College 2: Pharmacokinetics Flashcards
Farmacokinetiek
Wat doet het lichaam doet met X, bestaat uit absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van X
Farmacodynamiek
Wat doet X met het lichaam, werking van X.
Samenvatting farmacokinetiek
ADME:
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Excretie
Absorptie
Hoe X van plek van binnenkomst naar de bloedbaan gaat
Bioavailability
Hoeveel medicatie is toegediend en hoeveel % daarvan uiteindelijk in de bloedbaan terecht komt. Bioavailability is 50% als 50% van de medicatie de circulatie bereikt en is dus een waarde die uitgerekend wordt, niet gemeten.
De curve bij IV dient als referentiepunt voor bioavailability (de opname is immers 100%). De bioavailability bij non-IV wordt berekend door het gebied onder de curve na inname van X te vergelijken met het gebied bij IV
Topicale toediening
Direct op de huid, valt onder parenteraal. Binnenkant neus (neusspray) en longen (inhalator) vallen hier ook onder.
Parenterale toediening
Toediening anders dan enteraal (maag-darmstelsel), dus ook topicaal. Intraveneus (in vene), intramusculair (in spier), subcutaan (onderhuidse injectie), intra-arterieel (in arterie), intra-articular (in gewricht)
Enterale toediening
Via het maag-darmstelsel. Oraal, orodispergerbaar (valt in de mond uiteen), sublinguaal/buccaal (spray onder de tong), rectaal.
Bij enteraal gaat X eerst naar de lever toe voordat het in de bloedbaan terecht komt en verliest daar nog een deel van zijn werking.
Epiduraal
Toediening via ruggenprik, dan nog wel door BHB. Intrathecal is prik in subdurale ruimte, hoeft niet meer door BHB
Tmax en Cmax
Tijd na toediening wanneer concentratie het hoogst is en Cmax is de maximale concentratie. Bij IV is Tmax direct na toediening (dit wordt teven gebruikt als referentiepunt voor bioavailability, want Cmax dan 100%), bij orale toediening moet X eerst door maagdarmstelsel en lever, voordat het in het bloed terecht komt. Oraal van snelst naar langzaamst: drank, tablet, tablet met gereguleerde afgifte.
Onder C1
Subtherapeutisch gebied
Tussen C1 en C2
Therapeutisch gebied
Boven C2
Toxisch gebied
Distribution
X naar plaats van actie
P-glycoprotein
Eiwit die groot aantal substraten door extra- en intracellulaire membranen kan voeren. Als dit eiwit geblokkeerd is, dan opname van de stof ook minder. Iets actief door het celmembraan heen krijgen, komen voor in celwanden van maagdarm kanaal, levercellen etc.
Portal vein
Ader tussen maagdarmstelsel en lever
Schema 1
Orale toediening: toediening in maagdarmkanaal - lever (eerste passage) - binding aan plasmaeiwitten in algemene circulatie - afgegeven in weefsel/hersenen/foetus of uitscheiding via lever of nieren. Parentale toediening (behalve IV): toediening in spier, huid, long, slijmvlies - binding aan plasmaeiwitten in algemene circulatie - afgegeven in weefsel/hersenen/foetus of uitscheiding via lever of nieren. IV: direct in de algemene circulatie, binding aan plasmaeiwitten - afgegeven in weefsel/hersenen/foetus of uitscheiding via lever of nieren.
Hier zit een bepaalde kringloop in, gedeelte van de stoffen die toegediend worden komt weer terug in het MDK.
Hepatisch
Acties waar de lever bij betrokken is
Renal/nefron
Acties waar de nieren bij betrokken zijn
First pass effect
Hoeveel percentage van X (werkzame stof) over is als het door de lever is gegaan:
- 100% in MDK, in de dunne darmen door CYP450 X van darm naar het bloed > gaat groot deel verloren: 30% over.
- Bloed door poortader via de lever: daar ook CYP450 enzymen, breekt X nog verder af > 15% blijft over, dit is het first pass effect
BHB
Om bloedvaten en haarvaten heen zitten extra cellen heen (bijvoorbeeld astrocyten), die een extra barrière vormen waardoor bacteria en andere pathogenen niet zomaar de hersenen in kunnen komen. Kleine moleculen en lipofiele stoffen kunnen makkelijker door BHB dan grote hydrofiele stoffen
Heeft niets met hersenvocht (CSF) te maken, twee losse systemen!
Compartimenten distributie
- Bloed
- Intracellulair
- Extracellulair
- Vet
Waar stof terecht komt hangt af van hoe het wordt opgenomen, is iets lipofiel/hydrofiel en hoeveel affiniteit voor een bepaald compartiment
Hoe meet je concentratie van X in bloed
Volume distributie (Vd): L/kg, hoeveel liter bloed moet je hebben om een bepaalde dosis te hebben - hoe hoger Vd, hoe lager de dosis?
Vd verdeling in het algemeen
- <0,2: vooral in bloedplasma
- 0,2-0,7: vooral in extracellulaire vloeistof
- > 0,7: vooral in total body water (dus weinig in bloedplasma)
Vd kan veranderen door
Leeftijd, zwangerschap, ziekte, vet - kan invloed hebben op therapeutische dosis, X kan meer of minder goed gaan werken
Metabolisme
Sommige stoffen kunnen direct uitgescheiden worden door het lichaam (hydrofiel), maar anderen moeten eerst omgezet worden (lipofiel > hydrofiel) voordat het uitgescheiden kan worden. Lichaamsvreemde stoffen aanpassen zodat er iets mee gedaan kan worden. Lichaamsvreemde stoffen hebben wel aanknooppunten zodat de stof kan worden omgezet en uitgescheiden kan worden
Area under the curve
Zegt iets over hoeveel van X in de bloedbaan terecht komt. Bij IV begint piek direct hoog (want binnen paar slagen in de hele bloedbaan) en daalt daarna. Bij oraal eerst van laag naar hoog (moet eerst via MDK en lever naar het bloed) en neemt daarna weer af.
CYP450
Groep enzymen die in staat zijn om stoffen te oxideren (O2 of OH toevoegen), zodat het makkelijker af te breken is. Substraten hiervan zijn zowel lichaamsvreemd als lichaamseigen, en de meesten worden door CYPs gedeactiveerd, waardoor ze uitgescheiden kunnen worden. Maar sommige substraten ook CYPs nodig om juist actief te worden of om in een andere stof gemetaboliseerd te worden.
CYP3A4
Omzetting van lichaamsvreemde stoffen, wordt geremd door grapefruit (daarom dat bij sommige medicatie niet mogen eten)
CYP2D6
Omzetting van lichaamsvreemde stoffen. Mensen kunnen genetisch verschillen in deze CYP, waardoor ze slow metabolizers kunnen zijn (duurt langer voordat x omgezet is, daardoor meer bijwerkingen en sneller toxische dosis) of fast metabolisers (snelle omzetting van X, maar daardoor soms weinig therapeutisch effect)
Slow vs fast metabolisers
Mensen kunnen verschillen hoe snel CYP’s medicatie omzet. Slow: duurt langer voordat X is omgezet en daardoor meer bijwerkingen. Fast: snelle omzetting, maar daardoor minder therapeutisch effect.
Fase I metabolisme
Oplosbaarheid van medicijn aanpassen, door CYP450:
- Oxidase (toevoegen O-): elektrofiel gemaakt
- Reductie (iets afhalen, waardoor beter gereageerd kan worden met zuurstof): nucleofiel gemaakt
- Hydrolyse (waterstofgroep toevoegen): nucleofiel gemaakt
Fase II metabolisme
Binding aan stof waardoor X door het lichaam uitgescheiden kan worden, door CONJUGATIE: Bij elektrofiel (oxidase): glutatioon. Bij nucleofiel (reductie en hydrolyse): sulfatie, acetylatie of glucuronidering Op deze manier is een lipofiele stof (vetoplosbaar) omgezet naar een hydrofiele stof (wateroplosbaar) en kan zo uitgescheiden worden.
Voorbeelden van enzymen betrokken bij metabolisme
MAO: inactivatie van serotonine, adrenaline en dopamine
COMT: afbreken van catecholamines (DA, NA en A)
Excretie
Eliminatie door het lichaam. Deel van X wordt ook gewoon weer uitgescheiden zonder dat het in het lichaam terecht komt
Enterohepatische kringloop
Wanneer X door de lever uitgescheiden wil worden, komt er nog een deel van X opnieuw in het MDK.
Excretie via
Urine, ontlasting, longen, zweet, melk, slijm, tranen, haar
Voorbeeld acetylsalicylzuur
1% blijft onafgebroken en wordt na 15-20 minuten uitgescheiden, de rest wordt afgebroken in salicylzuur en metabolieten, wat tussen 2-3 uur uitgescheiden wordt.
Halfwaardetijd
Tijd waarna concentratie van X nog maar de helft is
Wanneer vindt eliminatie plaats
Ook voor Tmax!
Thepeutische index
TD50 (concentratie waarbij 50% van de gevallen een toxisch effect optreedt) / ED50 (concentratie waarbij 50% een therapeutisch effect ondervind).
Therapeutische index toepassing
Zo breed mogelijk houden, TI is een soort veilige zone waarin mensen nog geen bijwerkingen hebben (richting TD50), maar wel een therapeutisch effect ervaren (richting ED50). Het liefst zo breed mogelijk, want je weet van tevoren niet hoe mensen gaan reageren.
Dus: hoe hoger, hoe veiliger!!
Therapeutic drug monitoring (TDM)
Individueel aangepaste dosering.
Apriori: op basis van farmacogenetica, demografische en klinische informatie
Aposteriori: op basis van concentratie X in het bloed
Belangrijk bij: antiepileptica, mood stabilizers en antipsychotica - veel bijwerkingen, daar dosis op aanpassen
Variatie in farmacokinetiek
Zwangerschap, leeftijd, gewicht, geslacht - zorgen voor een andere verdeling van water en vet, waardoor stoffen op een andere manier omgezet worden.
Daarnaast lever en nierfunctie, CYP’s (slow/fast metabolizers), drugtolerantie, interactie met andere medicatie, placebo effect, chronofarmacologie (afhankelijk van circadiane ritme)
Drug tolerantie
Bijvoorbeeld bij slaapmiddelen na tijd hogere dosis nodig voor hetzelfde effect. Farmacokinetisch: enzymen worden meer of minder gevoelig. Farmacodynamisch: receptoren worden meer of minder (up/downregulation)
Plasma eiwit binding
Percentage van een geneesmiddel of lichaamseigen stof dat aan plasma-eiwitten in het bloed is gebonden
Chronofarmacologie:
Afhankelijk van circadiane ritme: ziektebeelden kunnen op bepaalde momenten meer voorkomen, lichaam reageert daardoor op bepaalde momenten anders op X
Bio-equivalent
Medicatie die dezelfde dissolution of absorptie karakteristieken delen
Dissolution
Oplossen van tablet/medicatie
Delayed/sustained release formulations
Speciale formules of coatings zorgen ervoor dat een tablet later of minder snel zijn werkzame stof afgeeft.
Hoe X door membraan van MDK
- Passief: door osmose, moleculen gaan van hoge concentratie naar lage concentratie. Verschil concentratie = concentratie gradiënt
- Actief: ‘carrier-mediated transport’ (CMT) is een pomp en heeft energie nodig
Fysiologische factoren die invloed hebben op absorptie
Hoeveelheid maagzuur, voeding-medicijn & medicijn-medicijn interactie, hoeveelheid tijd dat X in MDK zit (kan sneller zijn door bijvoorbeeld diarree
Fysiologische factoren die invloed hebben op distributie
- Binding aan plasma-eiwitten: alleen NIET-gebonden medicatie aan plasmaeiwitten kan naar het weefsel toe en farmacologisch effect uitoefenen
- Samenstelling vet en water in het lichaam (te maken met Vd)
- Cardiac decompensation (hartfalen)
Vd
Hypothetisch volume dat een bepaalde hoeveelheid geneesmiddel nodig heeft om dezelfde plasmaconcentraties als de geobserveerde te produceren, in het geval het geneesmiddel gelijkmatig in alle compartimenten (plasma, weefsels, vet) zou distribueren
Berekenen serumconcentratie
Cp (serumconcentratie) = dosering (hoeveelheid in het lichaam)/Vd
Fysiologische factoren die invloed hebben op metabolisme
- Medicatie interactie: als twee medicijnen tegelijkertijd worden gemetaboliseerd zal het medicijn met de hoogste affiniteit als eerste worden gemetaboliseerd, waardoor de andere langer actief blijft.
- Leeftijd: orgaanfunctie minder
- Genetisch: Aziaten kunnen ethanol minder goed omzetten. En men kan verschillen in CYP
Fysiologische factoren die invloed hebben op excretie
- Lever- en nierfunctioneren
- Leeftijd: bij jonge mensen nieren nog niet helemaal ontwikkeld waardoor ze minder stoffen kunnen uitscheiden en bij ouderen door achteruitgang van de organen
‘steady state’
Als medicatie een paar keer gegeven wordt, is dit het punt waarbij het lichaam evenveel medicatie opneemt als uitscheidt
Explain how bioavailability can impact drug response
een medicijn met een lagere bioavailability kan onvoldoende reactie teweeg brengen in vergelijking tot een hogere bioavailability bij een bepaald medicijn. De zure omgeving of de aanwezigheid van voedsel in de maag, de oplosbaarheid en andere chemische eigenschappen van X en het effect van de initiële blootstelling aan metabole processen in de lever kunnen allemaal zorgen voor een verminderde hoeveelheid X die de circulatie bereikt, en hebben dus allemaal invloed op bioavailability.
Explain how bioavailability can impact product selection
Twee producten die dezelfde werking hebben en dezelfde actieve ingrediënten, kunnen door bijvoorbeeld andere ingrediënten verschillen in de mate en snelheid van dissolution of absorptie en zijn daardoor niet bio-equivalent.
Medicatie-medicatie interactie
Competitie voor bindingsplekken is een manier waarom medicatie kan interacteren. Als een patiënt twee medicijnen gebruikt die allebei hoog eiwit gebonden is, zal er competitie ontstaan voor de plekken op albumine. Het medicijn met de grootste affiniteit voor albumine zal binden en zal de normale ratio van vrij tot gebonden X van het tweede medicijn verstoren. Daardoor zal het tweede medicijn meer beschikbaar zijn bij de plek van actie en kan voor bijwerkingen zorgen.
Medicijn-voedsel interactie
Sommige voedingsmiddelen, zoals grapefruit, kunnen zorgen dat enzymen geblokkeerd worden, waardoor medicijnen niet goed omgezet kunnen worden
