Cours 4 Flashcards
Qu’est-ce que le droit à l’autodétermination?
Droit de décider librement de sa participation à une recherche. Aucune influence ne doit être exercée sur le sujet.
Droit du patient aux informations complètes sur la nature des soins liés à la recherche.
sans pression, être informé sur la nature des soins et de si c’est de l’expérimentation ou pas
Qu’est-ce que le droit à la confidentialité?
Anonymat du sujet
Confidentialité des données expérimentales
Qu’est-ce que le droit à la protection contre l’inconfort et le préjudice?
Il doit y avoir une proportion raisonnable entre le risque encouru par le sujet et le
bénéfice qu’il peut en tirer
L’utilisation d’un placebo ne doit pas conduire à des risques supplémentaires, des préjudices graves ou irréversibles du fait de n’avoir pas reçu la meilleure intervention éprouvée
pas prendre de risques inutiles. Quand un patient vient demander de l’aide, le but c’est d’abord de l’aider et non de le tester.
Quelles sont les considérations éthiques de l’utilisation des animaux en recherche?
Conseil Canadien de Protection des Animaux (CCPA)
S’assure que l’utilisation d’animaux, pour la recherche, l’enseignement et
l’expérimentation, emploie des soins optimaux selon les normes scientifiques
acceptables
Établit les lignes directrices (its guidelines documents and policy statements) sur les soins des animaux et leur utilization en science qui s’applique à travers le Canada.
Comité d’éthique institutionel
Révise et approuve les protocoles de recherche selon les critères du CCPA.
Critères éditoriaux
Demandent des protocoles approuvés pour publier votre recherche. les journaux ont leurs propres critères, car ils ne veulent pas publier des recherches où les animaux sont mal traités
Considérations scientifiques
Est-ce que les collègues croiront vos résultats ? si tous les animaux du chercheur sont malades, est-ce qu’on va vraiment croire le chercheur qui présentent ses résultats?
Pourquoi est-ce qu’on utilise des animaux en recherche?
Avoir une meilleure compréhension de la maladie.
Permettre l’utilisation de techniques d’investigation plus invasives of qui ne sont pas possibles chez l’humain (analyse de tissue).
Découvrir une nouvelle stratégie thérapeutique.
Études Pré-cliniques pour le développement de médicaments.
Techniques invasives : on peut insérer des électrodes pour mesurer l’activité d’une zone, on peut faire des lésions dans différentes zones du cerveau pour savoir elles servent à quoi, on peut faire des genes knockout (désactiver un gène pour savoir il sert à quoi)…
Le tiers des médicaments ne passent pas les études pré-cliniques
Quelles sont les différentes espèces utilisées en recherche?
Poisson 32,2 % (peut-être pour connaitre l’impact des contaminants dans l’eau sur les poissons.)
Souris 36,8 %
Rats 3,7 %
Bovins 17,5 % (recherche industrielle agronomique)
Primates non-humain 0.4 %
Pourquoi les souris et les rats sont très utilisés en recherche?
Mammifères
Structures cérébrales analogues à l’humain
Croissance rapide
Génotype similaire parmi la souche
Possibilité d’altérations of génétiques
Rats et souris ont des structures proches de celles des humains. Par contre, les proportions des zones du cerveau diffèrent (bulbe olfactif vs lobe frontal). C’est utile pour des études générationnelles puisqu’elles ont une croissance rapide. Il y a plus de différences génétiques entre les souris et les rats que les humains et les chimpanzés.
Comment se passe la méthode scientifique?
On observe ce qui est connu ou pas, ensuite on fait une hypothèse, ensuite on peut prédire comment ça va se passer et ensuite on fait l’expérience et on vérifie si notre prédiction était exacte. La connaissance qu’on génère ajd va servir de départ pour les connaissances futures.
*Aller voir le PP
Qu’est-ce que l’imagerie PET?
Utilise une molécule traçable (radioactive)
Effets d’un agent pharmacologique sur le fonctionnement d’une région du cerveau.
État basal vs état activé.
l’activité d’un neurotransmetteur ou la présence d’une molécule ou agent spécifique lors d’une pathologie et la modification par un traitement pharmacologique.
Activité et la disposition d’un médicament dans un organe cible.
On donne une molécule (souvent radioactive) qui est traçable et on passe le client dans le scan pour voir l’activation des différentes zones du cerveau.
Plus c’est rouge, plus il y a de flumazenil, plus c’est bleu, moins il y en a.
Qu’est-ce que l’imagerie par résonance magnétique?
Mesure les variations de l’apport sanguin local donc, la consommation d’oxygène dans les régions du cerveau.
Plus une région est active, plus elle consomme d’oxygène. Plus elle sera irriguée par le sang
Très bonne résolution
Désavantage : mesure indirect influencé par l’intégrité des vaisseaux sanguins.
Mesure seulement l’apport sanguin, plus le cerveau est actif, plus il consomme d’oxygène, donc plus d’apport sanguin.
Plus c’est rouge, plus c’est activé, plus c’est bleu, moins c’est activé
Scopolamine est retrouvé dans plusieurs champignons hallucinogènes. Cause des problèmes de mémoire chez les animaux.
Qu’est-ce qu’un rapport de cas?
Consiste à prendre le sujet comme son propre témoin et à l’évaluer au cours des phases, tantôt d’intervention, tantôt de non intervention.
Existence d’un phénomène
(probabilité pas = 0)
Aucune inférence possible
Avantages des rapports de cas
Moyen simple et peu coûteux pour décrire de nouveaux phénomènes et suggérer des hypothèses explicatives potentielles.
N’explique pas en détail et n’apporte pas de mesure statistique, c’est juste pour montrer l’existence d’un phénomène (par exemple, j’ai donné un nouveau traitement, tout le monde va bien, mais une personne tremble).
Qu’est-ce qu’une expérience?
Investigation objective et systématique faite dans le but d’expliquer, de prédire et de contrôler des facteurs à l’étude. Le chercheur impose la variable indépendante et observe l’effet sur la variable dépendante en comparant les résultats obtenus dans le groupe d’étude avec les résultats obtenus dans le groupe
témoin.
Contrôlées (explicative) relations causales
Avantages des expériences contrôlées
Meilleur contrôle des biais
Spécificité des effets recherchés Relations de causalité
Variable indépendante est le médicament, variable dépendante est le cpt qu’on étudie
Qu’est-ce qu’une étude pilote?
Étude exploratoire à petite échelle.
Échantillon réduit.
Vérifie si la conception ou le protocole est adéquat.
Détermine si on poursuit une étude définitive sur un échantillon plus important.
Qu’est-ce qu’une étude de type fishing expedition?
Étude exploratoire
Hypothèse peu définie.
Vérifie plusieurs paramètres dans l’espoir de d’identifier des différences entre les groupes expérimentaux.
Peut orienter vers une étude plus ciblée.
On ne savait pas ce qu’on cherchait et on prend des groupes de patients, tout ce qu’on peut mesurer on va le mesurer. Part de qqch de très large et permet d’orienter vers qqch de plus précis.
Ex. : je test un antidépresseur, mais est-ce qu’il a un effet sur d’autres comorbidités
Qu’est-ce qu’une recherche académique?
But : générer des connaissances
Moyens financiers plus modestes, subventions
Échantillons de patients de petits à grand
optimiser un produit, générer des connaissances sur l’utilisation des médicaments.
Qu’est-ce qu’une recherche industrielle?
But : commercialisation d’un produit.
Moyens financiers plus grands, investissement industriel
Grands échantillons de patients.
Qu’est-ce que le développement d’un médicament?
Ce ne sont pas toutes les molécules ayant une activité biologique qui deviennent des médicaments pour la consommation humaine.
Ces molécules doivent répondre à des critères d’efficacité et de sécurité. De plus la stratégie thérapeutique doit être validée.
Il doit apporter un certain avantage, sinon il ne se retrouvera pas sur le marché
Quelles sont les étapes du développement d’un médicament?
Ça peut prendre jusqu’à 15-20 ans
Le processus qui conduit à l’introduction d’un nouveau médicament est long et complexe et comporte plusieurs étapes:
Obtention de nouvelles molécules: synthèse chimique,
purification d’une source naturelle, méthode biotechnologique.
Screening de l’activité biologique des produits obtenus lors de la première étape: cela combine des simulations informatiques et des études in vitro et in vivo chez l’animal.
Études pharmacologiques, in vitro et chez l’animal, visant à caractériser le profil des composés sélectionnés lors de l’étape du screening.
Études toxicologiques chez l’animal: on distingue les études de toxicité aiguë (dose unique) et celles de toxicité subaiguë (doses répétées sur plusieurs semaines ou mois).
Études pharmacocinétiques chez l’animal: elles évaluent l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination du candidat-médicament.
Formulation
Études cliniques
Quelles sont les différentes phases des études cliniques?
Phase I: L’objectif premier est d’évaluer la sécurité du produit et de déterminer l’échelle des doses tolérées. Réalisés sur un petit groupe de sujets volontaires et sains. Souvent, quand des études recherchent des personnes pour des essais cliniques, c’est des études de phase 1.
Est-ce que le médicament est sécuritaire
Phase II: Vise à établir l’efficacité du candidat-médicament et à éliminer les produits trop peu actifs. Ils permettent aussi de déterminer le dosage optimal pour les études ultérieures. Ils sont réalisés avec un nombre limité de patients sélectionnés (de 100 à 400).
Est-ce qu’il est efficace, on recrute des gens avec la condition à traiter
Phase III: Rassemble un échantillon de patients beaucoup plus large (des centaines de patients pendant quelques mois) et
compare l’efficacité thérapeutique et la toxicité du candidat- médicament à celle d’un traitement de référence. (placebo, médicament existant)
Compare avec les autres traitements de référence et placebo
COMMERCIALISATION
Phase IV: Pharmaco-vigilance. Suivi du médicament après sa mise sur le marché. Cela comprend plus particulièrement la détection de réactions indésirables au médicament par une utilisation à long terme. Détection des interactions indésirables. Parfois, à la discrétion du clinicien, un médicament est utilisé pour une indication autre que celles du fabricant et approuvées par une autorité réglementaire.
Au moins la moitié du budget du développement d’un médicament sert au marketing, pour que le médicament se vende.
Phase 4 : est-ce qu’il y a des effets qu’on n’a pas pu voir en étude clinique
Quels sont des exemples de toxicité à long terme?
Tératogène: capacité de produire des malformations congénitales sur le foetus. pas toujours enlever du marché, peut être écrit déconseillé aux femmes enceintes
Carcinogène, cancérigène ou cancérogène: susceptible de causer un cancer
Mutagène: pouvoir d’induire des mutations, modification permanente des caractères héréditaires
Quels sont les objectifs des études cliniques sur des humains?
Approbation d’un nouveau médicament par les autorités règlementaire.
Nouvelle utilisation pour un médicament déjà connu et approuvé
Comparaison entre deux ou plusieurs médicaments
Documenter un effet peu connu qu’il soit thérapeutique, désagréable ou nocif.
Optimiser un traitement dans la population. Ex: combinaison…
On ne part pas de zéro avec ces médicaments, on connait sa toxicité, la dose à donner…
Combinaison : antidépresseur vs antidépresseur et psychostimulant
Qu’est-ce que la preuve de concept?
Réalisation ou démonstration de la faisabilité d’une certaine
méthode ou idée.
Dans le cas du développement d’un médicament, le candidat ou la stratégie pharmacodynamique devra démontrer la preuve de son efficacité aux différentes étapes de la conception et ultimement aux essais cliniques.
Concurrence entre les compagnies pharmaceutiques.
Période d’exclusivité suivant une preuve de concept.
Pas juste au niveau pharmacologique, ça peut être dans d’autres domaines.
Après la preuve de concept faite, les autres compagnies vont l’utiliser, car on ne peut pas breveter ça
Quelle est la question fondamentale en recherche en pharmacologie?
Est-ce que le phénomène que j’observe est réellement celui que je prétends observer ?
Est-ce que la méthode mesure vraiment ce que je veux mesurer ?
Interprétation
En pharmacologie, il faut s’assurer que les changements physiologiques ou comportementaux soient véritablement causés par le médicament administré et non pas par d’autres causes.
Artéfact : par exemple, un extraterrestre kidnappe un être humain. Il met une lampe et prend la température de l’humain. Il dit qu’il a une température de 40 degrés, mais ce n’est pas vrai, car c’est affecté par la lumière
Quelles sont les autres causes qui mènent aux changement physiologiques (autre que le médicament)?
Guérison naturelle : évolution normale de la pathologie, environnement favorable.
Variabilité, hétérogénéité entre les individus, certaines personnes vont répondre mieux au médicament que d’autres.
Effet placebo : Modification de la maladie d’un patient, attribuée à l’effet symbolique du traitement et non pas à à ses propriétés pharmacologiques. (a un effet allant 4-86% pour pathologies confondues). Pour la psychopharmacologie (maladies mentales), l’effet placebo est très présent et important.
Effet Nocébo: provient de la conviction qu’une substance ou qu’une
intervention peut être nuisible.
Quels sont les protocoles standards dans une étude clinique?
Sélection et recrutement des patients.
Critères d’inclusion et d’exclusion.
Habituellement on recherche des patients avec la pathologie à traiter en évitant les cas plus complexes et les comorbidités.
Quel est le biais possible lors de la sélection de participants?
sélection ciblée de patients plus susceptibles de répondre au médicament. Ensuite il y a généralisation de la conclusion à l’ensemble de la population. en choisissant nos patients, on choisit peut-être ceux qui vont le mieux répondre au traitement
Quels sont les biais à éviter dès la constitution des groupes?
Différences psycho-socio-démographiques entre les groupes de traitement
Mode de vie des patients (facteurs de risque ou protection)
Différences cliniques entre les groupes
Différences méthodologiques entre les groupes
Attribution non aléatoire des médicaments
Sévérité de la maladie trop légère ou trop importante
On essaie qu’il n’y ait pas de grosses différences socio-démographiques entre les groupes
Différences méthodologiques : doit faire la même chose avec nos groupes
Comment fait-on l’assignation aux groupes dans une étude clinique?
Assignation aux groupes expérimentaux.
Habituellement les patients sont distribués aléatoirement
placebo et/ou traitement standard.
médicament actif objet d’études.
Homogénéité de l’échantillon:
Utilisation des sujets semblables sur les variables que l’on veut contrôler.
Simple-insu: Les patients ne connaissent pas leur traitement. juste le patient qui ne sait pas ce qu’il prend. Si tu sais que tu prends le placebo, ça peut avoir des conséquences sur le traitement.
Double insu: Les patients et cliniciens, évaluateurs ne connaissent pas les assignations. pour éviter le biais de l’observateur. Si le clinicien sait ce que son patient reçoit, il va peut-être agir différemment selon ce qu’il reçoit. Quand il y aura un examinateur pour évaluer la santé du patient.
Étude ouverte : tout le monde sait ce qu’il reçoit/donne.
Quels sont les biais possibles dans les études cliniques?
Généralisation des conclusions à l’ensemble de la population alors que les
résultats proviennent d’un groupe de patients sélectionnés et ciblés.
Suivi plus serré dans les études cliniques. Les patients sont mieux encadrés. Accès privilégié à une ressource médicale.
Ne tiennent pas compte des comorbidités.
Ne tiennent pas compte des autres psychotropes consommés
Quand on fait partie d’une étude clinique, on se fait suivre bcp plus que dans la vie en général.
Autres psychotropes : peut avoir un effet sur le traitement
On ne tient pas compte du mode de vie de la personne
Quels sont les biais liés à la publication de résultats négatifs?
Résultat négatif : résultats qui démontrent une absence de changement ou absence de conséquence d’une manipulation.
Important scientifiquement. Ex: Si un médicament ne produit pas d’amélioration clinique pour une pathologie donnée, il reste important que la communauté médicale le sache.
Les chercheurs sont moins enclins à publier leurs résultats négatifs.
Les industries ont tendance à me pas publier les données qui les défavorisent.
Les journaux scientifiques tendent à privilégier la publication de résultats positifs.
Plusieurs chercheurs sont moins enclins à prendre le temps d’écrire un article pour une expérimentation avec des résultats négatifs.
Les résultats négatifs se font moins lire que les résultats positifs.
Comment sont les études de type réplique ou à mesures répétées?
Quand le sujet est pris comme son propre témoin. (avant et
après)
Chaque individu reçoit de manière consécutive chacun des traitements en étude.
Limites :
États de base différents entre des périodes de traitement
Évolution naturelle de la maladie : je prends mes mesures à différents temps, donc comment l’évolution de la maladie affecte ça?
*Aller voir le PP
Quels sont les avantages des médicaments connus et disponibles?
Ces médicaments sont déjà documentés.
On connait les donnés sur la sécurité et la toxicité. Dosages connus.
Plus facile pour débuter un projet de recherche.
Le médicament peut-être plus facilement fabriqué à grande échelle. Le protocole industriel est établi.
Qu’est-ce qu’un placebo actif ou impur?
Placebos purs: ne contiennent aucun ingrédient thérapeutique
actif (pilules de sucre ou les injections salines).
Les placebos impurs incluent des doses insuffisantes (sous- thérapeutiques) de médicaments actifs pour engendrer un effet significatif envers la condition étudiée.
Ils produisent des effets secondaires significatifs pour convaincre le patient qu’il a reçu le traitement actif et non un placebo inactif.
Si on donne un placebo pur, ça se peut que les gens dans le groupe placebo se doutent qu’ils ne reçoivent pas le traitement (car pas d’effets secondaires). UN placebo impur peut être utilisé, ce qui causerait des effets secondaires, mais qui ne traiterait pas la personne.
Qu’est-ce qu’une maladie orpheline et pourquoi n’y a-t-il pas beaucoup de médicaments pour elles?
Médicaments pour des maladies rares (faible prévalence).
Plus difficile à développer expérimenter et mettre en marché.
Les maladies orphelines affectent plus souvent les enfants. C’est un groupe où l’experimentation clinique est légalement restreinte.
Non profitable d’un point de vue commercial à cause du petit nombre de patients.
Incitatifs financiers et fiscaux pour développer ces médicaments.
Maladies à très faible prévalence
Les compagnies ne veulent pas nécessairement investir là-dedans, car le marché est très petit (2000 personnes dans le monde, ne rapporte pas bcp d’argent)
Qu’est-ce que l’abandon?
Patients qui ont été retirés ou qui ont décidé de ne plus participer à l’étude.
Un patient est libre de se retirer d’une étude à n’importe quel moment.
On ne peut plus recueillir de données sur ces patients mais on peut analyser les données déjà accumulées.
Selon les conventions, un taux d’abandon de 20% des participants est considéré acceptable. Si les sujets perdus ou non inclus dans l’analyse sont différents de ceux qui sont restés, un biais est possible. (ex: les patients n’ayant pas eu d’amélioration ont abandonné laissant seulement les patients qui répondent au traitement)
Ex: étude CATIE 74% des patients ont arrêté le traitement avant dix- huit mois :
Certains abandonnent parce que ça cause des effets négatifs ou ça cause aucun effet.
Biais est que ceux qui abandonnent sont ceux qui ne répondent pas au traitement, donc reste juste ceux qui lui répondent
Peut être une donnée à considérer et à rapporter. Est-ce que les patients
ayant abandonné ont des caractéristiques différentes de ceux qui sont restés ?
Analyse des défections:
Pour des raisons non reliées au facteur à l’étude
Inefficacité du facteur (facteur principal)
Effets secondaires sérieux reliés au facteur (souvent se manifestent avant que le traitement ait un effet)
