Colleges week 13 Flashcards
Welke 2 soorten voorwaarden zijn er waar een geneesmiddel aan moet voldoen tijdens de ontwikkeling?
- Farmacologische voorwaarden
- Organisatorische voorwaarden
Wat zijn de klassieke bindingsplaatsen van small molecules?
- Receptoren
- Enzymen
- Ionkanalen
- Transporter eiwitten
Wat zijn de ongewone bindingsplaatsen van small molecules?
- Cytoskelet
- DNA/RNA
Beschrijf de opname en de specificiteit van small molecules
Opname: goed (oraal)
Specificiteit: wisselend
Beschrijf de opname en de specificiteit van RNA middelen (vaccins)
Opname: slecht (IV, IM)
Specificiteit: hoog
Beschrijf de opname en de specificiteit van antilichamen
Opname: matig (SC, IV)
Specificiteit: hoog
Waardoor worden de toediening/dosering bepaald?
Door farmacokinetische eigenschappen
Wat is het verschil in wat de industrie en de academie te bieden hebben tijdens de geneesmiddelontwikkeling?
- Industrie: Biochemische expertise (small molecule library), Financiën, Marktgericht (patent, opbrengst, marktpositie)
- Academie: Klinische expertise, Volksgezondheid
Wat houdt target selectie in tijdens het ontwikkelen van een geneesmiddel?
Met computertechnieken & chips voorspellen wat er mis is met je tumorcel, zoals een kinase die te hard aanstaat. Dit is de eerste stap, dan weet je waar je op in moet grijpen.
Wat houdt target validation in tijdens het ontwikkelen van een geneesmiddel?
Begint met het modellen van een cel of een dier
Transgene of knockout cellen en dieren
Wat houdt lead finding in tijdens het ontwikkelen van een geneesmiddel?
Het juiste small molecule vinden voor jouw specifieke target. Je gaat van miljoenen small molecules naar 1-3.
Wat houdt lead optimisation in tijdens het ontwikkelen van een geneesmiddel?
Therapeutische breedte breed genoeg maken
Wat houdt preclinical development in tijdens het ontwikkelen van een geneesmiddel?
Het gebruiken van diermodellen voor experimenten.
Waarom worden tijdens preclinical development diermodellen gebruikt?
Diermodellen worden gebruikt omdat farmacokinetische factoren niet in vitro/silico te bepalen zijn. Ook effectiviteit en toxiciteit kunnen pas in deze fase worden bepaald.
Wat is de belangrijkste reden voor uitval van kandidaatmedicijnen in de preklinische fase?
Farmacokinetische factoren zijn in vitro/silico niet te overzien, deze komen bij het gebruik van diermodellen pas naar boven.
Wat is een SCID muis? Hoe komt deze tot stand en waarvoor wordt hij gebruikt?
Bij een SCID muis is er een mutatie in het DNA reparatie-enzym PRKDC. Het humorale en cellulaire immuunsysteem werkt niet meer goed omdat t en B cellen niet meer goed rijpen. Hierdoor accepteert de muis een humane tumor (PDTX)
Noem 3 voordelen van het gebruik van antilichamen/siRNA als geneesmiddel
- Zeer specifiek
- Minder kans op bijwerkingen
- Sterk groeiende mogelijkheden
Noem 2 nadelen van het gebruik van antilichamen/siRNA als geneesmiddel
- Oraal slecht beschikbaar
- Sommige Ab’s: immuunreactie dempt efficiëntie
Wat is het verschil tussen farmacokinetiek en farmacodyamiek?
Farmacokinetiek: wat het lichaam doet met het medicijn
Farmacodynamiek: wat het medicijn doet met het lichaam
Hoe wordt de dosering van chemotherapie berekend?
Op basis van mg/m^2
Hoe werkt de dosering van hormoontherapie?
Er is een vaste dosering
Wat zijn fase 1 en 2 van geneesmiddelmetabolisme?
Fase 1: Moederstof wordt door CYP450 geoxideerd/gereduceerd
Fase 2: De moederstof/het metaboliet wordt door UGT geconjugeerd
Wat zijn BRCP en PGP?
Zijn betrokken bij transport van medicijnen over celmembraan bij eliminatie. Mocht hier een probleem in zijn kan het zijn dat de lever minder goed geneesmiddelen kan elimineren of epitheelcellen ze minder goed op kunnen nemen.
Waar brengen BRCP en PGP geneesmiddelen naartoe en waarvandaan in de volgende cellen?
1. Intestinale epitheelcel
2. Hepatocyt
3. Proximale tubuluscel van de nier
4. Bloed-brein barrière cel
- Van het bloed naar het lumen
- Van de hepatocyt het gal in
- Van het bloed de urine in
- Van het brein het bloed in
Wat gebeurt er als bij geneesmiddelmetabolisme DPD niet meer goed werkt?
Veel meer geneesmiddel wordt niet geïnactiveerd en wordt dus omgezet tot actieve metaboliet, dit leidt tot veel meer toxiciteit
Wat gebeurt er als je SSRI’s en tamoxifen tegelijk gebruikt? Waarom gebeurt dit?
Bij gebruik antidepressiva/SSRI’s - deze remmen CYP2D6. Hierdoor minder omzetting tamoxifen naar actieve metaboliet
Welke 2 lifestylekeuzes kunnen van invloed zijn op geneesmiddelmetabolisme? Hoe werken deze?
- Grapefruit remt CYP3A4 in lever/darm. Gevolg: hogere concentraties van geneesmiddelen in bloed; grotere kans op bijwerkingen
- Roken: induceert CYP1A. Snellere afbraak van geneesmiddelen.
Wat doet men bij therapeutic drug monitoring?
- Meten van geneesmiddelspiegels
- Aanpassen dosering bij spiegel onder streefwaarde
Hoe wordt de dosering van immunotherapie gemeten?
In mg/kg
Waarom maakt het doseringsinterval tegenwoordig minder uit (zijn verdubbeld) bij immunotherapie?
De piekconcentraties lijken minder relevant.
Hoe werkt een dermatoscoop?
Vergroting met gepolariseerd licht. Hiermee kijk je door de hoornlaag heen, waardoor je veel beter het patroon kunt bekijken
Wat wordt bepaald met een diagnostische excisie van een melanoom?
De Breslow dikte
Wat is het doel van de sentinel node procedure bij melanomen?
De stadiëring bepalen en bepaling of er een indicatie is voor adjuvante therapie
Wat is de incidentie van BRAF mutaties bij melanomen? En wat voor mutaties zijn dit dan?
~50%. Dit zijn V600E en V600K mutaties
Wat is het gevolg van V600E en V600K mutaties bij melanomen?
Continue MAPK signalering en dus stimulatie van celdeling/proliferatie
Hoe ontstaat resistentie tegen BRAF remmers in melanomen en hoe los je dit op?
Resistentie door aanzetten MEK. Oplossing: MEK-remmers
Wat houdt bij immuuntherapie tegen melanomen de ‘staart van de curve’ in?
Veel mensen sterven nog in het begin, maar de staart vlakt uit en mensen zijn eigenlijk bijna ‘genezen’
Noem de belangrijkste bijwerking van immuuntherapie en de oplossing hierop.
Auto-immuun ontstekingen. Oplossing: prednison
Welke 2 checkpoint inhibitors worden gebruikt bij melanoom?
Anti-PD(L)1 en anti-CTLA
Noem 4 weefsels met risico op HPV
- Cervix
- Anus
- Oesofagus
- Nasofarynx
Waarom zijn bepaalde weefsel zo gevoelig voor het krijgen van HPV?
Op overgang cilinder → plaveiselepitheel. Hier kan het HPV virus zich nestelen
Wat is het verschil tussen wat er gebeurt na een uitstrijkje in het kader van BVO en in het kader van iemand die klachten ervaart?
BVO: primair beoordelen of HPV aanwezig is
Klachten: beoordelen van de cytologische kenmerken van de uitgestreken cellen
Uit welke 3 gebieden bestaat de genomische structuur van het HPV virus?
- LCR (long control region)
- Vroeg gebied
- Laat gebied
Wat is de functie van de long control region van de genomische structuur?
Het is het startpunt van de DNA replicatie
Transcriptie controlerende elementen van enhancer ne promotor
Wat is er in het vroege gebied van de genomische structuur van het HPV virus?
De transcriptie van vroege genen (E1, E2, E4, E5, E6 en E7)
Wat is er in het late gebied van de genomische structuur van het HPV virus?
Transcriptie van late genen (L1 en L2)
In welke 4 stappen verloopt een HPV infectie?
- Viruspartikel bindt aan specifieke moleculen op het oppervlak van de cel
- Viruspartikel dringt de cel binnen door endocytosis
- Afbreken van virale mantel door celproteasen
- Viraal DNA gaat naar de celkern, transcriptie van virale genen begint
Hoe onderdrukt het HPV virus de apoptose?
E6 laat ubiquitine aan p53 binden -> afbraak van p53 -> cel kan niet meer in apoptose
Hoe onderdrukt het HPV virus de celcyclus controle?
E2F bindt normaal aan pRb, hierdoor vindt normaal geen proliferatie plaats. Bij HPV bindt E7 aan pRb, hierdoor kan E2F niet binden en vindt proliferatie plaats.
Wat doen E5, E6, en E7 van het HPV virus?
E5: Stimuleren van de epidermale groeifactor-receptor
E6: onderdrukking van apoptose (p53)
E7: onderdrukking van celcyclus controle (E7/rPb)
Wat zijn de 3 fases van virusproliferatie van het HPV virus?
Fase 1: stimuleren van de proliferatie van de gastheercel (E6/E&)
Fase 2: virusreplicatie. E2 remt expressie van E6 en E7 en activeert de productie van E1 (DNA helicase)
Fase 3: assemblage en export van viruspartikels. Productie van L1/L2 en E4
Hoe gebeurt de overgang van persisterende HPV infectie naar cervixcarcinoom?
Breuk die van virus het circulaire DNA lineair DNA maakt. lineair DNA kan in de gastheercel een rol gaan spelen. Breuk is in E2 eiwit (normale functie is E6 en E7 remming). E6 en E7 remming staat dan uit, hierdoor proliferatie van gastheercel
Welke 2 soorten HPV zijn de belangrijkste 2 die cervixcarcinoom veroorzaken?
HPV 16 & 18
Noem 3 mogelijke gevolgen van HPV?
Wratten, dysplasie en carcinoom
Noem 3 risicofactoren voor het hebben van een persisterende HPV infectie?
Immuunstatus, roken, andere infecties
Hoe voorkomt de HPV vaccinatie een infectie?
Door hoge concentraties ‘neutraliserende’ antilichamen. Deze neutraliserende antilichamen binden aan het kapsel van een viruspartikel waardoor ze de cellen niet binnen kunnen dringen.
Wat houdt viro-immunotherapie in?
Doodt kanker en zet immuunsysteem aan
Wat is het lifetime risk op HPV?
80-85%
Wat is een oncolytisch virus NIET?
- Een virus dat zich inbouwt in het genoom van de gastheer
- Een virus dat muteert naar ‘gevaarlijke mutanten’
Op welke 3 manieren heeft een oncolytisch virus een oncolytisch effect?
- Directe oncolyse
- Niet-specifieke immuunstimulatie
- Aantrekken cytotoxische T-cellen (tumor specifieke immuunrespons)
Welk soort virussen worden NIET gebruik al oncolytisch virus?
Virussen die:
- Zich incorporeren in het genoom
- Te pathogeen zijn voor de mens
Wat zijn 2 eisen voor veiligheid en 2 eisen voor effectiviteit voor oncolytische virussen?
Veiligheid:
- Veilig voor patiënt
- Veilig voor omgeving (mens en dier)
Effectief:
- Veroorzaakt oncolyse
- Induceert of verhoogt anti-tumor immuunrespons van de host
Dus: het ‘niet inbouwen in het genoom’ is geen eis! Dat is een eigenschap!
Via welke 3 processen wordt de veiligheid en effectiviteit verbeterd van oncolytische virussen?
- Attenuatie = minder bijwerkingen (voor veiligheid)
- Versterking van virulentie (voor hogere effectiviteit)
- ‘Arming’ (voor hogere effectiviteit én veiligheid)
Wat is het nut van een hogere virulentie bij oncolytische virussen?
Meer tumor regressie
Noem twee voorbeelden van attenuatie bij oncolytische virussen
- Natuurlijk ge-attentueerde stammen, minder pathogeen voor patiënt (gebruik vaccin stammen)
- Virussen met een ander ‘host range’: animale virussen die geen ziekte veroorzaken in de mens
Noem 2 voorbeelden van het ‘armen’ van oncolytische virussen
- Inbouwen immuun-moulatoire genen
- Inbouwen ‘cancer markers’
Waar is de virulentie van het Newcastle dsease virus (oncolytisch) van afhankelijk?
De knipsite van het fusie eiwit
Noem 3 voordelen van het gebruik van het Newcastle disease virus als oncolytisch virus
- Animaal virus: veroorzaakt geen ziekte in de mens; dus veilig in patiënt
- Eenvoudig genetisch modificeerbaar
- Effectiviteit bewezen in verschillende klinische trials
Noem 2 nadelen van het gebruik van het Newcastle disease virus als oncolytisch virus
- Tot nu toe een lage effectiviteit
- Virus is potentieel niet veilig voor omgeving (pluimvee)
Wat noem je NIET op als voor/nadelen van oncolytische virussen (specifiek newcastle disease virus)?
Algemene karakteristieken van een oncolytisch virus zoals ‘doodt alleen tumorcellen’ of ‘bouwt zich niet in in het genoom’ of als nadeel: het muteert, het is duur, er is geen vaccin (dit is allemaal nooit genoemd)
Hoe kan het dan het newcastle disease virus in vogels tot zulke problemen zorgen?
In vogels omzeilt het virus het immuunsysteem middels het V eiwit
Wat is de oplossing geweest voor het veiliger maken van het newcastle diseasi virus voor vogels?
Het verwijderen van het V eiwit van het virus, wat het gevoelig maakt voor het immuunsysteem van gevogelte.
Wat betekent een hogere virulentie bij een oncolytisch virus? Hoe kun je de virulentie verhogen?
Een hoger oncolytisch effect, dit bereik je door de knip-site in het fusie eiwit te veranderen. Hoog virulent, maar ook verhoogd veiligheidsrisico
Wat zijn de 2 mechanismes van ELK oncolytisch virus?
- Doodt tumorcellen, laat gezonde cellen levend
- Activeert immuunsysteem
Wat is het verschil tussen machine en deep learning, van input tot output?
Machine learning: input, dan een mens die de feature extraction doet, dan doet het systeem de classificatie en komt de output
Deep learning: input, dan doet de machine zelf de feature extraction en de classificatie en geeft de output.
Noem 3 problemen mbt AI in de zorg die getackled moeten worden
- De reductionistische benadering
- De uitlegbaarheid van de AI tools
- Inbedding in de praktijk en de opleiding
Hoeveel sterftegevallen zijn er in NL per jaar? Hoe veel hiervan sterft ‘niet acuut’?
170.000, 2/3 sterft niet acuut
Wat is het verschil tussen euthanasie en hulp bij zelfdoding?
- Euthanasie: levenseindiging door toediening van een middel op uitdrukkelijk verzoek van aan patiënt. Dieren/kinderen kunnen dus nooit euthanasie krijgen
- Hulp bij zelfdoding: het verschaffen van middelen om de patiënt in staat te stellen zelf het leven te beëindigen
Mag juridisch gezien euthanasie bij voltooid leven?
Nee
Wat zijn de twee morele uitgangspunten van de wel over euthanasie?
- Barmhartigheid
- Zelfbeschikkingsrecht
In welk geval kun je bij een wilsonbekwame patiënt euthanasie uitvoeren?
Als een patiënt niet wilsbekwaam is, telt een schrijftelijk verzoek terwijl de patiënt nog wel wilsbekwaam was
Van welke 6 punten moet een arts overtuigd zijn voordat euthanasie mag worden uitgevoerd?
- Vrijwillig en weloverwogen verzoek
- Uitzichtloos en ondraaglijk lijden
- De patiënt is voorgelicht
- Er is geen andere redelijk oplossing
- Er is schriftelijk verslag van een onafhankelijk arts over het boovenstaande
- Het is medisch zorgvuldig uitgevoerd
In welke volgorde gaat toediening van stoffen bij euthanasie
Eerst mensen in een ontzettend diep coma brengen, daarna de spierverslapper toedienen die de werkelijke dood veroorzaakt
Waaruit bestaat een toetsingscommissie euthanasie?
- Jurist (voorzitter)
- Ethicus
- Arts
Noem 3 knelpunten die voor kunnen komen bij euthanasie
- Euthanasie is geen normaal medisch handelen; arts mag het doen als hij zich aan de zorgvuldigheidseisen houdt, maar is dit verplicht
- Vrijwillig en weloverwogen verzoek & wilsverklaring
- Ondraaglijk lijden (voorkomend uit medisch classificeerbare aandoening)
Wat zijn twee oplossingen die mensen gebruiken als ze wel dood willen maar niet binnen de wet over euthanasie vallen? Wordt dit gezien als zelfdoding/moord of niet?
- Stoppen met eten en drinken: Dit wordt niet gezien als zelfdoding. Familie, vrienden en artsen mogen assisteren zonder vervolgd te worden.
- Zelf medicatie sparen om een overdosis te nemen: Wordt wel gezien als zelfdoding, dus bij hulp wordt men vervolgd
Wat zijn 3 voordelen van anticiperende zorgplanning bij euthanasiegevallen?
- Vaker overlijden op plaats van voorkeur
- Toename van gevoel van controle
- Betere overeenkomst tussen gewenste en geleverde zorg
Hoe is het beeld van kanker veranderd?
Kanker wordt steeds zichtbaarder; er wordt vrijer over gesproken. Het beeld wordt ook bepaald door de behandeling van kanker: hoop & angst
Noem de 4 kankerbehandelingen en wanneer ze een ding werden
- Chirurgie (late 19e eeuw)
- Radiotherapie (vroege 20e eeuw)
- Chemotherapie (medio 20e eeuw)
- Immunotherapie & precision medicine (eind 20e/begin 21e eeuw)
Wat houdt Nixon’s ‘War on cancer’ in?
Het doel om in de 70’s binnen 25 jaar kanker te genezen
Wat was een mislukking in de ‘war on cancer’?
Solide tumoren bleken veel slechter te reageren dan lymfoïde tumoren
Wat zijn de 3 demonen in de wetenschap?
- De dataduivel
- Data slecht gearchiveerd
- Het replicatieprobleem
- Studieresultaten moeten door andere studies gecheckt worden
- De verificatiekramp
- Te hard proberen het gewenste resultaat te krijgen
Wat zegt de cnetrale limietstelling?
Dat de gemiddelden van steekproeven altijd normaal verdeeld zullen zijn als je steekproeven van voldoende omvang neemt uit een populatie, zelfs als die populatie niet normaal verdeeld is.
Waarvoor kan de verhagen schaal worden gebruikt?
RCTs, case control en cohort studies
