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Biopathologie- Examen 2 > Empreinte moléculaire des cancers > Flashcards

Empreinte moléculaire des cancers Flashcards

1
Q

Remettre en ordre :

- S, M, G0, G2, G1

A
  • G0 : cellules au repos, pas en division
  • G1 : Cellule recrutée dans le cycle cellulaire, avant la synthèse de l’ADN (croissance + duplication du centrosome)
  • S : Synthèse de l’ADN (duplication des chromosomes)
  • G2 : phase prémitotique (préparation à la division)
  • M : mitose
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2
Q

Quelles sont les 2 types cellulaires qui ont encore la capacité d’entrer dans le cycle cellulaire?

A

Labiles, stables

par opposition à permanentes

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3
Q

Par quoi peut être stimulée la division cellulaire? (2)

A

Facteurs de croissance ou signaux de la matrice extracellulaire (MECs) par le biais des intégrines

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4
Q

Vrai ou faux :

Chez l’animal adulte, la plupart des cellules sont en division.

A

Faux, en G0

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5
Q

Vrai ou faux : les cellules ont besoin du facteur de croissance pour avancer dans le cycle tant qu’elles sont en G1 ?

A

Vrai, si le facteur de croissance est retiré, elles arrêtent dans le cycle et reviennent en G0.

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6
Q

Quelles sont les différentes étapes que compte la mitose? (5)

A

Interphase (G1, S, G2), prophase, métaphase, anaphase, télophase

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7
Q

Compléter :

Les cellules peuvent entrer en G1 à partir de __ ou ____.

A
  • G0

- Immédiatement après avoir terminé une mitose (cellules en division constante)

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8
Q

À quels endroits du cycle cellulaire se situent les 2 points de contrôle?
Qu’est-ce qui est vérifié à chacun d’eux?

A
  • G1/S : matériel génétique est évalué afin de déterminer s’il peut être répliqué
  • G2/M : Intégrité du matériel répliqué est évaluée avant que la cellule ne puisse passer en phase de division (M).
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9
Q

Qu’est-ce qui ordonne le passage de la cellule à travers les différentes étapes du cycle cellulaire?

A

Cyclines, CDK et leurs inhibiteurs

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10
Q

Associer :

  • Niveaux de cyclines
  • Niveaux de CDK

avec constants ou variables.

A
  • Cyclines = variables
  • CDK = constants

CDKs sont désactivées tant qu’elles n’ont pas lié une cycline, donc l’activité des CDKs est réglée par l’apparition des cyclines pendant le cycle.

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11
Q

Compléter :
Les CDKs activées par les cyclines ___ la cellule à travers les diverses étapes du cycle cellulaire en ___ des protéines cibles requises pour franchir ces différentes étapes.

A
  • Poussent

- Phophorylant

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12
Q

Vrai ou faux :

Une fois que les CDKs ont activé les cyclines, leur production cesse et elles sont détruites rapidement par protéolyse.

A

Faux, c’est l’inverse

Cyclines qui activent les CDKs et ainsi de suite

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13
Q

Définir proto-oncogènes.

A

Gènes normaux qui stimulent la division et la différenciation des cellules en santé ; génèrent des protéines normales qui peuvent agir comme facteur de croissance, récepteur de facteur de croissance, transducteur de signaux, facteur de transcription ou composante du cycle cellulaire.

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14
Q

Qu’est-ce qu’un oncogène?

A

Proto-oncogène ayant subi une mutation qui favorise son activation (mutation qui augmente son activité)

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15
Q

Que produisent les oncogènes?

A

Oncoprotéine : indépendante des facteurs de croissance ou d’autres signaux externes
-> Cause la division cellulaire autonome (en absence de signaux mitogènes normaux)

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16
Q

Qu’est-ce qui peut causer le passage de proto-oncogène à oncogène? (3)

A

Mutations ponctuelles, amplification, translocation

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17
Q

Nommer les 2 changements moléculaires principaux et les 2 facteurs qui promouvoient les autres changements moléculaires fondamentaux.

A
  • 2 changements principaux : autosuffisance dans les signaux de croissance, insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
  • Acquisition des altérations accélérée par : instabilité génétique des cellules cancéreuses et inflammation associée aux cancers
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18
Q

Compléter :

En général, les mutations dans les oncogènes sont ____.

A

Dominantes : activatrices, une seule copie du gène est suffisante pour créer un effet sur la croissance.
= Mutation qui entraîne un gain de fonction

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19
Q

Combien de copies du gène doivent être mutées dans un suppresseur tumoral pour causer une tumeur?

A

Deux copies
= désactivatrice
(récessive)

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20
Q

Quelles sont les étapes de la réponse normale des cellules aux facteurs de croissance? (5)

A
  1. Liaison d’un facteur de croissance à son récepteur
  2. Activation transitoire et limitée du récepteur (qui active des protéines cytoplasmiques transduisant le signal)
  3. Transmission du signal via des protéines transductrices (par des messagers secondaires ou cascade de molécules de signaux de transduction)
  4. Activation des facteurs de transcription (expression de facteurs qui promeuvent la transcription de l’ADN)
  5. Entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire, causant ultimement la division cellulaire
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21
Q

Vrai ou faux : les cellules normales ont besoin de stimulation par des facteurs de croissance pour proliférer. La plupart sont fabriqués par un type cellulaire et agissent sur un nombre restreint de cellules (action autocrine).

A

Faux, action paracrine.

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22
Q

Compléter :
Les cellules cancéreuses vont parfois acquérir la capacité de produire leur propre facteur de croissance (amplication +++ ARNm), ce qui va générer ainsi une stimulation __
qui maintient leur prolifération.

A

Autocrine.

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23
Q

Qu’est-ce qui régule normalement les facteurs de croissance? Les cellules cancéreuses y sont-elles sensibles?

A

Inhibiteurs de croissance.

- Les cellules cancéreuses y sont insensibles

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24
Q

Donner un exemple de facteurs de croissance surexprimés dans certains cancers.

A

PDGF-bêta, FGF, TGF-alpha, HGF/scatter factor (ostéosarcome chien)

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25
Q

Compléter :

Plusieurs proto-oncogènes qui encodent pour les récepteurs de croissance sont des récepteurs avec un activité ___ ___.

A

Tyrosine kinase

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26
Q

Nommer les 3 parties qui composent le récepteur tyrosine kinase.

A
  • Domaine externe
  • Protéine transmembranaire
  • Domaine cytoplasmique avec activité tyrosine kinase
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27
Q

En quoi consiste l’activité tyrosine kinase?

A

Enzyme prend un phosphate d’un ATP et l’attache à une autre molécule sur un résidu tyrosine -> induit un changement rapide dans la conformation du récepteur -> dimérisation et activation de 2 récepteurs

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28
Q

Que fait le récepteur activé?

A

Autophosphoryle plusieurs de ses propres résidus tyrosines situés dans son domaine intracellulaire, qui deviennent alors un ‘‘lieu de rassemblement’’ pour plusieurs molécules de signalisation.

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29
Q

Quand les récepteurs tyrosine kinase proto-oncogènes deviennent-ils des oncogènes?

A

Suite à des mutations (mutations ponctuelles, translocations de gènes, amplifications ou délétions) qui leur confèrent une activité tyrosine kinase indépendante des facteurs de croissance = activation constitutive (envoi continuel d’un signal mitogène en absence de facteurs de croissance)

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30
Q

Donner 2 exemples de récepteurs tyrosine kinase mutés dans certains cancers.

A
  • HER2/Neu ou ERBB2
    (retrouvé dans certaines tumeurs de chien : estomac, glandes mammaires)
  • Récepteur c-KIT
    (présent sur différentes lignées de cellules hématopoïétiques, ligand = stem cell factor, favorise la prolifération et la différenciation des cellules souches, activé de façon constitutive dans certaines tumeurs : tumeurs stromales gastrointestinales, mastocytomes, séminomes, mélanomes, leucémie…)
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31
Q

Où sont localisées les protéines transductrices de signaux? Que font-elles?

A

Localisées à l’intérieur de la membrane plasmique, reçoivent les signaux (du récepteur activé) et les transmettent au noyau cellulaire.

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32
Q

Quelle protéine transductrice est la plus souvent mutée dans les cancers?

A

RAS

  • Chez l’humain : N-RAS, H-RAS, K-RAS
  • Fait partie de la voie RAS/MAPK
  • Protéine de la famille des protéines G
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33
Q

Que cause la stimulation du récepteur tyrosine kinase par un facteur de croissance?

A
  • Échange de la GDP pour la GTP
  • Kinases en aval phosphorylent et activent des molécules cytoplasmiques, qui à leur tour phosphorylent et activent des facteurs de transcription
  • Activation des récepteurs stimule RAS qui stimule 2 branches majeures de signalisation, ce qui induit éventuellement un signal de prolifération
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34
Q

Que se passe-t-il lorsque la protéine RAS est mutée?

A

Est figée dans un état activé, liée de façon permanente à GTP, forçant ainsi la cellule dans un état de prolifération

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35
Q

Dans quel type de tumeurs la mutation de RAS est fréquente?

A

Tumeurs pulmonaires canines

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36
Q

À quoi mène la cascade de signalisation (activation de signaux mitogènes)?

A

À l’activation de facteurs de transcription impliqués dans la division cellulaire
(ex: MYC, MYB, JUN, FOS, REL, etc.)

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37
Q

Que font les facteurs de transcription?

A

Se lient à l’ADN et déclenchent la transcription de gènes liés à la prolifération cellulaire

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38
Q

Vrai ou faux :
L’autonomie de la cellule vis-à0vis des facteurs de croissance peut s’accomplir par des mutations activatrices des facteurs de transcription.

A

Vrai

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39
Q

Décrire un peu le gène MYC

A
  • Exprimé dans presque toutes les cellules eucaryotes
  • Activé suite à l’activation de la voie RAS/MAPK (qui répond à un ligand signalant à une cellule au repos d’entrer dans le cycle cellulaire)
  • Influence l’expression de 25% des gènes et de nombreux gènes de la division cellulaire
  • Son expression est normalement très contrôlée au niveau de la transcription, traduction et stabilité.
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40
Q

Vrai ou faux :

Le gène MYC est impliqué dans plusieurs propriétés des cellules cancéreuses.

A

Vrai :

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41
Q

Rappel : comment nomme-t-on la glycolyse aérobie?

A

Effet Warburg

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42
Q

Que fait le gène MYC relativement aux propriétés des cellules cancéreuses? (5)

A
  • Active l’expression/ transcription de plusieurs gènes du cycle cellulaire (ex: Cycline D)
  • Augmente l’expression des gènes impliqués dans la glycolyse aérobie
  • Peut déclencher l’expression de télomérase
  • Capable de reprogrammer une cellule somatique (différenciée) en une cellule souche (non différenciée) = perte de différenciation
  • Active les gènes qui codent pour les ARN ribosomaux (synthèse de protéines)
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43
Q

Que peut-il arriver au gène MYC dans plusieurs cancers? (2)

A

Surexpression
- Par des mutations dans le gène lui-même (amplification, translocation)
- Par des mutations dans des voies qui altèrent sa régulation
(augmentation de sa transcription, augmentation de la traduction des ARNm de myc ou stabilisation de la protéine MYC)

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44
Q

Nommer les 2 protéines importantes impliquées dans l’activation du cycle cellulaire.

A
  • Cyclines (D surtout)

- CDKs (kinases dépendantes des cyclines)

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45
Q

D’où provient le nom des CDKs?

A

Du fait qu’elles sont activent quand elles se lient aux cyclines et sont impliqués dans l’activation du cycle cellulaire.

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46
Q

Que fait le complexe CDK-cycline?

A

Phosphoryle d’autres protéines qui assurent le cheminement de la cellule vers la division (ex: Rb)

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47
Q

Pourquoi la cycline D est-elle si importante?

A

Gère le passage de la cellule au point de restriction G1/S

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48
Q

Que causent des mutations qui augmentent l’expression des cyclines et des CDKs?

A

Favorisent la prolifération cellulaire.
- Mutations dans la cycline D sont présentes dans plusieurs cancers humains : cancer du poumon, carcinome spinocellulaire de la gorge, carcinome pancréatique, carcinome urothélial

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49
Q

Vrai ou faux :

Il existe des inhibiteurs de CDKs qui inhibent les CDKs et bloquent donc le cycle cellulaire.

A

Vrai, des mutations dans ces inhibiteurs sont retrouvées dans plusieurs tumeurs chez l’humain.

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50
Q

Donner un exemple d’oncogènes pour chaque catégorie :

  • Facteurs de croissance
  • Récepteurs de facteurs de croissance
  • Protéines transductrices de signaux
  • Facteurs de transcription
  • Protéines régulatrices du cycle cellulaire
A
  • Facteurs de croissance : PDGF-bêta, FGF, TGF-alpha, HGF
  • Récepteurs de facteurs de croissance : HER2/neu, c-KIT
  • Protéines transductrices de signaux : RAS (protéines qui lient GTP)
  • Facteurs de transcription : Myc
  • Protéines régulatrices du cycle cellulaire : cyclines, CDK
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51
Q

Comment sont nommés des gènes dont le produit freine la prolifération cellulaire/ la progression dans le cycle cellulaire et qui sont souvent mutés dans des cancers?

A

Suppresseurs de tumeurs

52
Q

Rappel : quel est le 2e changement moléculaire principal des cellules tumorales?

A

Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance

53
Q

Qu’est-ce qui entraîne entraîne une insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance?

A

Mutation dans les suppresseurs tumoraux

54
Q

Vrai ou faux : la mutation d’une seule copie des gènes suppresseurs de tumeurs est nécessaire pour entraîner la prolifération incontrôlée de la cellule cancéreuse.

A

Faux : 2 copies

55
Q

Vrai ou faux : La désactivation des gènes suppresseurs de tumeurs transforme la cellule en enlevant les freins normalement appliqués sur la prolifération cellulaire.

A

Vrai

56
Q

Compléter :

Les mutations qui impliquent les gènes suppresseurs de tumeurs causent …

A

Perte de fonction (récessive)

- Vs dans un proto-oncogène : gain de fonction

57
Q

Compléter :

Il est plus difficile de détecter ____ que de détecter ____.

A
  • Absence de la fonction d’une protéine

- Augmentation de la fonction d’une protéine

58
Q

Quelle protéine est considérée comme le gouverneur du cycle cellulaire?

A

Rb (protéine de susceptibilité au rétinoblastome)
- Rétinoblastomes peuvent être familiaux (prédisposition à développer des tumeurs d’une façon autosomale dominante) ou sporadiques

59
Q

Qu’est-ce que la perte d’hétérozygotie?

A

Lorsque l’allèle normal développe une mutation dans une cellule et que cela entraîne le développement d’une tumeur/cancer

60
Q

QUELS SONT LES 4 RÉGULATEURS CLÉS DU CYCLE CELLULAIRE?

A
  • P16
  • Cycline D
  • CDK4 et CDK6
  • Rb
61
Q

Au début de G1, comment est RB?

A

Dans sa forme active hypophosphorylée : lie et inhibe le facteur de transcription E2F, inhibant ainsi la transcription du gène cycline E.
(Des inhibiteurs de croissance stimulent les inhibiteurs de CDKs, ce qui inactivent les cyclines)

62
Q

Compléter :

Un signal __ conduit à l’expression de la cycline _ qui lie CDK_/, formant le complexe cycline -CDK/.

A
  • Mitogène (facteurs de croissance)
  • D
  • 4/6
63
Q

Que fait le complexe cycline D/CDK4/6?

A

Phosphoryle RB -> RB hyperphosphorylée est inactive et relâche le facteur de transcription E2F.

64
Q

Que permet le facteur de transcription E2F, une fois libéré par la protéine RB hyperphosphorylée?

A

Induit la transcription de gènes cibles qui stimulent la réplication de l’ADN (progression en phase S du cycle)

65
Q

Compléter:

Toutes mutations qui vont __________ vont contribuer au cancer. (2).

A
  • Empêcher Rb de lier E2F (car E2F est alors libre d’aller les gènes impliqués dans la phase S du cycle cellulaire, que RB soit phosphorylé ou non)
  • Garder Rb dans un état phosphorylé /augmenter la phosphorylation de Rb (ex: mutation activatrice de la cycline D)
66
Q

Donner un exemple de virus oncogène qui produit une protéine se liant au site de E2F.

A

Papillomavirus : produit la protéine E7 qui se lie au site de E2f interférant ainsi avec la liaison Rb-E2F

67
Q

Quelle autre oncoprotéine virale produisent les papillomavirus?

A

E6 : accélère la dégradation de TP53

68
Q

Quel nom donne-t-on au gène TP53? Pourquoi?

A

Gardien du génome

- Suppresseur tumoral : inhibiteur du cycle cellulaire le plus important

69
Q

Quel rôle joue TP53?

A

Régule la progression du cycle cellulaire (point de restriction G1/S), la réparation de l’ADN, la sénescence cellulaire et l’apoptose.

70
Q

Vrai ou faux :

TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines.

A

Vrai (50%)

- Mutations affectent souvent les 2 allèles et sont acquises dans les cellules somatiques

71
Q

Comment nomme-t-on le syndrome où un individu hérite d’un copie mutée du gène TP53?

A

Syndrome Li-Fraumeni

72
Q

Vrai ou faux :

Après le point de restriction G1/S, la progression dans le cycle cellulaire est irréversible.

A

Vrai, la cellule n’a alors plus besoin de facteurs de croissance et ne peut plus revenir en arrière.

73
Q

Que se passe-t-il au point de restriction G1/S?

A
  • ADN de la cellule doit être intact pour passer ce point de restriction, donc pour passer en phase S de synthèse d’ADN.
  • Cellule tente de réparer l’ADN
74
Q

Que se passe-t-il sir les dommages sont légers? importants/irréparables?

A
  • Légers : cycle est bloqué et l’ADN est réparé avant de passer en phase S
  • Importants/ irréparables : cellule passe en sénescence et le programme d’apoptose est amorcé
75
Q

Quel est le principal acteur responsable dans la pause dans le cycle cellulaire?

A

p53

  • Entraîne la transcription des CDKI, soit les inhibiteurs de CDK
  • Inbitieurs de CDK vont inhiber les complexes cycline-CDK et la phosphorylation de RB : cycle cellulaire va donc tomber en pause.
76
Q

Par quoi est activé p53? Que fait cette protéine?

A
  • Stress cellulaire (ex: hypoxie), dommages à l’ADN, raccourcissement des télomères
  • Facteur de transcription qui se lie au promoteur et favorise la transcription de nombreux gènes cibles
77
Q

Vrai ou faux :

la cellule normale contient des niveaux élevés de p53.

A

Faux, faibles quantités

78
Q

Par quoi sont contrôlés les faibles niveaux de p53 dans les cellules normales?

A

MDM2 et MDM4 :
protéines/enzymes qui attachent la protéine ubiquitine à p53, ce qui favorise sa dégradation dans les protéasomes
(lorsque la cellule n’en a pas besoin).

79
Q

Compléter :
En présence de __ ou __, p53 va subir des transformations qui vont la libérer de l’emprise de MDM2/MDM4. Dans ces circonstances, p53 va activer une panoplie de gènes dans 2 catégories : ceux qui causent ___ et ceux qui ___.

A
  • Stress
  • Dommages à l’ADN
  • Ceux qui causent l’arrêt du cycle cellulaire
  • Engendrent l’apoptose
80
Q

Quelles sont les 3 façons de p53 d’empêcher la transformation néoplasique?

A

Provoquer :

  1. Arrêt temporaire du cycle cellulaire : quiescence, pour favoriser la réparation de l’ADN
  2. Arrêt permanent du cycle cellulaire : sénescence
  3. Activation de l’apoptose
81
Q

Vrai ou faux :
p53 a des affinités différentes pour certains promoteurs.
- Grande affinité pour les promoteurs de gènes qui déclenchent l’apoptose
- Affinité modérée pour les promoteurs de gènes qui déclenchent la sénescence
- Faible affinité pour les promoteurs de gènes qui réparent l’ADN.

A

Faux:
Le début est vrai, mais les affinités sont inversées.
- Grande affinité : réparation d’ADN
- Faible affinité : apoptose

82
Q

Quels promoteurs de gènes p53 liera-t-elle en premier?

A

Ceux qui promouvoient la réparation de l’ADN

83
Q

Compléter :

en présence de dommages à l’ADN, les niveaux de la protéine p53 vont _.

A

Augmenter

84
Q

Mise à part la transcription de gènes cibles associés à des inhibiteurs de CDK (ex: p21), p53 induit des gènes cibles associés à quoi?

A

Réparation de l’ADN (ex: GADD45)

85
Q

Compléter :
La demi-vie de la protéine p53 est ___ ainsi, lorsque les dommages sont réparés, p53 va induire la transcription de ___ conduisant ainsi à sa propre destruction. La cellule va donc progresser en phase __.

A
  • Courte
  • MDM2
  • Phase S
86
Q

Définir la sénescence.

A

Blocage de prolifération permanent d’une cellule, état caractérisé par des changements spécifiques permanents dans la morphologie et dans l’expression génique.
- Possiblement le produit de changements épigénétiques qui vont induire une hétérochromatine à des loci spécifiques incluant des gènes essentiels pour la progression dans le cycle cellulaire (ex: E2F)

87
Q

Par quoi la sénescence peut-elle être induite? (3)

A
  • Expression exagérée d’oncogènes
  • Hypoxie
  • Raccourcissement des télomères
88
Q

Compléter :

L’induction de l’apoptose d’une cellule présentant des dommages ___ à l’ADN est le ______ contre la __.

A
  • Irréversibles
  • Mécanisme de protection ultime
  • Transformation néoplasique
89
Q

Donner un exemple de gènes proapoptotiques qui induisent l’apoptose via la voie intrinsèque (mitochondriale)

A

BAX, PUMA

90
Q

Expliquer comment fonctionne le gradient d’affinité de p53?

A

Lorsque la quantité de p53 augmente, le gène va d’abord se lier avec les promoteurs de gènes qui réparent l’ADN. Si la réparation n’est pas suffisante, la quantité de p53 va augmenter et ainsi va se lier à des promoteurs de gènes associés à la sénescence ou l’apoptose.

91
Q

Que se passe-t-il si les 2 allèles du gène TP53 sont endommagées?

A

Cycle cellulaire ne s’arrête pas, n’y a pas de réparation d’ADN, n’y a pas de sénescence => mitose a lieu même en présence de dommages à l’ADN et les mutations s’accumulent, dont certaines peuvent promouvoir des cancers.

92
Q

Quelles sont les implications thérapeutiques des mutations affectant TP53?

A
  • Chimiothérapie et radiothérapie fonctionnent en endommageant l’ADN, donc les cellules tumorales avec une voie p53 intacte réagissent mieux au traitement en entant en apoptose.
  • Cellules cancéreuses avec un p53 dysfonctionnel ont un phénotype mutateur et ont tendance à acquérir des mutations de plus en plus rapidement sans initier l’apoptose = chimiorésistance.
93
Q

Pourquoi les éléphants n’ont pas plus de cancers malgré une plus grande quantité de cellules que l’humain?

A

Ont plus de copies de p53

94
Q

Nommer un exemple de chaque type de suppresseurs tumoraux :

  • INHIBITEUR DE SIGNAUX MITOGÈNES
  • Inhibiteur de la progression dans le cycle cellulaire
  • Promoteur de la stabilité génétique
  • Inhibiteur d’invasion et de métastases
  • Facteur de réparation de l’ADN
A
  • INHIBITEUR DE SIGNAUX MITOGÈNES : APC = VOIE DES WNTS
  • Inhibiteur de la progression dans le cycle cellulaire : RB, inhibiteurs de CDK
  • Promoteur de la stabilité génétique : p53
  • Inhibiteur d’invasion et de métastases : CDH1/E-cadherin
  • Facteur de réparation de l’ADN : BRCA1, BRCA2, ATM…
95
Q

QU’EST-CE QU’UN ONCOGÈNE? QU’EST-CE QU’UN SUPPRESSEUR TUMORAL?
DONNER 1-2 EXEMPLES POUR CHACUN.

A
  • Oncogène : proto-oncogène ayant subi une mutation qui favorise son activation (mutation qui augmente son activité)
  • Suppresseur tumoral : gène dont le produit freine la prolifération cellulaire/ la progression dans le cycle cellulaire
96
Q

Décrire la voie des WNTs : APC/bêta-caténine

A
  • APC (adenomatous polyposis coli) : protéine qui maintient prisonnière la bêta-caténine
  • Bêta-caténine : relâche stimulée par la liaison du facteur de croissance WNT à son récepteur. Une fois relâchée, s’accumule dans le cytoplasme, migre au noyau et va lier des facteurs de transcription qui vont transcrire des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire.
  • APC : Membre de la classe des suppresseurs de tumeurs qui affaiblissent les voies de signalisation promouvant la croissance
97
Q

Que causent des mutations dans le gène apc chez le chien? chez l’humain?

A
  • Chien : Cancers colorectaux
  • Humain : mutations germinales dans le gène apc sont associées avec la polypose adénomateuse familiale = polypes par centaine dans le colon
98
Q

Quelles sont les 3 caractéristiques des cellules cancéreuses?

A
  • Métabolisme altéré (effet Warburg)
  • Évitement de l’apoptose
  • Potentiel réplicatif illimité
99
Q

Chez une cellule normale, quelles sont les 2 processus permettant de produire l’ATP?
Lequel est le plus efficace?

A

En présence d’O2 : phosphorylation oxydative
- Utilisation de glucose ou d’acides gras (bêta-oxydation)
- Production d’ATP (beaucoup), d’eau et de CO2
- Production de DRO
En absence d’O2 :
glycolyse anaérobie
- Catabolisme du glucose en acide lactique
- Production de 2 ATP par molécule de glucose

En termes d’ATP : phosphorylation oxydative > glycolyse anaérobie

100
Q

Quel mécanisme les cellules cancéreuses préfèrent-elles utiliser?

A

Glycolyse aérobie : glycolyse en présence d’oxygène = Effet Warburg

101
Q

Vrai ou faux :

La glycolyse aérobie est très efficace.

A

Faux, peu efficace:

produit du pyruvate et 2 ATP seulement

102
Q

Si c’est peu efficace, pourquoi les cellules cancéreuses utilisent-elles la glycolyse aérobie?

A
  • Permet la production de pyruvate qui contribue directement à la synthèse de lipides, protéines et autres macromolécules // Pyruvate = unités de carbone pouvant être utilisées pour bâtir des composantes cellulaires de la cellule en division
  • Production de métabolites intermédiaires essentiels à la cellule en croissance et en division
103
Q

Vrai ou faux :

L’effet Warburg est limité aux cellules cancéreuses.

A

Faux : utilisé par les cellules en division active durant l’embryogenèse

104
Q

Comment les cellules évitent-elles l’apoptose par la voie extrinsèque? (4)

A
  • Augmentation des molécules
    antiapoptotiques
  • Amplification de gènes imitant des récepteurs «leurres»
    => Produits de ces gènes se lient à FasL/ CD95L par compétition avec le récepteur de mort normal
  • Diminution des molécules proapoptotiques
    => Diminution des récepteurs de mort (TNFR) à leur surface
    => Perte des gènes
    => Hyperméthylation des promoteurs de ces gènes
    => Déacétylation des histones rendant les gènes inacessibles aux facteurs de transcription
  • Perte de fonction de récepteurs de mort
    => Mutation dans le gène codant pour le récepteur
    => Protéines se liant au domaine de mort et le désactivant
105
Q

Comment les cellules évitent-elles l’apoptose par la voie intrinsèque? (2)

A
  • Mutations affectant la voie (fréquentes, causent de la résistance à la chimiothérapie)
  • Surexpression de protéines anti-apoptotiques (BCL2 : cible thérapeutique pour rendre les cellules cancéreuses susceptibles à la fois à l’apoptose et à la chimiothérapie)
106
Q

Quels sont les 3 facteurs critiques pour que les cellules deviennent immortelles / capacité de réplication infinie?

A
  • Évasion de la sénescence
  • Évasion de la crise mitotique
  • Capacité de renouvellement (comme les cellules souches)
107
Q

Quelle est la cause la plus importante de sénescence?

A

Le nombre de divisions : plupart des cellules peuvent se diviser un maximum de 60-70 fois avant de quitter le cycle cellulaire de façon permanente et d’entrer en sénescence

108
Q

Qu’est-ce qui survient à chaque division et qui finit par être détecté comme un bris à l’ADN?

A

Raccourcissement des télomères

109
Q

Le raccourcissement des télomères, détecté comme un bris à l’ADN, induit une hausse de l’expression de quoi?

A
  • p16 : bloque l’activité de CDK4/6, ce qui maintient RB dans un d’état d’hypophosphorylation et empêche le déclenchement du cycle cellulaire (bloque le cycle à G1/S)
  • p53 : empêche l’action de MDM2 (qui favorise normalement sa dégradation)
110
Q

Comment les cellules cancéreuses s’évadent-elles de la sénescence?

A

-CDKN2a (p16) non fonctionnel en raison de mutations
- Absence de transcription de p16 et p14
=> Rb maintenu inactif (hyperphosphorylé) : ne bloque pas le passage en phase S
=> MDM2 continue de promouvoir la destruction de p53 : pas de frein sur le cycle cellulaire

111
Q

Que se passe-t-il si le point de restriction G1/S est non fonctionnel?

A

Les télomères aux extrémités des chromosomes vont raccourcir et mener à l’exposition de l’ADN génomique aux extrémités des chromosomes, ce qui devrait être identifié comme un bris double brin dans l’ADN.

112
Q

Suite à l’exposition de l’ADN génomique, que survient-il si p53 est fonctionnelle vs non fonctionnelle?

A
  • Fonctionnelle : arrêt du cycle cellulaire => sénescence, réparation de l’ADN ou apoptose
  • Non fonctionnelle : activation de la voie non homologue de jonction des bouts
113
Q

En quoi consiste la jonction des bouts?

A

Bouts dénudés de 2 chromosomes peuvent être joints, menant à la formation de chromosomes dicentriques (ayant 2 centres)

114
Q

Suite à la jonction des bouts, qu’est-ce qui arrivent aux chromosomes dicentriques?

A
  • Durant l’anaphase : étirement des chromosomes anormaux, tellement qu’ils se brisent
  • Création de nouveaux bris doubles brins
  • Amplification des bris en raison des répétition de cycles
    (chromosomes deviennent pire à chaque division)
115
Q

Comment appelle-t-on la catastrophe mitotique menant à la mort cellulaire?

A

Crise mitotique

116
Q

Comment une cellule mutée en crise mitotique peut-elle s’en évader?

A

Réactivation de la télomérase : restauration des télomères (rallongement des télomères) et survie avec de nombreux dommages à l’ADN
- Si mutations aux oncogènes et suppresseurs tumoraux : risque de devenir une cellule cancéreuse

117
Q

Que se passe-t-il lorsqu’une cellule cancéreuse se divise?

A

Se divise de façon asymétrique : produit une cellule fille cancéreuse avec un certain pouvoir de se différencier + une cellule fille qui a des propriétés de cellules souches de renouvellement (cancer stem cell)

118
Q

Qui est en charge d’évaluer le grade d’une tumeur?

A

Le pathologiste

119
Q

Qui est en charge d’évaluer le stade d’une tumeur?

A

Le clinicien

120
Q

À quoi sert l’évaluation du grade et du stade?

A
  • Déterminer l’agressivité d’une tumeur
  • Évaluer son étendu
  • Établir un prognostic
121
Q

Vrai ou Faux

Les cancers ont tous les même critères définis pour déterminer le grade

A

FAUX, chaque type de cancer a des critères définis pour déterminer le grade

122
Q

Sur quoi est basé l’évaluation du grade?

A

Des critères d’histopathologies

123
Q

Donner 3 exemples de critères histopathologiques pour définir le grade d’une tumeur.

A
  • Architecture de la tumeur
  • Différenciation des cellules
  • Nombre de mitoses sur 10 champs à 400x
124
Q

Quels sortent de tests complémentaires peuvent faire les pathologistes pour évaluer le grade d’une tumeur?

A

Immunohistochimie (CD79, CD3, CD18, cytokératine…)
Test moléculaires (test de clonalité, lymphome = test PCR pour identifier les virus)
Coloration spéciales (MVP, grimelius, bleu de toluidine)

125
Q

Comment un clinicien peut aider la pathologiste à se repérer lorsqu’il envoie une masse tumorale?

A

Évaluer les marges chirurgicales

126
Q

Sur quoi est basé l’évaluation du stade?

A

Sur le système TNM

127
Q

Qu’est ce que le système TNM?

A 
T= taille de la tumeur primaire
N= son étendue aux NL régionaux
M= présence ou non de métastase à distance

Biopathologie- Examen 2 (16 decks)

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