ENDOCRINO- SINDROMES ENDOCRINOS FAM

Question 1

Neos endócrinas múltiplas

Answer 1

MEN tipo 1
MEN tipo 2 2A e 2B
MEN tipo 4 (mais recente, pituitária e paratiroides)

• As neoplasias endócrinas múltiplas caracterizam se pela ocorrência de dois ou mais tumores benignos ou
  malignos, envolvendo glândulas endócrinas
• Esporádica vs Familiar

Question 2

Tumores endócrinos associados a outras neos

Answer 2

Hiperparatiroidismo associado a tumor da mandíbula (Hyperparathyroidism jaw syndrome)
Doença de von Hippel Lindau
Neurofibromatose tipo 1
Síndrome de Carney
Síndrome de Cowden (maior predisposição para tumores tipo colon, tiroide, endometrio)
Síndrome de McCune Albright

Question 3

Neurofibromatose 1

Answer 3

muitas manchas cafe com leite e neuromas cutaneos plexiformes
efelides axilar e inguinal
nodulos de linch na iris, gliomas oticos, hamartomas, muito tipico, benigno
mais risco de feocromocitoma e tumores neuroendocrinos do pancreas, para gangliomas

Question 4

MEN tipo 1

Answer 4

 Doença autossómica dominante. (50% transmissão à descendência)
 Rara , prevalência de 1 para 50
 Afeta todas as faixas etárias, com início descrito entre os 5 e 81 anos.
 Elevada penetrância (elevada prob de ter doença com alelo mutado), com expressão clínica e bioquímica que atinge, respetivamente, 80% e > 98% pela 5ª
 Tumores mais agressivos, de maiores dimensões, multifocais , recorrência e metastização mais frequentes que os mesmos tumores
esporádicos. (pior prognóstico)

• 3 P’s: Paratiroide, Pancreas, Pituitária

Question 5

Paratiroides MEN 1

Answer 5

Hiperparatiroidismo primário (95%)
Manifestação mais comum e precoce (com pico de incidência por volta dos 20- 30 anos, sendo que na doença esporádica á habitualmente por volta dos 50 anos).
Assintomáticos (mas podem ter manifestações de litíase renal, úlceras pépticas, fraturas por osteoporose grave. )
Idade mais jovem (média 25 anos) - 10-15 anos mais cedo do que o esporádico
♀/♂1:1 (doença esporádica atinge mais mulheres)
Multifocal(hiperplasia/adenomas múltiplos)
Elevada taxa de recorrência
Tratamento cirúrgico agressivo. (ou tirar paratiroides mas fica com hipopara
ou deixam um bocado da 4 paratiroide, pode ficar no pescoço ou no antebraço, assim e mais facil tirar se recidivar por causa da fibrose do pescoço)
Incidência de MEN1 varia entre 1-18% dos casos de HPTP

Question 6

Pâncreas endócrino MEN1

Answer 6

• Tumores
  neuroendócrinos enteropancreáticos (30-80%) funcionantes e
  não funcionantes. (mais frequentemente não funcionantes ou gastrinomas (associam-se à secreção de gastrina) portanto dão frequentemente histórias arrastadas de doenças pépticas, refluxo, acidez gástrica, gastrite e pode dar diarreia pela hipersecreção de gastrina.)

Gastrinoma , insulinoma , glucagonoma , vipoma , não secretor (Os insulinomas são menos frequentes e caracterizam-se por hipoglicémias (níveis de glicémia séricocapilar <40 na mulher e <55 no homem). O diagnóstico é realizado pela medição de hipoglicémia pelo hiperinsulinismo endógeno. )
Idade mais jovem (Uma pessoa normal fica muitas horas sem comer e a probabilidade de ter uma verdadeira hipoglicémia é baixa porque esta tem mecanismos de defesa, ou seja, o pâncreas suprime a secreção de insulina. Nestes doentes não, há uma produção anormal de insulina que causa hipoglicémia, ou seja, eles tem que estar sempre a comer (“acordo 3 vezes para comer senão sinto-me mal”). Podem chegar a engordar 20kg e muitas vezes são intrepertados como tendo alterações psiquiátricas. Assim, o diagnóstico é difícil (interna-se para fazer a prova de jejum prolongado) )
Tumores multifocais
Elevado potencial maligno

Question 7

Adeno-hipófise MEN1

Answer 7

• Tumores adeno
  hipófise funcionantes (PRL, GH, ACTH) e não
  funcionantes.
• 5-10%
   Idade mais jovem
  PRL > NF > GH > ACTH. Expressão pluri hormonal
  Macroadenomas mais “agressivos”, pior resposta à
  terapêutica
  Representam <3% dos casos de T. hipofisários

Question 8

Gene MEN1

Answer 8

Braço longo Cromossoma 11q13 (10 exões)

Codifica a proteína nuclear MENIN que regula transcrição,
estabilidade genómica, divisão e proliferação celulares.

Efeito supressor tumoral

Hipótese de Hudson ou “ two hit”: uma pessoa herda o alelo mutado mas para desenvolver a doença como é um gene supressor tumoral precisa de uma segunda inativação do segundo alelo para ter a doença.

TRANSMISSÃO AUTOSSÓMICA DOMINANTE

Elevado nº de mutações descritas

Ausência de relação genótipo/fenótipo - conceito importante que diferencia o MEN1 do MEN2. Ou seja, no MEN1 há uma determinada mutação que não é demonstrada pelo fenótipo (ao existir uma mutação não sabemos como vai ser a doença) ao contrário do MEN2 em que há uma excelente correlação entre o genótipo e fenótipo (se um doente tem uma determinada mutação podemos ser mais ou menos agressivos no tratamento deste dependendo se a mutação se associa a maior ou menor gravidade de doença). - na mesma familia pode ter manif diferentes

Question 9

Estudo genético MEN1

Answer 9

• Caso índex com clínica de MEN1 (2 ou mais tumores associados a MEN1);
• Familiares de 1º grau de portadores da mutação no gene MEN1;
• Suspeita de MEN 1 (exp: hiperparatiroidismo primário em idade jovem, tumores múltiplos da paratiroide ou pTNE múltiplos, gastrinoma) ou MEN 1 atípico (dois ou mais tumores endócrinos que não façam parte da tríade clássica).-> Relembrando a tríade clássica: hiperparatiroidismo, tumores da hipófise e tumores neuroendócrinos do pâncreas ou duodeno) 2 ou mais tumores que não façam parte da tríade, mas um pode fazer parte. Por exemplo um doente com tumor neuroendócrino e com tumor do cortéx da suprarrenal em idade jovem. Pode-se associar a carcinóides do timo, brônquicos, angiofibromas (lesões cutâneas perfeitamente inofensivas), adenomas do córtex da suprarrenal, bócios multinodulares.

Question 10

MEN tipo 2

Answer 10

 Doença autossómica dominante.
 Rara, prevalência de 1 para 30 000. (mais freq que 1 junto, mas se virmos por tipo men1 é mais freq que men2a e men2b)
▪ Elevada penetrância -70% aos 70 anos
▪ Subdivide-se em 2 síndromes distintos:
. MEN2A
. MEN2B (+ raro)

Question 11

MEN2A

Answer 11

CARCINOMA MEDULAR DA TIRÓIDE
Origem nas células C ou parafoliculares da tiróide, secretoras de calcitonina.
Penetrância de +/- 100%, com pico incidência 30 anos
Doença multifocal (++ nos 1/3 superiores do lobos
Manifestações clínicas: Nódulo tiroideu duro e/ou adenomegálias cervicais, sintomas hipersecreção de calcitonina: diarreia e flushing
Diagnóstico: Doseamento de calcitonina, PAAF nódulo ( imuno histoquímica calcitonina), genético
Terapêutica: Tiroidectomia total permanece a única terapêutica curativa (sucesso depende de diagnóstico precoce)
- CMT é determinante no prognóstico de MEN 2 ( agressividade do carcinoma medular vai determinar o prognostico destes doentes com MEN )

-FEOCROMOCITOMA
Ocorre em 50% dos casos de MEN 2
Raramente manifestação inicial (+ comum >35 anos)
Benigno (Maligno em &laquo_space;10% casos)
Frequentemente bilateral (30 100% casos) - É diagnosticado um feocromocitoma, faz uma adrenelectomia. Se tiver um MEN2 tem que manter vigilância porque há o risco de desenvolver doença nea outra glândula suprarrenal
Manifestações clínicas iguais aos da doença esporádica
Tratamento cirúrgico deve preceder o do CMT.

- HIPERPARATIROIDISMO PRIMÁRIO
Ocorre em 10 25% dos casos de MEN 2A
Raramente manifestação inicial
Doença multiglandular
Não se associa ao MEN2B

• Liquen cutâneo amiloidótico

Question 12

MEN2B

Answer 12

 CMT (surge numa idade mais precoce que NEM 2A, e é mais agressivo)
 Feocromocitoma- 50%
 Neuromas mucosas da língua e lábios
 Anomalias desenvolvimento: deformações esqueléticas (cifoescoliose, lordose), laxidão articulações, aspeto marfanóide
 Ganglioneuromatose intestinal, obstipação crónica, megacólon
NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA TIPO
2B

Question 13

Gene MEN2

Answer 13

RET Rearranged during Transfection
Cromossoma 10q11.2
Proto oncogene
Codifica um recetor tirosina cinase da membrana celular
Atividade nas vias de sinalização intracelular
Mutações nos domínios extra e intracelular (s mutações podem ocorrer: no domínio extracelular, transmembranar e intracelular )
Correlação genótipo/fenótipo

Question 14

Estudo genético MEN2

Answer 14

•Todos os doentes com diagnóstico de CMT
•Tumores aparentemente esporádicos associados a MEN2 2:
.Idade < 35 anos
.Tumores multicêntricos ou bilaterais
.Tumores em 2 órgãos afetados
•CMT ou feocromocitoma e familiar de 1º grau com CMT e/ou feocromocitoma
•Familiares 1º grau (e 2º grau ?) doentes com diagnóstico genético de MEN2