen).
Dimeriseret STAT translokeres til kernen, hvor de fungerer som transkriptionsfaktorer og øger transkription for IGF-1.
Hvad vil det sige at sekretionen af GH er pulsatil?
At der er stor variation af sekretionen i løbet af døgnet.
Sekretionen er højest under de første timers søvn.
Faktorer der forøger GH sekretion
Fysisk anstrengelse Stress Proteinrigt måltid Lavt blodsukker Faste
GHRH
Neuroner i nucleus arcuatus i hypothalamus secernerer GHRH til hypofysens portale venesystem.
I de somatrofe celler i adenohypofysen binder GHRH til en Gαs-receptorer, som stimulerer syntese og sekretion af GH.
Somatostatin
Andre neuroner i hypothalamus secernerer somatostatin til hypofysens portale venesystem, der gennem en Gαi-receptorer hæmmer GH sekretion.
GH negativ feedback
GH kan hæmme sig selv via binding til somatotrofe celler.
IGF-1 laver også negativ feedback, via binding til de somatotrofe celler.
IGF-1 hæmmer også GHRH, og hæmmer derigennem indirekte sekretion af GH.
IGF-1 hæmmer også GH sekretion indirekte ved at øge sekretion af somatostatin.
Hvordan måles sekretionen af GH?
Da GH sekretionen er pulsatil, så bruger man istedet målinger af IGF-1, da den er sekreret som resultat af GH, og er længe i plasma på grund af dens hyppige binding til plasmaproteiner.
Man kan måle GH før og efter indtag af glukose.
Man kan lave serielle målinger af glukose over et døgn.
GH direkte virkninger
Effekterne er primært modsatrettet af insulin, bortset fra ved proteinstofskiftet.
Effekterne er altså
Glukosestofskiftet:
-Nedsat glukoseoptagelse i muskler og fedt
-Øget glukoneogenese i lever
Lipidstofskiftet
-Øget lipolyse
Proteinstofskiftet
- Aminosyretransport i muskel og lever
- Øget proteinsyntese
- IGF-1 syntese.
GH indirekte virkninger
Medieres gennem IFG-1:
Vækst og differentiering af knogler, muskler og andre væv.
Vækst og differentiering af chondrocytter i epifyseskiven.
IGF-1 syntesested
Leverceller, chondrocytter og andre væv.
IGF-1 receptor
Receptor tyrosinkinase.
Hyposekretion af GH
1) hyposekretion i barndommen medfører dværgvækst. Dette kan modarbejdes ved at give væksthormon. Ingen effekt på intelligens.
2) hyposekretion hos voksne:
Muskelatrofi og fedtophobning.
Hypersekretion af GH
1) i barndommen: Gigantisme, dvs. forøget vækst.
Andre symptomer er tunnelsyn pga. tryk på chiasma opticum.
2) hypersekretion som voksen:
Medfører akromegali, som er vækst af ansigtsknogler, samt hænder og fødder.
Vækst af indre organer.
Øget risiko for diabetes mellitus
Thyroideahormoners betydning for vækst
Har betydning for hjernens udvikling
Mangel medfører dværgvækst og retardering (kaldt kretinisme).
Kønshormoner betydning for vækst.
Ses under puberteten. Kønshormoner accelererer vækst og er ansvarlig for vækstspurten under puberteten. Dog vil kønshormoner samtidig accelererer lukning af epifyseskiverne, og således forkorte tidsperioden hvor man vokser.
For tidlig høje koncentrationer af kønshormoner vil altså medføre tidlig lukning af epifyseskiverne og stoppelse af vækst.
Glukokortikoider betydning for vækst.
Kortisol og kunstige glukokortikoider bruges i behandling mod gigt, men har den effekt at de hæmmer væksten. Denne hæmning kan ikke kompenseres med GH. Derfor bruges glukokortikoider sjældent på børn.
Insulin betydning for vækst.
Insulin er en vækstfaktor, primært intrauterint (i fosterstadiet).
Børn med mødre med dårlig behandlet sukkersyge producerer store mængder insulin på grund af det høje blodsukker, hvilket kan forårsage en forøget fødselsvægt (makrosomi).
Thyroideahormoners biokemi
Dannes - i follikelceller i glandula thyroidea, ved modifikation og jodering af aminosyren tyrosin.
90% af det dannede er T4, mens 10% er T3.
T3 er dog det ,est aktive, og T4 kan anses som et pro-hormon for T3, fordi:
1) target væv kan deiodinere T4 til T3
2) thyroideareceptoren har større affinitet for T3.
3) Plasmaproteiner har højere affinitet for T4, så T4 holdes i buffer poolen, og T3 udgør en større andel af den frie, biologisk aktive fraktion.
Transport af thyroideahormoner i plasma.
Størstedelen er bundet til plasmaproteiner (99.9% for T4). Disse hormoner udgør et reservoirm der er i ligevægt med den frie fraktion, der er aktiv. Dette kan gøre at plasmakoncentration er stabil, uden for store udsving. Samtidigt beskytter proteinbinding mod nedbrydning of filtration i nyrerne, hvorved halveringstid forlænges til 7-8 dage.
Thyroidea receptoren
Thyroideahormon er hydrofobt, og kan diffundere passivt ind i målceller ved diffusion og transportproteiner.
Hormonet diffunderer ind i kernen, hvor det binder til TR, der er en nukleær receptor.
Hormonet bindes til thyroid respons element, der heterodimerer med RXR, og derved regulerer gentranskription.
Thyroidea hormoners effekt.
1) opretholdelse af den basale energiomsætning.
2) Termogenese, dvs. varmedannelse
3) permessiv virkning af katekolaminer
4) normal vækst og udvikling.
De øger BMR ved at stimulere nedbrydning af glukose, fedt og protein.
Øger aktiviteten af Na/K pumpen, hvilket øget iltforbrug og varmedannelse.
Øger ekspression af UCP der findes i mitokondrier og brunt fedtvæv. Dens effekt er at dissociere oxidativ fosforylering fra ATP syntesen, hvilket vil danne varme.
Øger ekspression af adrenerge beta receptorer, hvorved væv er mere følsomme for katekolaminerne adrenalin og noradrenalin.
