Ematologia - anemie Flashcards
Classificazione delle anemie su base morfologica
Si basa sul volume dei GR
- Anemia microcitica: MCV < 80 fL: anemie da difetti dell’Hb (talassemia) o anemia sideropenica
- Anemia macrocitica: MCV > 100 fL: anemia da carenza di B12 o folati, anemie da alterazioni della proliferazione midollare
- Anemia normocitica: MCV 85-95 fL
Classificazione delle anemie sulla base della qtà di Hb presente nei GR
- Anemia ipocromica: ridotti MCH e MCHC
- Anemia normocromica: normali MCH e
Classificazione delle anemie su base fisiopatologica
- Anemie da perdita acuta: emorragia.
- Anemie da insufficienza midollare:
▪ Insufficiente produzione: sostituzione midollare (metastasi di un tumore, tipicamente di prostata o mammella), ipoplasia midollare, fino ad aplasia o degenerazione grassa di midollo.
▪ Inefficiente produzione (maggioranza dei casi):
• carenza di vitamina B12 o folati o mielodisplasia.
• deficitaria o alterata sintesi di emoglobina, come la talassemia, le emoglobinopatie o la carenza di ferro. - Ridotta sopravvivenza degli eritrociti (anemie emolitiche)
Quali sono i primi parametri che valutiamo per capre l’eziologia dell’anemia?
• Recettore solubile per la transferrina: la quantità di recettore per la transferrina è direttamente proporzionale alla quantità di
eritroblasti presenti. Nell’anemia ipoproliferativa, per ipoplasia del midollo il recettore per la transferrina cala, nell’emopoiesi inefficace, aumenta perché ci sono tanti precursori, nell’emolisi, aumenta perché il midollo cerca di compensare la perdita
periferica e quindi è ricco di eritroblasti.
• Reticolociti: nell’anemia da ipoplasia si riducono perché non ci sono cellule; nell’eritropoiesi inefficace diminuiscono, perché il midollo è ricco ma i
precursori non arrivano alle fasi terminali, nelle anemie emolitiche aumentano per tentativo di compenso
• Eritropoietina (EPO): variabile nell’anemia ipoproliferativa, perché può essere proprio la carenza di EPO
la causa; aumenta in caso di anemie emolitiche e di eritropoiesi inefficace.
Come variano recettore solubile della trasferita, reticolociti ed EPO nell’anemia ipoproliferativa?
- recettore transferrina: -
- reticolociti: -
- EPO: variabile
Come variano recettore solubile della trasferrina, reticolociti ed EPO nell’anemia da eritropoiesi inefficace?
- recettore transferrina: +
- reticolociti: -
- EPO: +
Come variano recettore solubile della trasferrina, reticolociti ed EPO nell’anemia emolitica?
- recettore transferrina: +
- reticolociti: +
- EPO: +
Meccanismi di compenso dell’anemia
• Tachicardia: uno dei primi meccanismi di compenso messi in atto, aumenta la portata
• Bilanciamento del flusso: vasodilatazione splancnica e vasocostrizione ed
apertura degli shunt arterovenosi negli organi secondari
- Aumento bis-fosfo-glicerato: in modo da cedere meglio l’ossigeno
- Temperatura: per aumentare la cessione di ossigeno
• Metabolismo anaerobio: quindi si ha acidosi, che tra l’altro migliora la cessione di
ossigeno.
Segni e sintomi dell’anemia
- Pallore e ittero (se ho emolisi)
- Tachicardia
- Soffi funzionali
- Astenia
- Disturbi neurologici
Come distinguo soffio funzionale da anemia e soffio da stenosi/insufficienza?
- si ausculta il paziente da sdraiato: si sente il soffio sia che sia da stenosi sia che sia funzionale
- si ausculta il pz seduto o alzato: scompare il soffio funzionale e si sente
solo quello da stenosi. - facile distinguerlo da un soffio da insufficienza: avviene in
momenti diversi.
Quali disturbi neurologici posso osservare in un pz anemico?
- riduzione della memoria
- vertigini, ronzii, acufeni (per ipossia dell’orecchio)
- rumore a stantuffo (moto vorticoso del sangue nella carotide a livello della rocca petrosa): il pz non dorme
Sintomi dell’anemia da perdita acuta di sangue
- pallore
- astenia
- sudorazione
- tachipnea
- sonnolenza
- amaurosi
fino a
- vasocostrizione generalizzata
> posibile shock emorragico
Caratteristiche rilevabili all’emocromo in un’anemia da perdita acuta di sangue
- Anemia normocitica, normocromica
- reticolocitosi
- leucocitosi
- piastrinosi
Segni e sintomi sulla base del volume di sangue perso in un’emorragia
- < 500 mL: nessun sintomo, occasionali sincopi
- 1 L: lieve ipotensione posturale (si tende a svenire alzandosi) e tachicardia da esercizio.
- 1,5 L: ipotensione posturale e vene del collo collassate in clinostatismo.
- 2 L: ridotte pressione venosa centrale, gittata, pressione arteriosa a riposo; fame d’aria e ventilazione alterata; polso filiforme; cute fredda e umida per la vasocostrizione.
- 2,5 L: acidosi lattica, shock, morte.
Contenuto di Fe in donne e uomini
- Donne: 35 mg/Kg
- Uomini: 50 mg/kg
Fabbisogno giornaliero di Fe nell’adulto, nell’adolescente, nella dona in fase mestruale e nella gravidanza
- 1 mg
- 1,5 mg
- 1,5 mg
- 2,4 mg
Quanto ferro introduciamo al giorno con l’alimentazione? Quanto ne assorbiamo?
- 30 mg
- 5-10%
Funzioni del Fe
- Costruire nuovi gruppi emici (ovvero protoporfirina IX): nell’eme di eritrociti e precursori c’è il 65% del ferro dell’organismo.
- Mantenere i depositi intracellulari (ferritina nel sistema monocito-macrofagico e nel fegato), che rappresentano il 30% del ferro totale.
- Costituire mioglobina e altre forme di deposito muscolare, 3% del ferro totale.
- Costituire un pool cationico ematico, 2% del ferro totale.
- Costituire altri gruppi prostetici o sistemi enzimatici, 0,5% del ferro totale.
In quali forme viene assorbito il Fe a livello intestinale?
- 10% ferro eme
- 90% ferro non eme (chelato a EDTA, tannati, fitati, ossalati, fosfati)
A che livello viene assorbito il ferro alimentare? sotto che forma?
- tratto prossimale del duodeno e primo tratto del digiuno
- Fe2+
Meccanismo di assorbimento del Fe non eme
- Fe non eme arriva sull’orletto a spazzola della mucosa intestinale del duodeno
- se è già divalente entra nella cellula dal suo versante apicale, se no viene ridotto dall’azione della citocromo B reduttasi duodenale.
- l’ingresso nella cellula avviene grazie a DMT-1; per questo canale competono anche altri metalli bivalenti.
- si dirige verso il versante basolaterale della cellula e attraverso la ferroportina viene immesso nel flusso sanguigno;
- in caso questa via sia bloccata (c’è già sufficiente ferro in circolo), si accumula come Fe3+ legato
alla ferritina intracellulare - quando la cellula desquama sarà perso nel lume intestinale.
Meccanismo di assorbimento del ferro eme
- penetra nella cellula coniugato all’eme attraverso il trasportatore HCP1, ma probabilmente anche attraverso le proteine FLVCR ed ABCG2, deputate all’efflusso della bilirubina.
- All’interno dell’enterocita viene estratto dall’eme ossigenasi (HMOX1).
Cosa accade se il Fe rimane a lungo legato alla ferritina satura?
- il legame ferritina-ferro diventa irreversibile e la ferritina si trasforma in emosiderina
- il ferro cristallizza, non è più facilmente rimovibile
> CAUSA INFIAMMAZIONE INTENSA:
- partecipa alla produzione di ioni fortemente reattivi nel tessuto
- provoca danno ossidativo alle cellule
- A lungo andare si ha deposizione di collagene e sclerosi, come in tutte le infiammazioni croniche
Come viene regolata la concentrazione ematica/cellulare del Fe?
- Con la desquamazione delle cellule intestinali viene perso l’eccesso di ferro accumulato in esse.
- Un aumento del ferro intracellulare negli enterociti inibisce la sintesi del trasportatore DMT-1. Questo meccanismo non interessa l’assorbimento del ferro emico (se mangio troppa carne posso avere troppo Fe)
- la ferroportina è direttamente regolata dal ferro perché dotata di regioni responsive al ferro
- Epcidina: funziona come regolatore negativo, determinando un calo dose-dipendente dei livelli sierici di Fe
Quali sono le principali cause di anemia sideropenica?
• Ridotto apporto di ferro tramite l’alimentazione:
- Vegani e vegetariani - Disturbi della masticazione: soprattutto negli anziani che mangiano preparati che non necessitano di essere masticati, ma che non garantiscono il fabbisogno di ferro giornaliero. - Abbandono: individui con problemi economici o psicologici, che soffrono di depressione.
• Ridotto assorbimento (più raro)
- ridotta produzione di HCl, con difficoltà di assorbimento:
▪ Gastrectomia.
▪ Atrofia della mucosa gastrica (solitamente immunomediata).
▪ Trattamenti prolungati con antiacidi.
- Celiachia: patologia autoimmunitaria causa più frequente del ridotto assorbimento del ferro.
▪ forme congenite (malattia pediatrica)
▪ acquisite (età molto più avanzata)
• Aumentate perdite: interessa pazienti con dieta equilibrata e assorbimento normale, nei
quali non si riesce a spiegare la causa dell’anemia.
- Ciclo mestruale: specialmente se irregolare, abbondante o lungo; questo è dovuto soprattutto ad alterazioni ormonali, fibromi dell’utero e alterata coagulazione.
- Gravidanza: la necessità di ferro raddoppia, con il rischio di doverlo integrare. Questo risulta
difficile a causa dell’iperemesi gravidica
- Infestazioni da parassiti (rara): principalmente gli ossuri e la tenia; oltre a malassorbimento, la tenia in particolare può dare
forme di microsanguinamento attaccandosi alle pareti intestinali.
- Ematuria (rara): il paziente perde sangue attraverso le urine (emoglobinuria parossistica notturna)
- Dialisi cronica:
- Teleangectasia: i vasi si rompono facilmente, determinando sanguinamento e anemia da carenza di ferro.
- Sanguinamenti polmonari: danno emosiderosi polmonare.
- Piastrinopenia e alterazioni della coagulazione.
- Sanguinamento gastrointestinale: da prendere sempre in considerazione, soprattutto in pazienti maschi o donne non più in età fertile. Nella maggioranza dei casi il sanguinamento è dovuto ad una neoplasia; altre cause sono polipi, emorroidi, varici sanguinanti, atrofia di mucosa e sottomucosa causata da aspirina
Segni e sintomi di anemia sideropenica
- Pallore, affaticamento, ridotta tolleranza all’esercizio: conseguenza dell’anemia e della ridotta mioglobina.
- Annessi cutanei: sii iniziano a perdere i capelli, che tendono a formare doppie punte, si hanno alterazioni del letto ungueale, le unghie diventano fragili e sciupate, fino alla coilonichia
- Glossite: infiammazione della lingua con atrofia delle papille linguali (lingua rossa, urente, con fissurazioni). Se la mucosa è piata masticare provoca dolore (circolo vizioso).
- Stomatite e cheilite angolare: fessurazioni dolorose sugli angoli della bocca.
- Atrofia gastrica: la mancanza di ferro determina una riduzione della proliferazione cellulare. Le cellule delle mucose sono in attiva proliferazione, si genera atrofia gastrica e duodenale (circolo vizioso)
- Plummer-Vinson (rara): ipertrofia della mucosa dell’esofago che impedisce la deglutizione
- Menorragia: per atrofia della mucosa dell’utero.
- Pica: alterazione psichiatrica con tendenza a mangiare la terra (soprattutto paesi africani). Qui è poco comune, e vicariata dalla tendenza dei pazienti a mangiarsi le unghie.
- Disturbi neurologici ed intellettivi: parestesie, difficoltà nella concentrazione, irritabilità, reattività spiccata.
- Piccole emorragie: per alterazione della funzionalità dei vasi e delle piastrine. Se sfuggono all’EO, si possono osservare ad un esame del fondo oculare.
Complicanze della sideropenia
Intossicazione da piombo
(un paziente con carenza di ferro cerca di assorbire più ferro possibile, ma facendo ciò assorbe anche più metalli e per questo il rischio di intossicazione da metalli bivalenti aumenta)
alterazioni visibili agli esami ematochimici di un pz con anemia sideropenica
- Eritrociti ridotti in numero
- Microcitosi (ematocrito e MCV ridotti)
- Anisopoichilocitosi (l’indice RDW assume un valore abbastanza alto).
- MCH e MCHC ridotti (anemia ipocromica). Nello striscio, si osservano globuli rossi chiari al centro.
- Reticolociti: diminuiti in valore assoluto, mentre l’indice reticolocitario risulta aumentato.
- Assetto marziale:
- Sideremia.
- Transferrina insatura aumentata, satura diminuita.
- Ferritina: risulta diminuita.
- Esame del midollo (non necessario): ricco di precursori che rimangono allo stato basofilo
- Leucociti nella norma.
- Piastrinosi: non è infrequente, ma può non esserci. È dovuta a due motivi:
- La stimolazione da parte dell’EPO e dell’IL-3 è aspecifica.
- I globuli rossi più piccoli sono letti dall’apparecchio come piastrine (piastrinosi falsa).
Cos’è l’anemia factitia?
forma psicotica, il paziente si toglie il sangue, perché l’improvvisa anemizzazione dà una
sensazione di “colpo” come quello che si può avere prendendo gli stupefacenti. È una dipendenza
patologica psichiatrica da carenza di ferro, può essere anche una richiesta di attenzioni.
DD: anemia sideropenica e anemia da disordini cronici
DOSAGGIO DELLA FERRITINA:
- Sideropenica: -
- A. da disordini cronici: + (è una proteina dell’infiammazione)
DD: anemia sideropenica e tumori sanguinanti
DOSAGGIO DELLA TRANSFERRINA:
- sideropenica: insatura +, satura -
- tumori sanguinanti: satura +, insatura - (se prevale il quadro infiammatorio su quello del sanguinamento, opinione di Ros)
Anemia sideroblastica: cause principali
- Intossicazione da piombo (azione tossica a livello mitocondriale): alterata sintesi dell’anello pirrolico e quindi ad un accumulo di precursori della protoporfirina 9, con aumento enorme del porfobilinogeno.
- Intossicazione dei mitocondri: da alcuni farmaci antitubercolari (isoniazide), chemioterapici e antimalarici.
- Malattie autoimmunitarie.
- Carenza di vitamina B6 (cofattore nella sintesi dell’anello pirrolico): determina malfunzionamento mitocondriale.
- Malattie del midollo osseo: caso più frequente, sindromi mielodisplastiche, tra cui la più grave è la mielodisplasia con sideroblasti ad anello. Per distinguere questo caso dalla carenza di B6, si somministra la vitamina ad alte dosi: se non ha effetto, si è nell’ambito delle malattie ematologiche.
Trattamento dell’anemia sidropenica
- Tramite la dieta, se il paziente è attento e accetta di mangiare carne.
- Ferro per bocca: prima scelta, il migliore è il solfato ferroso alla dose di 250 mg al giorno. Dovrebbe essere somministrato nella condizione di massimo assorbimento (mattina a digiuno); va proseguita per almeno sei mesi (valori della ferritina devono tornare normali). Tuttavia il ferro per bocca risulta frequentemente irritante per stomaco e intestino, dà facilmente diarrea, stipsi e nausea; quindi spesso i pazienti non portano a termine la terapia.
- Via venosa (non intramuscolo, dà granulomi): richiede un calcolo preciso della quantità minima di ferro da somministrare, a partire dalla differenza tra l’emoglobina reale e l’emoglobina normale. È possibile utilizzare due preparati diversi:
- Un ferro che spesso dà reazioni febbrili e di tipo-shock; ha breve emivita, quindi si devono fare tante iniezioni.
- Un ferro complessato che rimane in circolo a lungo, e di cui quindi sono sufficienti poche somministrazioni.
Condizioni che causano emocromatosi
- Diete ricche di carne (rara, più comune se in concomitanza con assunzione di sostanze tossiche come alcool, che determina un danno epatico)
- Somministrazione di ferro per via trasfusionale: con ogni trasfusione viene inevitabilmente dato anche un certo carico marziale; per evitarlo si danno ferro-chelanti
- Malattie croniche del fegato (cirrosi con shunt porto-cavale): il ferro viene immesso dall’intestino nel sangue portale, ma viene immediatamente deviato in sede di accumulo atipica extra-epatica
- Porfiria: difetti nella sintesi dell’eme.
- Rari difetti associati a malattie congenite: atransferrinemia, aceruloplasminemia, atassia di Friedrich, iperferritinemia con cataratta congenita autosomica dominante etc.
- Iron-loading anemias: dovute ad aumento degli stimoli eritropoietici ed eritropoiesi espansa;
- Anemia dovuta ad infiammazione: dovuta ad aumento di IL-6 ed altre citochine. L’epcidina, la ferritina ed i livelli di ferro nei macrofagi sono aumentati, mentre l’assorbimento di ferro ed il ferro plasmatico sono diminuiti.
- Emocromatosi congenita (causa più frequente).
quali mutazioni possono causare emocromatosi ereditaria?
- mutazioni primitive dell’epcidina
- mutazioni delle proteine dell’emopoiesi da stress (HFE, TfR2, emojuvenilina)
- mutazioni della ferroportina: resistenza all’epcidina
- DMT1
Manifestazioni cliniche di emocromatosi
- Pancreatite: molto frequente
- Insufficienza epatica: molto frequente, il deposito di ferro a livello epatico provoca fibrosi, che poi evolve in cirrosi.
• Infiltrazione del surrene da parte della ferritina: provoca un’insufficiente produzione di ormoni surrenalici, e quindi uno stimolo ipofisario molto intenso. Quest’ultimo determina produzione di
melatonina: aumento del pigmento nel paziente (diabete bronzino).
- Artrosi: per deposito articolare.
- Scompenso e insufficienza cardiaca: conseguenza più grave, il cuore va incontro a fibrosi.
Quali tipologie di emocromatosi ereditaria si conoscono?
- Tipo 1, classica: mutazione HFE
- Tipo 2, giovanile: mutazione della emojuvenilina (2A) o dell’epcidina (2B)
- Tipo 3: mutazione del TfR2
- Tipo 4: mutazioni feroportina
Diagnosi di emocromatosi ereditaria: come si fa?
- transferrina: escludere cause iatrogene e infiammatorie
- ricerca di mutazioni genetiche causative
- risonanza magnetica T2: valutazione dei possibili danni d’organo
Terapia per l’emocromatosi
- dieta povera di Fe (carne) e alcool
- programma di salassi/donazioni frequenti
- se l’emocromatosi è conseguente ad anemia cronica che richiede ripetute trasfusioni (es. talassemia) si usano ferro-chelanti
Vitamina B12: pathways in cui è inserita
- trasforma il metil-tetraidro folato in tetraidrofolato fungendo da cofattore della metilene-tetraidrofolato reduttasi (il gruppo metilico lo trasferisce sull’omocisteina che diventa metionina)
- cofattore nella trasformazione da metilmanlonil-CoA a succinil-CoA
