Boulpoup kapitel 51 Flashcards
Pancreas 2 typer af kirtler
Exokrine og endokrine (langerhanske øer).
Hvor stor en del af vævet i pancreas står de langerhanske øer for?
1-2%-
Hvor mange langerhanskeøer har man ca.?
Mellem 500.000 og flere millioner.
Hvad er størrelsen af de langerhanske øer?
mellem 50 og 300 mikrometer i diameter.
Hvilke typer af sekretoriske celler har de langerhanske øer?
α celler, β celler, δ (delta) celler og F celler.
Hvad sekrerer β celler?
Insulin, proinsulin, c peptid og amylin.
β celler er de mest talrige af de sekretoriske celler.
Hvad sekrerer α celler?
Glukagon
Hvad sekrerer δ (delta) celler?
Somatostatin
Hvad sekrerer F celler?
Pancreatiske polypeptider.
Hvordan er de sekretoriske celler lokaliseret i pancreas?
β cellerne er primært i midten, mens α og δ celler er primært i periferien.
Hvilken humoral kommunikation er der mellem de forskellige sekretoriske celler og deres hormoner?
Glukagon stimulerer sekretion af insulin.
Insulin hæmmer sekretion af glukagon..
Somatostatin inhiberer insulin og glukagon sekretion.
Hvilken celle-celle kommnunikation er der mellem de sekretoriske celler?
De kommunikerer gennem gap og tight junctions.
Hvilken neural kommunikation er der i de langerhanske øer?
Der er både sympatisk og parasympatisk kommunikation. ACh stimulerer insulin sekretion.
Adrenerg stimulation kan både være stimulatorisk eller inhibitorisk, afhængit af om der bruges en β adrenerg receptor (stimulatorisk) eller en α adrenerg receptor (inhibitorisk).
Hypoglykæmi symptomer (2-3 mM)
Leder til forvirring, krampeanfald og coma.
Tidligeste symptomer –> palpationer, tachycardi, hyperventilation, svaghed, sult, rystelser, svedeturer og angst.
Hyperglykæmi symptomer
Osmotisk diurese, dehydrering, hypotension og kapillær kollaps.
Typiske grund til hypoglykæmi
Type 1 diabetiker der glemmer at spise noget eller at justere deres insul indtag når de dyrker sport.
Type 2 diabetiker der indtager for store mængder af sulfonylurea (øger insulin udskillelse).
Hvad er faren ved at tage β-blockere og insulin på samme tid?
β-blockere kan maskere effekten af hypoglykæmi/for stort insulin indtag.
Pentamidine effekt
Akut stor udskillelse af insulin.
Alkohol og hypoglykæmi
Ethanol i alkohol kan hæmme glukoneogenese –> hypoglykæmi
Insulinom
Tumor der øger insulin udskillelse.
Insulin syntese
Først dannes preproinsulin –> 24 aminosyrer kløves ved indtrædelse af rER, så der dannes proinsulin, der har et A, B og C domæne –> golgi pakker proinsulin og laver serkretoriske granula, mens proteaser kløver proinsulin molekylet 2 steder, hvilket fjerner c domænet på proinsulin. Nu har vi det færdige insulin. –> Det sekretoriske granula vil nu have insulin, c peptid domænet frit, samt noget proinsulin –> alle 3 komponenter frigøres til blodet.
Hvad kan C-peptid bruges til?
Det udskilles i et 1:1 forhold med insulin, men fjernes modsat insulin ikke af leveren. Derfor kan det bruges som et mål for insulin sekretion.
Det har ikke noget vigtig fysiologisk betydning.
Hvad er det primært der styrer insulin sekretion?
Mad indtag og faste, da insulin primært reagerer på glukose niveauet i blodet.
Hvad for en effekt er det der skaber forskellen mellem insulin sekretion ved oral og IV glukose indtagelse?
Inkretin effekten
Stor IV indgivelse af glukose
Først sekrerer kroppen en masse af det bevarede insulin som en “akut fase”, så falder sekretionen lidt igen. Men så øges syntesen og sekretionen af insulin
stille indtil glukose niveauet er normalt.
Problem ved brug af insulin fra grise og køer
Kroppen kan danne antistoffer mod dette insulin, da det er anderledes fra menneskets igen insulin.
Mutation af insulin
I sjældne tilfælde så kan insulin mutere, hvilket giver en mindre aktiv insulin form. Der vil altså stadig være samme mængde insulin, men effekten af insulin ses ikke.
Hvordan frembringer glukose en insulin udskillelse?
β cellerne er i stand til at optage og metabolisere glukose, galaktose og mannose.
- Glukose kommer ind i β cellerne gennem GLUT2 ved faciliteret diffusion, Aminosyrer kommer igennem andre transportere.
- Glukokinase gør, at glukosen undergår glykolyse og oxidation gennem citronsyrecyklus, så der dannes ATP, NADH og NADPH.
- ATP, NADH og NADPH lukker Katp kanaler.
- nedsat kalium konduktans depolariserer cellen.
- Depolariseringen aktiverer Ca2+ kanaler.
- Dette leder til større influx og koncentration af Ca2+.
- Ca2+, måske gennem CaM kinasen, leder til insulin frigørelse.
Sulfonylurea virknings mekanisme
Binder til et subunit af Katp kanalen, så der er en mindre sandsynlighed for at kanalerne er åbne. Dette vil føre til mere calcium influx og dermed mere insulin dannelse.
Glukagon stimulation af insulin
Gennem Gαs-pathway.
Adrenerg stimulation af insulin
α-adrenerg stimulation hæmmer insulin, mens β-adrenerg stimulation øger insulin sekretion.
Sympatisk stimulering af pancreas effekt på insulin
Den postsynaptiske sympatiske stimulering bruger primært noradrenalin som signalstof, og da noradrenalin har større affinitet med de α-adrenerge receptorer, så vil sympatisk stimulation føre til inhibition af insulin sekretion.
Parasympatisk stimulering af pancreas effekt på insulin
Det parasympatiske system via vagus nerven bruger primært acetylcholin, og da acetylcholin er stimulerende for insulin sekretion, så vil parasympatisk stimulering af pancreas altså øger insulin sekretionen.
Hvorfor skal insulin hæmmes under træning/motion
Insulins effekter er –> sænkelse af blodsukker, hæmning af lipolyse, samt hæmning af gluconeogenese.
Ved træning ville insulin altså give hypoglykæmi, da det sænker blodsukkeret.
Det hæmmer også dannelsen af frie fedtsyrer som muskler kan bruge som at alternativt brændstof, og det hæmmer dannelsen af ny glukose som musklerne kan bruge.
Alle disse ting ville give hypoglykæmi, og ville kunne påvirke hjernen.
Cephaliske fase effekt på insulin
Øger insulin en lille smule. Hvis mad ikke indtages, så vil blodkglukose falde en smule, og insulin vil blive normalt igen.
Hvis mad indtages, så vil acetylcholine frigørelse fra vagale nerver stimulere et insulin respons.
Mad indtags humorale effekt på insulin
Madindtag vil lave en sekretion af CCK, GLP-1 og GIP. Disse vil alle øge insulin sekretion. Dette gøres ved at beta cellerne gøres mere sensitive over for glukose.
Insulin receptor
Insulin virker gennem en receptor tyrosin kinase. Receptoren er tetramer (4 subunits), med 2 α og 2 β subunits. α subunit har en cystein rig site der fungerer som ligand bindings site. β subunit går transmembrant og har cytoplasmiske tyrosin kinase domæner. Ligand binding laver en konformationsændring, der forårsager allosteriske interaktioner mellem de to α og β par.
Insulin binding vil skabe en autofosforylering af tyrosin rester i det katalytiske område af β-subunit, samtidigt med at det også fosforylerer cytoplasmiske substrater som IRS-1 (og dens familie), der fungerer som docking site for proteiner, og SHC.
Hvad kræves af β-subunit for insulin receptoren før insulin kan bindes?
En glykosylering.
Insulins PI3K pathway
PI3K: Tyrosin kinase fosforylerer PI3K (PI3K binder til IRS (docking site proteinet) og bliver aktiveret).
Først fosforylerer PI3K –> PIP2 til PIP3, som leder til ændringer i glukose og protein metabolismen.
PIP3 aktiverer PDK
PDK aktiverer PKB
Det leder til:
insertion af GLUT 4 (større optagelse af glucose)
Inaktivering af GSK3 (fører til øget glykogen synthese)
Aktivering af mTOR (øget translation af mRNA til protein).
Insulin SHC pathway
Insulin receptoren fosforylerer SHC eller GRB2 –> stimulering af SOS –> aktivering af Ras patheway –> aktivering af Raf-1 –> MEK kinase –> fosforylering af nukleære proteiner –> transkription og aktivering af glycogen synthase.
Insulin SH2 pathway
Mange effekter, blandt andet enzymer involverede i lipid metabolisme.
Hurtig forklaring af insulins 3 signalerings pathways
PI3K –> leder til insertion af GLUT4, aktivering af glykogen synthase (leder til glykogen syntese) og aktivering af mTOR (leder til mRNA –> protein translation)
SHC eller GRB2–> fosforylering af nukleære proteiner der aktiverer glykogen synthase.
SH2 Pathway –> aktivering af proteiner med mange effekter, heriblandt enzym effekt involveret i lipid metabolisme.
Specielle grunde til diabetes
Mutation af insulin receptoren
Dannelse af antistoffer mod insulinreceptoren (kan enten hæmme eller øge insulin effekten).
Nedregulering af insulin receptorer.
Er bare, at når en celle med insulin receptorer udsættes for høje mængder insulin, så leder det til færre insulin receptorer.
Hvad forårsager diabetisk ketoacidose
Den store dannelse af ketonstoffer
Grund til udvikling af type 1 diabetes
kroppens immunforsvar angriber β-cellerne i pancreas.
Hvad kigger man på ifht metabolisk syndrom?
Blodtryk, fedme, TAG, insulinresistens.
Insulin effekt på lever celler
- Øgelse af glykogen synthese gennem øgning af glukokinase og aktivering af glykogen synthase.
- Inhiberer glykogen nedbrydning ved hæmning af G6Pase.
- Inhibering af glykogen phosphorylase (som normalt er med til nedbrydning af glykogen)
- Aktivering af glykolyse og kulhydrat oxidering.
- aktivering af hexose monofosfat shunt.
- Oxidering af puryvate ved stimulering af pyruvate dehydrogenase.
- Inhibering af gluconeogenese.
- Syntese af fedtsyre ved aktivering af acetyl CoA carboxylase.
Insulin effekt på lipogenese.
Defosforylerer CoA carboxylase (øget aktivitet af enzymet).
Dette fører til øget niveau af malonyl CoA, hvilket hæmmer carnitin, som skal bruges for at transportere fedtsyrer til ind i mitokondriet for oxidering.
Disse to effekter gør til sammen, at det dannes TAG i stedet.
Non alkoholisk fedt lever.
Glukose metaboslime i leveren er hæmmet af ATP og citrat, men det er fruktose optag ikke. Det gør at når kroppen har nok energi, så optager leveren næsten ikke glukose, det kommer ud i kredsløbet.
Fruktose er ikke reguleret af ATP og citrat, og vil derfor optages og metaboliseres ureguleret i leveren, hvilket kan føre til de novo lipogenese og inhibition af fedtsyre oxidation –> fedt lever.
Insulin nem forklaring af effekt
Insulin –> lever –> optager glukose og omdanner det til glykogen eller nedbryde det til fosfat.
Insulin –> lever –> nedsat oxidation af fedt –> større forbrænding af kulhydrater
Insulin –> muskel –> stimulerer GLUT4 (både i fedt og muskler) ved at rekruttere allerede formede transportere –> forøget Vmax af glukose transport ind i cellen –> effekter skrevet i andet spørgsmål.
Insulin effekt i muskler.
- Øget glukose optag gennem GLUT 4.
- Øget glykogen syntese fra glukose gennem øget transkription af hexokinase og glykogen synthase.
- Øget glykolyse gennem aktivering af enzymer.
- Øget protein syntese, hæmmet protein nedbrydning
Insulin i fedtvæv
- Rekruttering af GLUT4.
- Nedbrydning af glukose til metabolitter der kan bruges til at danne TAG. (modsat lever og muskel dannes ikke særlig meget glycogen).
- Stimulerer pyruvat dehydrogenase og acetyl CoA carboxylase, som bruges til dannelsen af fedt syrer.
- Dannelse af TAG fra ny dannede fedtsyrer, samt fedtsyrer fra VLDL og cholymikroner.
- Inhiberer ATGL og HSL der nedbryder TAG til DAG og DAG til MAG.
- aktiverer LPL, der kan optage fedtsyrer fra blodet, så de kan omdannes til TAG i cellen.
Hvad stimulerer glukagon?
Glukoneogenese gennem blandt andet aminosyrer
Glukagon effekt
Glykogenolyse, gluconeogenese og ketogenese.
Glukagon mål væv.
Primært lever, men også skelet og hjertemuskulatur, fedtvæv og flere andre væv.
Hvor dannes glukagon?
α celler i langerhanske øer.
Glukagon syntese
Preproglukagon –> proglukagon ved fjernelse af en signal sekvens –> proteaser kløver proglukagon til glukagon, GRPP og et C-terminal fragment.
Alternativt i mavetarm kanalen omdannes proglucagon til GLP-1 og 2, IP-2 og glicentin.
Hvorfor har glukagon kun en lille effekt på insulin sekretion, selvom glukagon ellers er en kraftig stimulator?
Fordi glukagon er placeret efter insulin i blodkar forløbet i pancreas, så glukagonen skal igennem hele kredsløbet for at nå beta cellerne.
GLP 1 effekt
Stimulerer insulin.
I meget lav grad reagerer den også med nogle glukagon receptorer, sammen med GLP-2.
Glukagon receptor
Binder sig til Gαs-receptorer i leveren –> cAMP –> PKA pathway.
Glukagon leder til fosforylering af nogle nøgle enzymer, modsat insulin der normalt leder til defosforylering.
Detaljeret effekt af glukagon på lever
- Glykogen nedbrydelse via inhibering af glykogen synthase og glukokinas, og aktivering af glukagon fosforylase og G6Pase.
- Inhiberer glykolyse gennem inhibering af enzymer der følger den pathway.
- Stimulerer gluconeogenese gennem aktivering af enzymer der følger den pathway.
- Øger oxidering af fedtsyrer via inhibering af acetyl CoA carboxylase. Indirekte stimulering af fedtsyre oxidation pga. nedsat niveau af malonyl CoA, der normalt inhiberer CAT.
Hvad sker med fedtnedbrydning i mitokondriet, hvis der ikke er behov for ATP?
Det nedbrydes kun delvist, og ophobes i stedet i form af ketonstofferne β-hydroxybutyrat og acetoacetat.
Hvor er somatostatin dannet?
I δ (delta) cellerne i pancreas, samt D celler i mave-tarm kanal, i hypothalamus og andre steder i CNS.
Hvilken type af somatostatin er dominant hvor?
14-aminosyre typen i hypothalamus, 28 aminosyre typen i mave-tarm kanal
Hvilke hormoner inhiberer somatostatin sekretionen af?
GH, insulin, glukagon, gastrin, VIP og TSH.
Beta-celler reaktion på forhøjet glukose
Optager mere glukose gennem GLUT2 –> Glukokinase laver en metabolisering af glukose og danner ATP, NADH+ og NADPH+. –> Disse produkter vil føre til en lukning af K+-kanaler –> cellen depolariserer –> calcium kommer ind –> insulin produktion og sekretion stimuleres.
