Cours 5 Flashcards
Qu’est-ce qu’un flavivirus?
Les flavivirus sont un genre de virus à ARN simple brin de polarité positive, appartenant à la famille des Flaviviridae. Leur nom, du latin Flavus (jaune), provient de leur propension à causer des fièvres hémorragiques souvent associées à une jaunisse. Leur diamètre varie de 40 à 50 nm et leur génome, d’une longueur de 10 à 11 kb, code pour des protéines structurales et non structurales essentielles à leur cycle de réplication.
Quelles sont les caractéristiques structurelles d’un flavivirus ?
Un flavivirus typique est constitué d’une nucléocapside icosaédrique contenant le génome d’ARN, entourée d’une enveloppe lipidique. L’enveloppe est dérivée de la membrane de la cellule hôte lors du bourgeonnement viral et est ornée de deux glycoprotéines virales: E (enveloppe) et M (membrane). La protéine E est responsable de la liaison aux récepteurs cellulaires et de la fusion membranaire, tandis que la protéine M joue un rôle dans l’assemblage et le bourgeonnement du virus.
Comment les flavivirus sont-ils transmis?
La majorité des flavivirus sont transmis aux humains par des vecteurs arthropodes, principalement des moustiques des genres Aedes, Culex et des tiques. Le virus se réplique chez le vecteur avant d’être transmis à l’homme lors d’une piqûre. Certains flavivirus, comme le virus Zika, peuvent également être transmis par d’autres voies, notamment la transmission sexuelle, la transmission materno-fœtale et la transmission par transfusion sanguine.
Quelles maladies les flavivirus peuvent-ils causer?
Les flavivirus sont responsables d’un large éventail de maladies humaines, allant de symptômes bénins à des maladies graves, voire mortelles. Les manifestations cliniques les plus courantes sont:
Fièvres hémorragiques: caractérisées par de la fièvre, des douleurs musculaires, des saignements et une atteinte hépatique.
Exemple: la dengue.
Encéphalites/méningites: inflammations du cerveau ou des méninges, provoquant de la fièvre, des maux de tête, une raideur de la nuque et des convulsions.
Exemple: l’encéphalite japonaise.
Nommez quelques exemples de maladies causées par les flavivirus.
Fièvre jaune: maladie hémorragique aiguë potentiellement mortelle, endémique en Afrique et en Amérique du Sud.
Dengue: la maladie virale transmise par les moustiques la plus répandue dans le monde, avec quatre sérotypes distincts.
Zika: virus émergent associé à des anomalies congénitales telles que la microcéphalie.
Virus du Nil occidental (WNV): endémique en Europe et en Amérique du Nord, asymptomatique dans 80% des cas, mais peut provoquer des encéphalites/méningites graves chez certains individus.
Encéphalite à tiques: transmise par des tiques infectées, peut provoquer des encéphalites/méningites graves.
Encéphalite japonaise: maladie virale présente en Asie, transmise par les moustiques, pouvant entraîner de graves complications neurologiques.
Décrivez le cycle de réplication d’un flavivirus.
Le cycle de réplication des flavivirus se déroule entièrement dans le cytoplasme de la cellule hôte. Il peut être divisé en plusieurs étapes clés:
Attachement et entrée: La protéine E du virus se lie à des récepteurs cellulaires, déclenchant l’endocytose du virus dans la cellule hôte.
Traduction et réplication du génome: Le génome d’ARN viral est libéré dans le cytoplasme et traduit en une polyprotéine, qui est ensuite clivée en protéines virales individuelles. La réplication de l’ARN viral a lieu dans des usines de réplication dérivées du réticulum endoplasmique.
Assemblage et maturation: Les protéines virales et les génomes d’ARN nouvellement synthétisés s’assemblent en nouveaux virions dans le RE et le Golgi.
Bourgeonnement et libération: Les virions matures sortent de la cellule hôte par bourgeonnement, acquérant ainsi leur enveloppe lipidique.
Quelles sont les étapes de l’entrée virale d’un flavivirus?
L’entrée virale est un processus complexe qui implique une série d’interactions entre le virus et la cellule hôte. On peut distinguer quatre étapes principales:
Attachement: interaction non spécifique entre la protéine E du virus, chargée positivement, et les glycosaminoglycanes chargés négativement présents à la surface de la cellule hôte.
Liaison au récepteur: interaction spécifique entre la protéine E et un ou plusieurs récepteurs cellulaires, tels que DC-SIGN, L-SIGN, TIM et TAM.
Endocytose médiée par le récepteur: le complexe virus-récepteur est internalisé dans la cellule hôte par endocytose, principalement via des puits de clathrine.
Fusion de l’enveloppe: l’acidification de l’endosome déclenche un changement conformationnel de la protéine E, exposant la boucle de fusion et permettant la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de l’endosome.
Quel est le rôle de la protéine E dans l’infection par les flavivirus?
La protéine E, principale protéine de surface des flavivirus, joue un rôle crucial dans plusieurs étapes du cycle viral, notamment:
Liaison au récepteur: la protéine E interagit avec des récepteurs cellulaires spécifiques, permettant l’attachement du virus à la surface de la cellule hôte.
Fusion membranaire: en réponse à l’acidification de l’endosome, la protéine E subit un changement conformationnel qui déclenche la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de l’endosome, libérant le génome viral dans le cytoplasme.
Induction de la réponse immunitaire: la protéine E est la principale cible des anticorps neutralisants produits lors d’une infection par les flavivirus.
Quel est le rôle de l’Antibody-dependent enhancement (ADE) dans l’infection par les flavivirus?
L’Antibody-dependent enhancement (ADE) est un phénomène immunologique qui peut aggraver la gravité de la maladie lors d’une infection secondaire par un flavivirus. L’ADE se produit lorsque des anticorps non neutralisants, produits lors d’une infection antérieure par un sérotype de flavivirus, se lient à un autre sérotype viral sans le neutraliser. Ces complexes anticorps-virus peuvent ensuite infecter les cellules immunitaires via le récepteur Fc, augmentant ainsi la réplication virale et l’inflammation. L’ADE est une préoccupation majeure pour le développement de vaccins contre la dengue, car il a été observé que la vaccination avec un sérotype peut augmenter le risque de formes graves de la maladie lors d’une infection ultérieure par un autre sérotype.
Quelles sont les principales protéines virales impliquées dans la réplication du génome des flavivirus?
La réplication du génome des flavivirus est assurée par un complexe de protéines virales, dont les deux principales sont:
NS5 : l’ARN polymérase ARN-dépendante virale, responsable de la synthèse du brin d’ARN complémentaire à partir du génome d’ARN viral. La NS5 possède également une activité méthyltransférase, essentielle pour l’ajout de la coiffe 5’ et la méthylation interne de l’ARN viral.
NS3 : une protéine multifonctionnelle dotée d’activités protéase, ARN hélicase, NTPase et ARN triphosphatase. La NS3 participe à la maturation de la polyprotéine virale, au déroulement des structures secondaires de l’ARN viral et à l’ajout du cap 5’.
Que sont les usines de réplication et pourquoi les flavivirus les induisent-ils?
Les usines de réplication, également appelées organites de réplication, sont des structures membranaires complexes qui se forment dans le cytoplasme des cellules infectées par les flavivirus. Ces usines sont principalement dérivées du réticulum endoplasmique (RE) et constituent des sites spécialisés pour la réplication du génome viral. Les flavivirus induisent la formation de ces usines pour plusieurs raisons:
Concentration des facteurs de réplication : les usines de réplication concentrent les protéines virales, l’ARN viral et les facteurs cellulaires nécessaires à la réplication du génome viral.
Protection contre les défenses antivirales: les usines de réplication protègent l’ARN viral de la dégradation par les enzymes cellulaires et de la détection par les senseurs de l’immunité innée.
Coordination de la réplication et de l’assemblage : les usines de réplication facilitent la coordination spatiale entre la réplication du génome et l’assemblage des nouveaux virions.
Comment l’autophagie est-elle modulée par les flavivirus?
L’autophagie est un processus cellulaire essentiel pour la dégradation et le recyclage des composants cellulaires endommagés ou superflus. Les flavivirus ont développé des stratégies pour manipuler l’autophagie à leur avantage, notamment:
Blocage de la maturation des autophagosomes: le virus de la dengue (DENV) peut bloquer la fusion des autophagosomes avec les lysosomes, empêchant ainsi la dégradation des protéines virales et favorisant la réplication virale.
Exploitation de l’autophagie pour la réplication virale: certains flavivirus, comme le WNV, semblent dépendre de l’autophagie pour leur réplication. L’inhibition de l’autophagie peut réduire la production de virus.
Modulation du métabolisme lipidique: l’autophagie induite par le DENV peut affecter les gouttelettes lipidiques (LD), qui sont des sites importants pour l’assemblage du virus.
Comment les flavivirus influencent-ils la morphologie et la fonction des mitochondries?
Les mitochondries sont des organites cellulaires essentiels pour la production d’énergie et jouent également un rôle dans l’immunité innée. Les flavivirus peuvent altérer la morphologie et la fonction des mitochondries, contribuant ainsi à leur pathogenèse.
Elongation des mitochondries: l’infection par le DENV et le ZIKV peut entraîner une élongation des mitochondries, qui est associée à une augmentation de la réplication virale.
Altération de la fonction mitochondriale : les flavivirus peuvent perturber la chaîne respiratoire mitochondriale, la production d’ATP et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), ce qui peut contribuer à la mort cellulaire.
Comment les flavivirus échappent-ils au système immunitaire?
Les flavivirus ont développé de multiples mécanismes pour échapper au système immunitaire de l’hôte, leur permettant ainsi de se répliquer et de se propager efficacement. Ces mécanismes incluent:
Antibody-dependent enhancement (ADE): comme mentionné précédemment, l’ADE permet aux virus de profiter des anticorps non neutralisants pour infecter les cellules immunitaires.
Inhibition de la signalisation de l’interféron: les interférons sont des cytokines antivirales clés produites par les cellules infectées. Les flavivirus peuvent bloquer la production et la signalisation des interférons, supprimant ainsi la réponse immunitaire innée.
Suppression de la présentation de l’antigène: les flavivirus peuvent interférer avec la présentation de l’antigène aux cellules T cytotoxiques, limitant ainsi la réponse immunitaire adaptative. Production d’ARN non codants immunosuppresseurs: certains flavivirus produisent des ARN non codants, comme le sfRNA, qui peuvent bloquer la signalisation des récepteurs de l’immunité innée, tels que RIG-I.
Quelles sont les stratégies de recherche actuelles pour développer de nouveaux antiviraux contre les flavivirus?
Malgré les efforts de recherche considérables, il n’existe actuellement aucun traitement antiviral spécifique contre la plupart des infections à flavivirus. Les stratégies de recherche actuelles visent à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et à développer des médicaments antiviraux à large spectre qui pourraient être efficaces contre plusieurs flavivirus. Parmi les approches prometteuses figurent :
Inhibiteurs de la réplication virale: cibler les protéines virales essentielles à la réplication du génome viral, telles que la NS5 et la NS3.
Inhibiteurs de l’entrée virale: bloquer l’attachement du virus aux cellules hôtes ou la fusion membranaire, empêchant ainsi l’entrée du virus dans les cellules.
Immunomodulateurs: stimuler la réponse immunitaire de l’hôte pour contrôler l’infection virale. Cela peut inclure des traitements à base d’interféron, des anticorps monoclonaux ou des vaccins.
