Die Alterung und die Apoptose Flashcards
Apoptose (Allgemein)
- programmierter Zelltod
- die Regulation der Zellwahl bei vielzelligen Organismen→ Gleichgewicht zwischen:
- Apoptose - Zellteilung
Was führt zur Apoptose?
- genetische Programme
- Wechselwirkung zwischen Zellen
Warum muss eine Zelle mit Apoptose sterben?
- Schicksal der Zelle während der Entwicklung
- Zelle ist gefährlich für den Organismus
*äußere Signale: *
- Virusinfektion
- aktivierte Immunzellen
- Tumorzellen
- innere Signale:*
- Zellen mit beschädigter DNA (Restriktionsfaktor)
Die Bedeutung der Apoptose
Entfernung von überflüssigen Zellen
Während der embyonalen Entwicklung:
- embryonale Organe
- Nervensystem
- Finger, Zehen, Geschlechtsorgane
Wenn die Zellen für den Organismus gefährlich sind:
- Immunzellen, Tumorzellen, usw.
Apoptose (grober Ablauf)
- Cytoskelett kolabiert
- die Kernhülle zerfällt
- die Kernoberfläche wird so verändert, dass sie sterbende Zellen anzieht
- bestimmte Phagocyten, die Makrophagen, verleiben sich apoptotische Zellen ein, bevor diese ihren Inhalt verschütten und andere Zellen schädigen können
- organische Bestandteile der phagozytierten Zelle können wiederverwendet werden
Effektormechanismen: Drei Enzymfamilien
(nenne)
- Caspasen
- Endonukleasen
- Transglutaminasen
Effektormechanismus: Caspasen
- die inaktivern Procaspasen werden als Reaktion auf Signale, die die Apoptose auslösen, durch proteolytische Spaltung aktiviert
- die entstandenen aktivierten Caspasen spalten und aktivieren so weitere Procaspasen
→ selbst verstärkende proteolytische Kaskade
Caspasen spalten:
- Laminproteine der Kernlamina → Abbau der Kerlamina → Zellkern wird fragmentiert
- cytosolische Proteine → Zersetzung des Cytoskeletts → Bildung apoptotischer Vesikel
Effektormechanismus: Endonukleasen
DNA-Fragmentierung
- Schneidung der DNA zwischen den Nukleosomen
- in ca. 200 Basenpaar Fragmente
Effektormechanismus: Transglutaminasen
- Irreversible Quervernetzung der Proteine, die von keinen Enzymen hydrolysiert werden können
- Ca2+-abhängige Enzyme
Die Regulation der Apoptose - äußere Signale
- TNF-R (Tumor Nekrose Faktor Rezeptor): Rezeptorsuperfamilie auf den Zellen
→ Ligand: *TNFα *(Tumor Nekrose Faktor)
- Fas: Rezeptor auf der Zielzelle
→ Ligand: Fas-Ligand (auf speziellen T-Lymphozyten): Fas-Ligand löst Apoptose durch Fas in der Zielzelle aus
- spezifische Lymphozyten: lytische (sekretorische) Vesikel, welche Perforin freisetzen, welches Löcher in der Plasmamembran erzeugt → Granzyme (Proteasen) gelangen in die Zielzelle → Caspasen werden in der Zielzelle aktiviert
- Mangel an spezifischen Wachstumsfaktoren
Proteine der Bcl2-Familie
- intrazelluläre Proteine
- Proteine, die hauptsächlich die Aktivierung der Procaspasen regulieren
- einige fördern die Aktivierung der Procaspasen (und damit die Apoptose), wie *Bax *und Bak
- andere hemmen diese Vorgänge, wie Bcl2 selbst
→ Gleichgewicht zwischen den Aktivitäten proapoptotischer und antiapoptotischer Mitglieder bestimmt im Wesentlichen, ob die Zelle lebt oder durch Apoptose stirbt
Bax und Bak
intrazelluläre proapoptotische Proteine der Bcl2-Familie, welche wiederum von anderen Proteinen der Bcl2-Familie als Folge Angriffen auf die Zelle, wie etwa die Beschädigung der DNA gebildet oder aktiviert
- lösen Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien ins Cytosol aus
- Cytochrom c fördert den Aufbau einer großen, siebenarmigen, windradartigen Struktur, die spezifische Procaspasemoleküle aktiviert und dadurch einen Proteinkomplex mit der Bezeichnung Apoptosom bildet
- innerhalb des Apoptosoms werden die Procaspasemoleküle aktiviert und lösen eine Caspase-Kaskade aus, die zur Apoptose führt
Hemmung der Apoptose durch Proteine aus der
Bcl-Familie
- Bcl2 selbst* ein antiapoptotisches Protein
- blockiert die Fähigkeit von Bax und Bak, Cytochrom c aus den Mitochondrien freizusetzen
- Bedeutung:*
- Zellen benötigen kontinuierlich Überlebensfaktoren, welche an der Zelloberfläche binden und somit die Apoptose durch Bcl2 verhindern
Zu wenig / viel Transkription
- Zu viel Apoptose:*
- Neurodegeneration
→ Spinal muscular dystrophy (IAP fehlt)
→ Alzheimer, Parkinson
- AIDS (infizierte T-Zellen sterben)
- Zu wenig Apoptose:*
- Autoimmunität
→ Autoreaktive T-Lymphocyten werden nicht eliminiert (Fas-induzierte Apoptose ↓)
- Virusinfektion
→ Antiapoptotische Proteine können im Virusgenom kodiert werden (Herpes, Pox)
- Tumore
→ Bcl2 (intensiver Transkription)
→ das p53-Gen funktioniert nicht
Die Rolle des p53-Proteins in der Regulation des Apoptosevorgangs
p52 wirkt als Transkriptionsregulator
Ablauf
- Beschädigung des Genoms
- p53-Aktivität ↑
- p21-Aktivität ↑
- Zellzyklus wird gestoppt, Genom wird versucht zu reparieren
- bei erfolgreicher DNA-Reperatur: Zellzyklus geht weiter
- bei keiner erfolgreichen DNA-Reperatur → Apoptose
p53 bewirkt:
- proapoptotische Gene (z.B. Bax,Apaf-1) ↑
- antiapoptotische Gene (z.B. Bcl2) ↓
Die Alterung der Zellen (Zellseneszenz)
Diefferenzierte Zellen der vielzelligen Lebewesen:
Zelle → Teilung → ältere Zelle →→→ Tod
Die Alterung der Zellen: Hayflick-Grenze
maximum 50 Teilungen bei menschlichen embryonalen Zellen (bei Erwachsenen wenigere)
Die Alterung der Zellen: Tumorzellen
alte Zelle → Teilung Þ→ junge Zelle
→ Tumorzellen altern nicht
Alterungstheorien: Die Telomer-Uhr
(„The genetic clock”)
- das 5’ DNA-Ende wird in jedem Replikationszyklus verkürzt
- die DNA verkürzt sich (5’ end) in jedem Zellcyclus (in der S Phase)
- die Telomerase hemmt die Verkürzung der DNA (ist aber nur in embyonalen und Tumorzellen aktiv!)
- Telomerase: bindet wieder neue Telomere an DNA → Zellteilung hält nicht an
Alterungstheorien: Reaktiv-oxygen-toxische-Substanzen (ROTS) in der Alterung
Entstehung:
- Stoffwechselnebenprodukte (Sauerstoff reagiert mit organischen Molekülen)
- *Phagozyten: *mit ROTS töten sie in den Phagosomen
Wirkung:
- beschädigen die Membranlipide → Permeabilität
- DNA
- Eiweisse
→ Quervernetzung der Proteine
→ Proteinaggregate
Schutz gegen ROTS:
- kleinere Energiemenge (weniger essen)
- zelluläre Mechanismen
→ peroxisomale Enzyme
→ Katalase (2H2O2 ® 2H2O + O2)
→ Cytosol
→ Glutathion
- Exogene Antioxidanten
Vitamin: A, C, E
Alterungstheorien: Die Quervernetzungen
- Querverbindungen in der DNA, hemmt die Transkription
- weniger Verbindung von Kollagenfasern zum Cytoskelett
→ Dehydratation
→ Verlust der Elastizität (Haut und Adern)
Alterungstheorien: Die Anhäufung der Stoffwechselendprodukte in der Zelle
- Unverdauliche Moleküle:
Lipofuszin (Alterungspigmente)
Muskel, Nervenzellen, usw
→ Moleküle verhindern möglicherweise enzymatische Vorgänge
Alterungstheorien: Mutation der DNA-Reparatur
- Orgel’sche Fehlerkatastrophe-Hypothese:* die RNA-Polymerasen, DNA-Polymerasen, ribosomale Proteine sind auch betroffen
- Mutation:
→ eine Basen- oder Strukturveränderung in der DNA oder in den Chromosomen (spontan oder induziert)
- Mutagene Einwirkungen:
→ ROTS: andere Moleküle
- physikalische Wirkungen (z.B. UV-Strahlung)
- DNA-Reparatur: in den Mitochondrien werden die Fehler nicht korrigiert (Korrelation mit dem Lebensdauer)
Alterungstheorien (nenne)
- Die Telomer-Uhr
- Reaktiv-oxygen-toxische-Substanzen (ROTS) in der Alterung
- Die Quervernetzungen können in der Alterung wichtig sein
- Die Anhäufung der Stoffwechselendprodukte in der Zelle
- Mutation und DNA-Reparatur
Krankheiten, die die Alterung beeinflussen
- Die Alterung beginnt zu früh
→ Werner-Syndrom (DNA-Helicase ist mutiert)
→ Hutchinson-Gilford Progerie (Lamin A Gen ist mutiert)
Die Rolle der Apoptose während der embryonalen Entwicklung der Geschlechtsorgane
- Mann: Müller-Duktus stirbt durch Apoptose ab
- Frau: Wolff-Duktus stirbt durch Apoptose ab
