College 9: Sleep Flashcards
Two Process Model of Sleep Regulation - principe
Waarom worden we wakker, gaan we slapen na zoveel uur. Hoe langer je wakker bent, hoe slaperiger je wordt, maar de meeste mensen hebben het meeste last heeft tussen een bepaalde tijd, deze tijd verschilt er persoon
Uit welke twee processen bestaat dit model
- Process S: homeostatische drijfveer
- Process C: circadiane drijfveer
Bepalen dus samen wanneer je moe begint te worden, wil slapen/wakker wil worden.
Proces C hersengebied
Suprachiasmatisch nucleus (hypothalamus - SCN)
Functies SCN
Reguleren lichaamstemperatuur, afgifte van melatonine en cortisol
Melatonine wordt onderdrukt door
Licht
Ritme SCN
Zorgt dus voor het circadiane ritme, maar is niet helemaal 24 uur: ook afhankelijk van factoren zoals licht. Stuurt klieren aan die zorgen voor melatonine en cortisol.
Proces S stof
Adenosine: tijdens slaap zorgt ATP voor de afbraak van adenosine (in de basale voorhersenen) en overdag bouwt adenosine zich weer op.
Antagonist adenosine
Cortisol
Functie adenosine
Afbraak product van neurale activiteit
Vier NT’s van de hersenstam die betrokken zijn bij wakker worden
- Acetylcholine
- Serotonine
- Dopamine
- Noradrenaline
- Histamine (!)
Deze NT’s zorgen voor corticale activatie via welke twee gebieden?
- Thalamus: thalamo-cortico circuit
2. Hypothalamus/BF: acetylcholine, histamine en orexine
Acetylcholine
Nucleus basalis of Meynert
Histamine
Tuberomammillary nucleus
Orexine
Laterale hypothalamus
Werking orexine
Stabiliseert waakzaamheid. Werkt via receptoren Ox1 en Ox2 en heeft belangrijke effecten bij narcolepsie.
Synoniem: hypocretine
Hersengebieden slaapsysteem
- VLPO (anterior hypothalamus)
- Thalamus
- SLD
Werking VLPO (eerste proces)
Ventro Laterale Pre-Optic nucleus.
Actief tijdens slaap, neuronen geven GABA af (AP inhiberend). VLPO ligt vlakbij TMN (histamine) en OR kernen.
Gebied histamine + functie
TMN (tuberomammilary nucleus) - remt VLPO (slaapgebied) = WAKKER
Gebied GABA
VLPO, GABA remt TMN = SLAAP
Werking thalamus (tweede proces)
Filter van sensorische signalen: open overdag, ‘s nachts dicht. Remt neurotransmissie.
Werking SLD (derde proces)
Activeert GABA neuronen in de ventromediale medulla - remming van motorneuronen. Remming van spierspanning, deze kern geeft signaal af aan het ruggenmerg
Model van slaap-waak regulatie
Slaap: VLPO - GABA
Wakker: Ach, NE, 5HT, DA, HA
Adenosine (BF - proces S) en SCN (hypothalamus - proces C) hebben invloed op zowel het wakker systeem als het slaap systeem. Tussen wakker en slaap ligt de flip-flop switch
Flip flop switch
Of het wakkersysteem is actief of het slaap systeem, zit geen tussenstand in. VLPO remt via GABA de TMN (histamine) en TMN remt via histamine de VLPO (GABA) - de schakeling versterkt zichzelf, dus kunnen niet beide actief zijn.
Melatonine functie
Aangemaakt in de hypofyse (die aangestuurd wordt door de SCN). Melatonine werkt in op de SCN, waardoor het circadiane ritme wordt gereset. Bij depressie minder melatonine, circadiane ritme wordt niet gereset > delayed.
SCN slaap-waak
SCN overdag activeert kernen in de hypothalamus, waaronder de laterale hypothalamus: afgifte orexine > stimuleert waaksystemen. Daarnaast inhibeert het de aanmaak van melatonine overdag.
SCN ‘s nachts minder actief: minder orexine, meer melatonine > slaap
Wakker, non-REM en REM
Wakker: alle NT’s actief
Non-REM: alle NT’s matig actief
REM: NE, 5HT en HA niet actief (REM-off cellen), ACh meer actief (REM-on cellen)!
Probleem bij slaapmedicatie
Onderdrukking van REM slaap, daardoor verstoring van NT’s - men wordt vaak nog heel moe wakker
Onderdrukking van REM zie je ook bij depressie, daarom ook vaak langer in bed
Insomnia hypothese
Hyperactieve waaksystemen, orexine hyperactief/adenosine hypoactief?
Mannen vs vrouwen insomnia
Meer bij vrouwen (1,5:1)
Symptomen insomnia
- Problemen met inslapen
- Problemen met doorslapen
- Vroeg wakker worden
Problemen met inslapen
Angst, bij jongeren, door nicotine/caffeïne, Restless Leg Syndrome
Problemen met doorslapen
Hoe ouder hoe meer, pijn, alcohol, slaap apneu
Vroeg wakker worden
Jet lag, nachtdienst, ouderen, depressie
Farmacologische behandeling insomnia
- GABA agonist: doet GABA na, dus inhiberen van waaksystemen
- Histamine antagonist: blokkeren effect van histamine
- Melatonine agonist
- Orexine antagonist
Voorbeeld GABA-agonist
Benzodiazepine: klassieke slaapmiddelen
Voorbeeld histamine antagonist
Antidepressiva, antihistamine
Voorbeeld melatonine agonist
Circadin
Voorbeeld orexine antagonist
Suvorexant
Nederlandse richtlijn voor insomnia, waar bestaat behandeling insomnia uit
- Educatie
- Behandelen van onderliggend probleem
- Gedragstherapie en fysieke activiteit
- Als dat niet helpt: farmaca, MAAR enkele voorschrijving, kortwerkend, alleen gebruiken wanneer nodig en niet bij slaap-apneu (door slaapmedicatie gaan spieren zich meer ontspannen en wordt apneu erger)
Werking BDZ
Modulator van GABA, gaat op een allosterische plek van GABAa-receptor zitten, waardoor het effect van GABA wordt versterkt.
Toepassing BDZ
- Slaap inducerend: verlenging van slaapfase 2, vermindering van REM. Zorgt voor verbetering van inslapen, doorslapen en slaapduur.
- Angst remmend
- Anti-epileptica
- Spier ontspanner
- Bij retrograde amnesie
Risico’s BDZ
- Hangover: halfwaarde tijd te lang
- Vallen: iets breken (vooral bij ouderen)
- Afhankelijkheid
Wanneer slaapmiddel, wanneer middel tegen angst?
Halfwaardetijd: slaapmiddelen hebben een kortere halfwaardetijd dan bij angstmiddelen, anders hang-over effect.
Voorbeelden hyponotics
Temazepam (meest), midazolam, zopiclon, zolpidem
Voorbeelden angstmiddelen
Oxazepam (meest), diazepam, lorazepam, alprazolam
Voorbeelden SSRI
Paroxetine, citalopram
Voorbeeld SNRI
Venlafaxine
Welke factoren bepalen de duur van de werking van medicatie
- Halfwaarde tijd
- Snelheid van absorptie
- Actieve metabolieten (CYP?)
Benzodiazepine signature
- Verlagen van low-frequency activiteit (verminderen SWS = slow wave sleep)
- Verhogen spindle frequency activiteit (verhoging fase 2)
Paradoxen van insomnia
- Mensen met insomnia overschatten inslaap tijd en onderschatten slaapduur
- Mensen met insomnia overschatten de effecten van hypnotics
Hyperarousal hypothese van insomnia
Bij insomnia is er sprake van hyperarousal, waardoor corticale en cognitieve activiteit tijdens het inslapen wordt verhoogd > hierdoor wordt de aandacht, perceptie en geheugen verhoogd van het wakker zijn > leidt tot de insomnia paradoxen.
BZD zorgen voor het verminderen van arousal
Eerste generatie histamine antagonisten
Gaven slaperigheid als bijwerking (gunstig bij slaap, maar niet bij het slikken tegen een allergie), tweede generatie gaat niet door BHB, dus geen slaperigheid als bijwerking (dus minder geschik voor de behandeling van insomnia).
Zijn ook goedkoop!
Antidepressiva als slaapmiddel
SSRI’s werken niet - veroorzaken eerder slapeloosheid. Sederende effecten via de blokkade van H1 receporen en 5HT2 receptoren. Nieuw: 5HT2a antagonisten (nog niet goedgekeurd)
Voorbeelden antidepressiva als slaapmiddel
- Mirtazepine
- Trazodone
Melatonine agonisten effectief als slaapmiddel?
Blijkt als slaapmiddel niet echt te werken: hele korte halfwaarde tijd, daarom weet je niet goed wanneer je het moet innemen om een goed effect te krijgen.
Voorbeeld: ramelteon - ook hier probleem van hele korte halfwaarde tijd en wordt daarnaast vrijwel geheel gemetaboliseerd na inname (in EU niet goedgekeurd)
Effectieve melatonine agonisten
- Bij ouderen: circadin - langere halfwaardetijd
Orexine antagonisten
Verminderde remming van slaapsystemen door orexine (hypothese: insomnia patiënten hebben hyperactief orexine systeem)
Restless Leg Syndroom
Problemen bij inslapen
Periodic Leg Movement Disorder
Problemen bij doorslapen (vaak samen met RLS)
Farmacotherapie voor RLS/PLMD
Dopamine agonisten, opioïden, antiepileptica, BDZ
Hypersomnia
Overdag heel moe zijn door: verminderde slaap, slaap waar je niet van uitrust (door apneu/narcolepsie) of idiopathische hypersomnie (moe voelen ondanks voldoende slaap)
Parasomnia
Ongewenst slaapgedrag: NREM (slaaphallucinaties, slaapwandelen - door wakker worden tijdens SWS) en REM (nachtmerries)
Therapie: BDZ
Circadiaan ritme stoornis
Jetlag, nachtdienst, aangeboren voorkeur (vroeg/laat chronotype)
Therapie: licht therapie, melatonine
Risico van lange termijn gebruik BDZ
Effect wordt minder (MAAR gaat niet weg). Het is ook niet nodig voor patiënten om de dosis te verhogen.
Zijn slaapmiddelen verslavend?
Voor de meeste mensen is het wel mogelijk om te stoppen met slaapmedicatie.
> In NL sinds afschaffing van vergoeding minder voorschrijving van slaapmedicatie
Twee factoren waardoor stoppen met slaapmedicatie moeilijk kan zijn
- Rebound effect: na stoppen van medicatie komt insomnia 1 of 2 nachten sterker terug (vooral bij hogere dosis)
- Ontwenningsverschijnselen: nachtmerries, spierspanning, zweten, opvliegers, gevoelig voor licht/geluid/aanraking.
Slaapmedicatie + angst
Na stoppen slaapmedicatie komt de angst terug, waardoor het moeilijk wordt om met het middel te stoppen
Hoe kan je zorgen dat je makkelijker van de slaapmedicatie af gaat
Overschakelen naar middel met kortere halfwaardetijd.
Grootste problemen bij slaapmedicatie
- Hangover effect
- Invloed op rijgedrag
- Vallen bij ouderen
Afhankelijk van: middel, dosis, patiënt (gewicht, leeftijd etc), andere medicatie
Onderzoek invloed BDZ in het verkeer
Meten van de mate van slingeringen tijdens het rijden: SD lateral position
Temazepam in het verkeer
Zowel ‘s ochtends als einde van de middag onder 0,5 mg/ml (boven 0,5 mg/ml exponentiële toename in slingering - is het equivalent van alcohol)
Zopiclone in het verkeer
‘S ochtends wel boven 0,5 mg/ml, einde van de middag niet.
Verschil subjectieve klachten insomnia en objectieve klachten insomnia
Paradox van insomnia
Bijwerkingen BDZ
- Anterograde amnesie
- Ataxie: stoornis in balans (vallen!)
- Hangover effect (nog steeds moe), invloed op rijgedrag/vallen
- Afhankelijkheid
Behandeling hypersomnie (slaperig gevoel overdag)
- Stimulantia: DA/NA agonisten, ritalin
- Natrium oxybate: GHB
- Antidepressiva (REM onderdrukking)
Werking methylphenidate
Remming DAT en NET: verhoging DA en NA.
Toepassing methylfenidaat
Narcolepsie, hypersomnie
Werking dexamfetamine
- Competitieve remmer van DAT
- Afgifte van DA
- Remmer van VMAT2.
Heeft dus groot effect op DA, daarom in de vorm van dexamfetamine ingenomen - minder snelle verwerking
Z-drugs
GABAa PAM’s, beginnen allemaal met een Z: zolpidem, zaleplon, zopiclone
Werking Modafinil
Bindt aan DAT, zorgt voor verhoging van DA en postsynaptische tonische vuring - zorgt verderop voor verhoging van histamine = WAKKER
GHB
GABA partial agonist
