Cours 13 (démence) Flashcards
Qu’est-ce qu’un stimulant cognitif?
Intervention pharmacologique ou nutraceutique sur le fonctionnement normal ou pathologique du cerveau dans l’objectif d’améliorer les performances cognitives.
Pour arriver à ce but on vise à retarder ou renverser les changements neuropathologiques ou en modifier la neurochimie existante.
Nutraceutique : dans notre alimentation, médicaments dans notre alimentation, parfois, dans ce qu’on mange, il y a des molécules avec des actions pharmaceutique
Quels sont les critères diagnostiques de la démence?
Évidence d’un déclin cognitif significatif par rapport au niveau de performance antérieure dans un domaine cognitif ou plus (attention complexe, fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, langage, perception-motricité ou cognition sociale) sur la base :
d’une préoccupation de l’individu, d’un informateur, ou du clinicien quant à un déclin significatif de la fonction cognitive ; et
d’un déficit de la performance cognitive, de préférence documenté par des tests neuropsychologiques standardisés ou, d’une autre évaluation clinique quantifiée.
Les déficits cognitifs interfèrent avec l’indépendance dans les activités quotidiennes.
Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble
Mental (TSPT, traumatisme cérébral…).
Souvent, ce n’est pas la personne touchée qui va consulter, mais l’entourage qui la pousse à consulter, parce qu’il remarque les déclins de la mémoire
Qu’est-ce que l’Alzheimer?
Il n’existe actuellement aucun test ou procédure clinique permettant de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer. La MA se diagnostique par exclusion. Les autres causes possibles de démence doivent être écartées après évaluation exhaustive avant que le diagnostic ne soit prononcé.
La neuroimagerie permet d’identifier des signes de la maladie mais surtout d’identifier un certain nombre d’autres causes de démences pouvant se confondre à la MA.
Pour être formel, un diagnostic de la MA doit être confirmé par autopsie. Par conséquent, la MA est un diagnostic « probable » plutôt que «formel».
Exclusion : parce qu’on peut exclure toutes les causes possibles
Quelle sont les 2 formes d’Alzheimer?
Forme familiale
5 % des cas.
Cause génétique (préséniline-1, préséniline-2 et précurseur de la protéine amyloïde)
La maladie est apparente au début de la soixantaine.
Forme sporadique
La plupart des cas surviennent après l’âge de 60-65 ans.
Causes multi variées.
Quels sont les facteurs de risque de l’Alzheimer?
Génétique : gène APOE . Certaines versions de ce gène (APOE4) augmentent les risques sans toutefois en être la cause directe.
On estime que près de la moitié des cas d’Alzheimer à travers le monde serait le résultat de sept principaux facteurs de risque modifiables:
le diabète
l’hypertension artérielle
l’obésité
le tabagisme (moins oxygène pour cerveau)
la dépression, stress (surplus de cortisol)
l’inactivité cognitive ou le faible niveau d’instruction
l’inactivité physique
Alcool
Traumatisme crânien
AVC
APOE4 : transport des lipides dans le sang
Quels sont les facteurs de protection de l’Alzheimer?
Alimentation (neutraceutique anti-oxydant), l’inverse des risques
acquérir des nouvelles compétences, activités cognitives et physiques
Quels sont les effets de l’Alzheimer sur le cerveau?
Réduction du métabolisme du glucose dans la maladie d’Alzheimer
Atrophie des hippocampes.
Diminution de l’épaisseur du cortex Élargissement des ventricules cérébraux
Tous des signes de mort neuronale.
Combien de stages l’Alzheimer contient?
Trois stages de la maladie d’Alzheimer
On peut perdre une certaine quantité de nos neurones avant d’avoir des problèmes
Quand on voit les symptômes cliniques, il est déjà trop tard
Quand on commence à perdre des neurones, ça crée de l’inflammation qui mène à d’autres pertes de neurones
*Voir PP
Qu’est-ce que le beta amyloïde?
Vaccin et immunothérapie
Inhibiteur de la beta secrétase
Inhibiteur de la gamma sécrétase
Toutes les stratégies ont échoué dans les études cliniques sauf une…
Serait pt causer par des agrégats de beta amyloïde
Environ une centaine de produits ont fait des études cliniques et tous ont échoué
Qu’est-ce que le Kinsula?
Approuvé par la FDA en 2024, en attente d’approbation au Canada
Anticorps qui élimine les dépôts de Beta amyloïde dans le cerveau. Ralentit la progression des déclins cognitifs au début de la maladie.
À utiliser spécifiquement dans le stage précoce de la maladie d’alzheimer.
Qu’est-ce que l’acétylcholine?
Synthétisée à partir de la choline et de l’acétylCoA sous l’action de la choline acétyltransférase (ChAT)
Stockage dans des vésicules.
Dégradée dans la synapse par l’acétylcholinestérase (AChE)
Qu’est-ce que les récepteurs nicotiniques?
Canaux ioniques à action rapide. Perméables au sodium et parfois au calcium Activés par la nicotine.
Le récepteur/canal
Dans le cerveau:
2 types sont prédominants
α7
α4β2
Acétycholine
Qu’est-ce que les récepteurs muscariniques?
Couplés aux protéines G, à action moins rapide
5 récepteurs identifiés : m1, m2, m3, m4 et m5
issus de 5 gènes différents (lettres minuscules.)
Toutefois les 5 récepteurs muscariniques sont divisés en 2 grandes
familles pharmacologiques M1 et M2 (lettres majuscules).
Tous sont couplés aux protéines G
Famille M1 : inclut les récepteurs m1, m3 et m5
Toujours situés sur les neurones post-synaptiques
Famille M2 : inclut les récepteurs m2 et m4
Ces récepteurs sont situés sur les neurones post-synaptiques et sur les neurones pré synaptiques où ils agissent à titre d’autorécepteurs qui inhibent la synthèse et la sécrétion d’acétylcholine.
Quelles sont les fonctions de l’Ach dans le cerveau?
Pont: sommeil, sommeil paradoxal
Télencéphale basal: Mémoire, attention
Innerve l’ensemble du cortex et l’hippocampe (former les souvenirs)
Quelles sont les cibles des substances quant à l’acétylcholine?
Transporteur de la choline:
Hémicholinium-3: déplétion de choline dans la terminaison donc pas de synthèse d’acétylcholine
Stockage dans les vésicules:
Vesamicole: déplétion de l’acétylcholine dans les synapses.
Libération synaptique:
Toxine botulique: toxine (mortelle) de la bactérie clostridium botulinum qui cause le botulisme
Déplétion de l’acétylcholine dans les synapses.
Application clinique: Botox qui provoque une paralysie des
muscles du visage
Toxine botulique : peut causer la paralysie des muscles
Mécanisme de dégradation:
Inhibiteur de l’acétylcholinestérase ce qui cause une
augmentation du niveau d’acétylcholine dans la synapse.
Inhibiteur réversible : Stratégie pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Inhibiteur irréversible:
Pesticide, insecticide industrielle. Risque de d’intoxication
Récepteurs nicotiniques
Nicotine
Jonction neuromusculaire: curare, bungarotoxine (venin de serpent) qui sont des bloqueurs des récepteurs nicotiniques
Récepteurs muscariniques
Activés par la muscarine et autres
Agonistes cholinergiques et les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase causent:
Diarrhée, nausées, sueur, diminution de la pression intra oculaire,
Antagonistes cholinergiques causent:
Constipation, rétention urinaire, confusion, bouche sèche, amnésie.
Qu’est-ce qu’un solution pour retarder l’Alzheimer qui cible l’Ach?
Les neurones de l’acétylcholine sont les premiers à être affectés dans la maladie d’Alzheimer
Ils sont directement impliqués dans le processus de la mémoire et de
l’attention
La plupart des traitements contre les symptômes de la maladie d’Alzheimer agissent sur la disponibilité de l’acétylcholine.
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.
La meilleure approche pour augmenter les fonctions cholinergiques
Augmente la mémoire ou ralenti le déclin des fonctions cognitives. Requiert l’intégrité des récepteurs post-synaptiques
Efficaces au début de la maladie quand les récepteurs sont encore présents. Plus tard, avec l’évolution de la maladie et la dégénérescence des neurones post synaptiques (et des récepteurs), ces médicaments perdent leurs effets.
Qu’est-ce que le donepezil?
Donepezil ARICEPT
Inhibiteur de l’enzyme qui dégrade Ach
A aussi des effets sur le système gastro-intestinal
Moins de dégradation de l’acétylcholine
Qu’est-ce que le rivastigmine?
Rivastigmine EXELON
Combine deux actions
Inhibition de l’acétylcholinestérase
Avec l’évolution de la maladie d’Alzheimer, il y a prolifération des cellules gliales (gliose) en réponse à la dégénération des neurones.
Donc il y a augmentation de l’activité butyrylcholinestérase.
En inhibant la butyrylcholinestérase, la rivastigmine serait plus efficace à un stade plus avancé de la maladie.
Effets gastro-intestinaux.
Qu’est-ce que la galantamine?
Galantamine RAZADYNE
Combine deux actions
Inhibition de
l’acétylcholinestérase
Modulateur positif des récepteurs nicotiniques Alpha 7
Améliore la transmission de l’acétylcholine aussi
Quel est l’effet du glutamate sur la perte de mémoire?
A un stade plus avancé de la
maladie.
La mort neuronale entraine un déversement de glutamate dans le cerveau.
Ce glutamate est disponible pour activer les récepteurs NMDA sur les neurones voisins.
Cette sur-stimulation est toxique.
Établissement d’un cercle
vicieux.
Quand le neurone se donne la mort, il libère son contenu dans le cerveau, donc tue d’autres neurones
Comment peut-on contrer la toxicité du glutamate?
Contrer l’excito-toxicité du
glutamate libéré en excès.
Inhibiteur des récepteurs NMDA
Menantine NAMENDA
Réduit l’activité excessive du glutamate via les récepteurs NMDA
Ralentit la dégénération neuronale mais ne renverse pas les dommages déjà présents.
Il ne faut pas espérer des améliorations sur la mémoire
