Cours 9 (antipsychotiques) Flashcards
Quelles maladies peuvent être traitées avec des antipsychotiques?
Médicaments utilisés pour traiter les maladies mentales relevant des troubles de la perception, du jugement et du raisonnement.
Maladies ou désordres mentaux parfois associés à la psychose et pouvant être traités avec des antipsychotiques:
Schizophrénie
Psychose induite par des substances
Trouble schizophréniforme
Trouble schizo-affectif (dépression associée à une psychose)
Trouble psychotique bref
Due à une condition médicale générale
maladie neurologique (Alzheimer, épilepsie) problème endocrinien (hypo, hyperthyroïdie) problème métabolique (hypoglycémie, hypoxie)
Troubles de l’humeur (manie, dépression)
Troubles anxieux (pour les symptômes résistants)
Agitation, comportement agressif.
Quelles sont les généralités de la schizophrénie?
La plus connue des maladies avec psychose. Mais pas restreint à la psychose
Affecte environ 1% de la population.
Les symptômes émergent après la puberté entre la fin de l’adolescence et le milieu de la trentaine.
Quels sont les 3 types de symptômes dans la schizophrénie?
Symptômes positifs
Symptômes négatifs
Symptômes cognitifs
Qu’est-ce que les symptômes positifs?
manifestations perceptuelles et cognitives absentes chez un individu neurotypique
Délusions, idées délirantes Hallucinations.
Qu’est-ce que les symptômes négatifs?
Pertes de fonctions ou d’habiletés qu’un individu “neurotypique” possède.
Alogie: absence de discours logiques
Avolition: incapacité d’initier et persister dans des activités dirigées vers un but
Expression émotionnelle diminuée
Retrait social
Qu’est-ce que les symptômes cognitifs dans la schizophrénie?
Déficits d’attention,
Déficits de mémoire à court terme
Déficits de l’analyse de l’information.
Quels sont les régions cérébrales associées aux différents types de symptômes de la schizophrénie?
Symptômes positifs: noyau accumbens via le circuit mésolimbique.
Symptômes négatifs: cortex préfrontal via le circuit mésocortical.
Symptômes cognitifs: cortex préfrontal.
Les classes de symptômes sont traitées différemment selon la pharmacothérapie.
Souvent, traite les symptômes positifs, mais pas négatifs
Quels sont des signes pathologiques de la schizophrénie?
Élargissement des ventricules
Réduction des épines dendritiques dans le cortex préfrontal.
Pas des critères pour le diagnostic
Élargissement des ventricules causés par manque de neurones
Moins grande capacité à avoir des contacts synaptiques
Critères diagnostiques est ce que le patient dit et ce que le clinicien en tire
Quels sont les facteurs de risque génétique de la schizophrénie?
Jumeaux identiques 50% concordance
Jumeaux fraternels 17% concordance
Pas une maladie génétique mais des gènes constituent un facteur de risque
Gènes impliqués dans la formation des synapses dégradation des monoamines et la neurotransmission.
Gènes impliqués sont ceux pour la formation des synapses qui permettent la bonne communication
Quels sont les facteurs de risque environnementaux de la schizophrénie?
Complications
obstétriques
Infection durant la grossesse.
Traumatisme, stress durant la grossesse
Traumatisme durant l’enfance : abus, guerre.
Abus de substances marijuana.
Est-il possible de faire un traitement préventif pour la schizophrénie?
Individus à risque, génétique et environnement
Peut-on utiliser les antipsychotiques en préventif ?
Prévention des changements dans les circuits neuronaux menant au désordre psychiatrique.
Validation de critères diagnostiques pour la schizophrénie à début précoce, prodrome schizophrénique.
Pour prévenir, il faudrait valider des critères précoces
Qu’est-ce que l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie?
Hyperactivité dopaminergique dans le noyau accumbens. Hypoactivité dopaminergique dans le cortex préfrontal.
Les altérations ne sont pas limitées à la dopamine mais cette hypothèse a le plus influencé la pharmacologie
Trop dans le noyau accumbens et pas assez dans le cortex préfrontal
Dopamine n’est pas l’unique nt affecté par cette condition, probablement que tous les nt le sont
La plupart des antipsychotiques sont des antagonistes des récepteurs dopaminergique
La transmission dopaminergique (sécrétion et/ou niveau de récepteur) est altérée dans les cerveaux des patients schizophrènes (PET et études post-mortem)
Résultats équivoques. Nombreux facteurs d’influence.
Plusieurs substances psychoactives qui augmentent la dopamine (amphétamine, cocaïne) produisent des symptômes psychotiques similaires à la schizophrénie
Faible activité de la dopamine dans le cortex préfrontal responsable des symptômes négatifs et cognitifs (manque de dopamine dans cortex préfrontal)
Hypoactivation du cortex préfrontal. Corrélé avec les déficits cognitifs
Quelles sont les généralités sur les antipsychotiques?
Les médicaments antipsychotiques constituent la base du traitement de la schizophrénie. La plupart des personnes atteintes de schizophrénie devront prendre des médicaments pendant une longue période.
Si une personne atteinte de schizophrénie ne prend pas
régulièrement ses médicaments, la probabilité d’une rechute dans
les deux premières années est de 80 % à 90 %.
La prise de médicaments sur une base régulière réduit de 40 % à 50 % le taux de rechute sur 2 ans. L’ajout d’interventions
psychosociales et d’entraînement à de bonnes pratiques de pharmacothérapie a pour effet de faire chuter les probabilités de rechute à 25 % sur 2 ans.
Mécanismes pharmacologiques les plus complexes parmi les
classes de médicament.
Si la personne ne prend pas ses médicaments, risque de rechute augmente bcp
Quels sont les bénéfices d’un traitement précoce?
Un traitement aussi précoce que possible suite au diagnostic favorise:
Une meilleure réponse aux médicaments
Une diminution du risque de rechutes
Pas toujours que les patients répondent, peut-être juste l’évolution de la maladie
Plus vite on commence le traitement, mieux c’est pour la réponse au traitement et le risque de rechute
Quels sont les facteurs prédictifs d’une mauvaise réponse au traitement aux antipsychotiques?
Des facteurs prédictifs de mauvaise réponse des traitements antipsychotiques ont été identifiés :
Patients ayant une symptomatologie initiale sévère,
Long délai avant la première instauration d’un traitement.
Comment appelle-t-on les antipsychotiques?
Typiques
Classiques
Conventionnels
Première génération
Aussi appelés neuroleptiques
Les premiers à avoir démontré un effet pour traiter la schizophrénie
Haloperidol : dans les années 60, un des médicaments les plus prescrits, encore utilisé ajd, car action très rapide, utilisé en situation d’urgence si qqun arrive à l’hôpital en psychose, effets secondaires, mais pas si utilisé juste une fois
Comment agissent les antipsychotiques classiques?
Les antipsychotiques typiques sont des antagonistes des récepteurs D2
La dose effective des différents antipsychotiques est corrélée avec l’affinité envers les récepteurs D2
Belle corrélation entre la dose utilisée et l’affinité avec les récepteurs D2
Action thérapeutique dans le noyau accumbens. Normalisation de l’activité dopaminergique
Prend la place de la dopamine, donc l’empêche d’agir
Plusieurs voies dopaminergiques
Les antipsychotiques agissent sur l’ensemble des voies
Quels sont les effets secondaires des antispychotiques?
La dopamine dans le noyau accumbens est aussi responsable des mécanismes de récompense.
Apathie, anhédonie.
Manque de motivation
Similaire aux symptômes négatifs
Peut expliquer la plus grande incidence au tabagisme et abus de drogues. (90% des schizophrènes fument.)
Fait de fumer altère bcp le niveau de récepteurs dans cerveau
Comment agissent les antipsychotiques sur les symptômes négatifs?
Les antipsychotiques conventionnels n’ont pas d’effet ou
détériorent les symptômes négatifs. Blocage d’un signal déjà faible.
Quels sont les effets des antipsychotiques sur la voie nigro striée?
Voie nigro-striée :
Préservée chez les patients non-traités
Blocage d’une activité normale. Donc, production d’un effet secondaire
Symptômes extra-pyramidaux : rigidité, akinésie, tremblements
Voir PP*
Quels sont les effets des antipsychotiques sur la prolactine?
La dopamine inhibe la sécrétion de prolactine : Préservée chez les patients non-traités
Niveau de prolactine augmente
Durcissement des seins, sécrétions mammaires, problèmes de fertilité, déminéralisation osseuse.
Faible fenêtre thérapeutique. Peu de marge de manœuvre.
Quel est le lien entre le dyskinésie et les antipsychotiques?
% des patients sur antipsychotique typique développeront la dyskinésie tardive chaque année
Effets à long terme et parfois irréversibles (récepteurs « up- régulés » incapable de revenir à la normale
Hyper-kinésie, mouvements involontaires
Quel est le dilemme entourant les antipsychotiques typiques?
dilemme de bloquer tous les systèmes dopaminergiques
Effets bénéfiques via le système mésolimbique
Mais effets secondaires via le système mésolimbique
Effets indésirables sur les autres systèmes
Les récepteurs D2 sont impliqués dans les effets bénéfiques et les effets indésirables.
Les 2e générations ont bcp d’effets sur le système cardiovasculaire, diabète, gain de poids
Schizophrène perd en moyenne 10 à 15 ans de vie à cause de la maladie et autres comorbidités que ça peut amener
Quels sont les autres propriétés pharmacologiques de certains antipsychotiques conventionnels?
Si tous les antipsychotiques typiques bloquent le récepteurs D2, ils varient dans leurs habiletés à toucher d’autres récepteurs.
Cibles connexes Antagoniste muscarinique
Antagoniste de l’histamine Antagoniste de la norépinephrine.
Peu de différence sur les effets thérapeutiques .
Beaucoup de différences dans les effets secondaires.
Quels sont les effets secondaires de certains antipsychotiques conventionnels?
Antagonistes des récepteurs muscariniques
Les anticholinergiques réduisent les risques de symptômes extra pyramidaux. Effet protecteur
Effets secondaires
Constipation, rétention urinaire, confusion, bouche sèche, amnésie.
Certains sont plus sédatifs : anti histamine
Certains ont plus d’effets secondaires sur le système cardiovasculaire: bloqueurs de la norépinéphrine
Quelle est la liste des antipsychotiques atypiques?
Clozapine CLORAZIL
olanzapine ZYPREXA
risperidone RISPERDAL
paliperidone INVEGA
quetiapine SEROQUEL
iloperidone FANAPT
ziprasidone ZELDOX
GEODON
Lurasidone LATUNA
asenapine SAPHRIS
brexpiprazole
Cariprazine VRAYLAR
lumateperone CAPLYTA
Quels sont les antipsychotiques les plus prescrits?
Les antipsychotiques de 2e génération (ou atypiques) sont de loin les plus prescrits
*Voir PP
Comment agissent les antipsychotiques atypiques?
Les antipsychotiques atypiques sont
peu sélectifs.
Beaucoup de récepteurs affectés
Médicaments polyvalents pouvant avoir des propriétés autres qu’antipsychotique.
Très peu sélectif, mais donc très polyvalent (peut traiter la psychose)
D2 est toujours présent, mais aussi autres récepteurs de dopamine, sérotonine…
Pour améliorer les effets secondaires et agrandir le spectre des symptômes qui sont touchés par le médicament
Liaison avec plusieurs récepteurs, 5-HT, muscariniques…
Pas deux antipsychotiques atypiques avec le même profil pharmacologique
Antagoniste de 5ht2a
La plupart des antipsychotiques atypiques ont une plus grande affinité pour le récepteur 5-HT2A comparativement au D2.
Comment agit la sérotonine sur le corps strié?
La sérotonine inhibe la libération de dopamine dans le corps strié via les récepteurs 5-HT2A
Sérotonine dans le corps strié est un bloqueur de la libération de dopamine
Que fait un antagoniste du récepteur 5HT-2A?
L’antagoniste du récepteur 5-HT2A augmente la sécrétion de dopamine dans le corps strié mais pas dans la voie mésolimbique
La dopamine relâchée par l’antagoniste peut compétitionner avec l’antipsychotique et c’est assez pour compétitionner avec les effets pyramidaux
Quel est l’effet d’un antipsychotique atypique sur la prolactine?
En l’absence de médicament:
La dopamine inhibe la sécrétion de prolactine.
Le 5-HT stimule la sécrétion de prolactine.
Un antipsychotique conventionnel bloque les D2 et donc lève le frein
sur la sécrétion de prolactine. Donc hyperprolactinémie
Un antipsychotique atypique bloque les D2 et 5-HT2A et donc limite l’hyperprolactinémie
Quand on bloque le frein et l’accélérateur, on bloque l’hyperprolactinémie, on équilibre le débalancement
Quel est l’avantage majeur des antipsychotiques atypiques?
Plus grande fenêtre thérapeutique
Ne sont pas sans effets secondaires, mais on a une plus grande marge de manœuvre, ne sont pas sans effets extra pyramidaux, mais moins susceptibles d’en causer
Baisse le niveau de dopamine dans le circuit mésolimbique, mène à l’absence de plaisir ou récompense
Quel est l’effet causé par le lien avec le récepteur 5HT-2C?
Tous lient le récepteur 5-HT2c
Le 5-HT freine l’activité des neurones dopaminergiques et
restreint la sécrétion de dopamine dans le cortex préfrontal
Les antipsychotiques atypiques augmentent aussi le niveau de dopamine dans le cortex préfrontal par une action d’antagonistes des récepteurs 5-HT2c
En le bloquant, augmente le niveau de dopamine relâchée dans cortex préfrontal
Quel est le profil clinique des antipsychotiques atypiques?
Profil clinique:
Action antipsychotique sur les symptômes positifs.
Moins de risque de symptômes extrapyramidaux
Moins d’hyperprolactinémie
Meilleure efficacité contre les symptômes négatifs
Qu’est-ce que la Clozapine?
Premier antipsychotique atypique à avoir été développé.
Introduit en Europe en 1971.
Risques d’agranulocytose 1-2 % des patients traités. Certaines furent mortelles.
Retiré du marché en 1975.
Ré-introduit en 1989, car elle présentait des effets intéressants dans le traitement de certaines schizophrénies résistantes au autres antipsychotiques.
« Gold standard » de l’efficacité contre la schizophrénie.
Dernier recours quand plusieurs autres antipsychotiques n’ont pas produit les effets désirés
Demande une surveillance
Un des plus efficaces antipsychotiques
Peut mener à la perte de cellules du système immunitaire (agranulocytose)
Le meilleur est également le plus dangereux pour la santé
Quel est l’antipsychotique de 3e génération?
ABILIFY
(aripiprazole)
Un des médicaments le plus vendu.
Dépression et manie
On veut augmenter le niveau de dopamine dans le cortex préfrontal et le diminuer dans le noyau accumbens, donc un agoniste partiel est bien pour ça
Combine les effets de bloqueurs et de stimulants
Les multiples cibles pharmacologiques confèrent des propriétés thérapeutiques autres qu’antipsychotiques.
Mais il y a aussi des effets secondaires indésirables associés à la prise de ces médicaments.
Risques cardiovasculaires
*Voir PP
Quelles sont les autres utilisations des antipsychotiques atypiques?
Lien entre les récepteurs ciblés et l’action clinique reste hypothétique
Antidépresseur (mais pas tous), seul ou combinaison, effet augmentant (ABILIFY)
Anti-manie : tous les antipsychotiques sont efficaces mais les atypiques le sont d’avantage
Anxiolytique: certains atypiques seraient efficaces. lié aux propriétés sédatives. (anxiété résistante aux traitements)
Sédation : pas tous d’égale efficacité
Syndrome Gilles-de-la-Tourette
Agressivité (urgence psychiatrique, autisme)
Autres désordres (off-label).
On ne traite pas l’autisme avec l’antipsychotique, mais on peut traiter un symptôme de l’autisme
Off-label : pour une condition qui n’a pas été encore approuvée
Traumatisme crânien : pour calmer les mouvements involontaires
Quels sont les risques cardio métaboliques de l’utilisation d’antipsychotiques atypiques?
Gain de poid
Obésité
Dyslipidémie
Diabetes
Maladies cardiovasculaires
Mort prématurée : l’espérance de vie d’un schizophrène est 20 -30 ans de moins.
Combinaison entre la maladie elle-même, le mode de vie et l’utilisation de médicament.
Requiert une surveillance métabolique
Plus hauts risques avec la clozapine, olanzapine
Augmentation du cholestérol
Dyslipidémie : débalancement des lipides
Juste le fait d’avoir la condition, le débalancement des nt peut mener à mourir plus rapidement. Ce sont des personnes moins aptes à prendre soin d’eux (fume, mange mal, toxicomane…)
Comment fait-on pour choisir l’antipsychotique?
Différents antipsychotiques peuvent avoir des effets cliniques distinctifs avec différents patients.
Pas toujours bien documentés par les études cliniques
Plusieurs patients reçoivent deux antipsychotiques ou un antipsychotique avec un autre médicament psychotrope.
Effets secondaires
Utilisation à court ou long terme.
Dans une situation d’urgence demandant une dose ponctuelle, les effets extra-pyramidaux ne sont pas une consideration.
Latence de l’effet: les antipsychotiques typiques ont généralement un début d’action plus rapide.
Atypiques sont les plus utilisés
Dans une situation d’urgence, on doit prendre un médicament avec un effet rapide, donc souvent typique, effets extra-pyramidaux ne dérangent pas.
S’il y a toujours résistance au traitement:
A) Forte dose. B) Combiner deux antipsychotiques.
C) Antipsychotique avec un stabilisateur de l’humeur
Quel est le résumé de l’étude CATIE?
L‘étude indépendante CATIE (Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness) 2005
Étude en double aveugle (1 432 patients), était destinée à évaluer l’efficience clinique générale des antipsychotiques (un de première génération et quatre de seconde génération)
Efficacité mesurée par PNASS
Amélioration pour tous les groupes. Aucune différence significative entre les
groupes
74% des patients ont arrêté le traitement avant dix-huit mois.
Les défauts d’observance sont parmi les obstacles majeurs de la
prise en charge des patients schizophrènes.
On retrouve un délai d’arrêt de traitement plus court chez:
Les patients les plus jeunes
Ceux qui présentent la symptomatologie initiale la plus intense Ceux qui ont la plus longue durée de psychose sans traitement.
Difficulté à continuer à prendre le médicament, car on les enlève de leur monde
Comment augmente la réponse au traitement avec le temps?
Plus longtemps on traite, plus on a de chance d’avoir une réponse au traitement.
En général, les patients vont arrêter quand ils ne répondent pas au traitement dans le premier mois ou deux
Pour quelles raisons peut-on changer d’antipsychotiques et à quoi doit-on faire attention?
Raisons:
Inefficacité
Effets secondaires
A éviter:
Interruption abrupte
Intervalle de temps entre les deux médicaments Débuter le 2e médicament à pleine dose
Plus les profils pharmacologiques sont semblables, plus la transition est facile
On doit changer de médicament graduellement (diminuer dose du 1er, commencer 2e avec petite dose)
Qu’est-ce que le glutamate?
Acide aminé excitateur.
Le plus important des neurotransmetteurs. 90% des synapses en contiennent. Abondant dans le cortex et l’hippocampe
Le glutamate vient
du métabolisme
Quels sont les différents récepteurs du glutamate?
AMPA et Kaïnate
Canal ionique perméable aux ions sodium et potassium
Induit un potentiel post-synaptique excitateur et une dépolarisation du neurone cible
NMDA
Canal ionique perméable aux ions sodium et calcium et potassium.
Récepteur responsable de la potentialisation à long terme.
Contient un site de liaison de la glycine.
Cible de la kétamine et phencyclidine.
Bloqué par le magnésium
Quand utilise kétamine et pcp, bloque récepteur nmda
NMDA : récepteur important pour les souvenirs et la mémoire
Qu’est-ce que l’hypothèse glutamatergique de la
schizophrénie?
Une hypo-fonction du récepteur NMDA serait responsable de la manifestation des symptômes positifs et négatifs.
La kétamine et la phénylcyclidine (PCP), qui sont des bloqueurs du récepteur NMDA provoque des symptômes psychotiques chez les sujets humains normaux.
PCP, kétamine vs amphétamine
Neurone inhibiteur est moins contrôlé, neurone hyperactif cause débalancement de dopamine
Conséquences: hyperactivation des neurones dopaminergiques innervant le noyau accumbens → symptômes positifs
hypoactivation des neurones dopaminergiques innervant le cortex préfrontal → symptômes négatifs
*Voir PP
Quelles sont les stratégies thérapeutiques?
Augmenter l’activité des récepteurs NMDA
Modulateurs positifs allostériques du récepteur NMDA Glycine
D-sérine
D-cyclosérine
Modulateurs viennent augmxenter l’activité des récepteurs NMDA
