College 7: Pain Flashcards
Pijn is altijd voor een deel
Psychogeen - meeste aandoeningen zijn binnen een paar maanden te genezen, wat overblijft zijn restverschijnselen waar psychologische componenten bij betrokken zijn
Chronische pijn heeft altijd te maken met
Sensitisatie van het centrale zenuwstelsel
Waarom helpt medicatie niet altijd tegen pijn
Om de pijn heen horen ook bepaalde gedachten en emoties, die zorgen voor het in stand houden van stress en zo voor het in stand houden van pijn - dus niet alleen invloed op stemming, maar ook een directe invloed op het CZS.
Covariaten bij pijn
Ongezonde leefstijl: hersenen worden overactief
Pijn is complex omdat
Er heel veel verschillende componenten betrokken zijn bij het ontstaan van een actiepotentiaal
Nociceptie
Doorgeven van signalen van het lichaam naar de hersenen (bottom-up), via verschillende pathways
Drie verschillende primairy afferent pijnzenuwen
- Abeta-vezel
- Adelta-vezel
- C-vezel
Abeta-vezel
Betrokken bij het doorgeven niet-toxische/onschadelijke, mechanische stimuli.
Snelheid: hoog, zenuwen zijn omgeven met myeline
Adelta-vezel
Betrokken bij het doorgeven van schadelijke, mechanische stimuli.
Snelheid: hoog, zenuwen zijn omgeven met myeline
C-vezel
Betrokken bij het doorgeven van chemische stimuli en hitte/kou. De receptor zit aan het einde van de c-vezel, waardoor het signaal langzamer wordt doorgegeven.
Voorbeeld C-vezel
Vanilloid receptor 1
Route van nociceptie
Via projection neurons in de dorsal horn (grijze stof), signaal doorgegeven door ascending neuronen naar de hersenen
Directe route van pijn
Spinothalamic tract
Direct naar de thalamus naar de somatosensorische cortex (binnenkomen van de pijnsignalen), dan naar de PFC voor de subjectieve ervaring van pijn
Indirecte route pijn
Spinobulbar tract
Eerst naar de hersenstam, dan naar het limbisch systeem en daarna naar de PFC. De PFC zorgt voor de subjectieve ervaring van pijn: het ervaren van de emotie die bij pijn hoort.
> Waar je aandacht aan geeft maakt uit hoeveel pijn je voelt.
Hoe kan het pijnsignaal op ruggenmerg niveau worden beïnvloed
Door pijn modulatie: in de dorsal horn liggen niet alleen projection neurons (die het signaal omhoog sturen), maar ook descending neuronen (van boven naar beneden) en interneuronen. Al deze neuronen kunnen het signaal beïnvoeden. Daarnaast kan er van bovenaf ook weer een signaal komen om de pijnprikkel te onderdrukken (gebeurt heel vaak op een dag: het negeren van irrelevante stimuli)
Vijf fasen nociceptie
- Transductie: blootstelling aan stimulus
- Conductie: doorgeven prikkel via de pijnzenuw naar de cellichamen in de dorsal horn
- Transmission: afgeven van signaal aan andere zenuwen in de dorsal horn, als AP hoog genoeg is dan signaal doorgeven aan de hersenen
- Perceptie: ascending neuronen geven het signaal door naar de hersenen, bewustwording van de pijn
- Modulatie: reactie van de hersenen op signaal, emotionele reactie wanneer er een reactie nodig is of onderdrukken van signaal
Substance P
Neuropeptide vrijgelaten door de primary afferent neuronen in de dorsal horn, vergroot de postsynaptische respons en vergroot de activiteit van NMDA receptoren
Analgesie
Wordt ook bewerkstelligt in de dorsal horn en heeft als functie om de pijn meer te onderdrukken zodat dit niet in de weg staat van het functioneren van het organisme, zoals fight/flight
Inhiberen van pijn
- Door opioïden, via opioïde receptoren - verminderen AP in de dorsal horn
- Postsynaptische inhibitie: Mu- en delta opioïds agonisten worden gestimuleerd door opioïden, door op postsynaptische receptoren te gaan zitten en blokkeren daar exciterende NT’s.
- Remmen afgifte van neuropeptide P
> Deze paden zijn allemaal wegen waarmee via medicatie pijn kan worden verminderd/geremd
Acetaminofen
Paracetamol
Acetosal
Acetylsalicylzuur
NSAIDS
Non-steriodal anti-inflammatory drugs
Dus zijn geen steroïden, glucocorticoïden zijn wel steroïden en zijn ook anti-inflammatory
Voorbeelden NSAIDS
Aspirine, ibuprofen
NSAIDS zijn
Prostaglandinesynthetaseremmers: remmen van COX1/COX2
Functie van prostagladinesynthetase
Omzetting van omega-6 naar prostaglandine: prostaglandine zorgt voor koorts, verhogen pijngevoeligheid vanuit het ruggenmerg, zorgt voor constrictie/dilatatie van gladde spiercellen (ligt eraan waar), stolling, bevalling in gang zetten en betrokken bij ontsteking
NSAIDS zorgen dus voor
Minder koorts, minder pijngevoeligheid, vasoconstrictie/dilatatie, anti-stolling, tegen bevalling in gang zetten en anti-ontsteking
Lokale pijnstilling voorbeeld
Lidocaine (ruggenprik)
Functie lidocaine
Zorgt dat lokale signaaltransmissie wordt geblokkeerd, door het blokkeren van VSSC’s, geven AP niet door.
Nadeel ruggenprik
Alle neuronen (Abeta, Adelta en C-vezel) worden geblokkeerd, dus niets meer kunnen voelen en ook geen kou/hitte - dus het liefst zo kort mogelijk
Opioïden voorbeeld
Morfine, opium, heroïne, methadon, codeïne
Werking opioïden
Binding aan opioïde receptoren (Mu, Kappa en Delta), zijn G-protein coupled receptors, die zorgen voor GABA neurotransmissie
Antagonist opioïden
Naloxon
Inverse agonist
Naltrexon (lager dan basisniveau)
Neuropathische pijn bij doorsnijden zenuw
- Zenuw is onderbroken
- Het uiteinde van de zenuw vindt ‘sprouting’ plaats
- Dit zorgt voor het activeren van VSSC’s
- Zenuw gaat uit zichzelf (zonder externe stimuli) een prikkel veroorzaken: ectopische activiteit
Ectopische activiteit + voorbeeld
Misvormde zenuw gaat zelf pijnsignalen genereren
Voorbeeld: fantoompijn
Waar voel je pijn
In het deel wat er niet meer is, dus niet bij de sprout, nog steeds mentale representatie van het gebied
Neuropathische pijn bij beschadiging zenuw
- Axon raakt beschadigd
- Verlies van Schwann cel isolatie
- Op deze plek worden meer VSSC receptoren aangemaakt
- Deze gaan samen meer activiteit genereren: ectopische activiteit
Ephaptic cross-talk
Wanneer er bij een beschadigde Abeta zenuw, die naast een voltage sensitive C-vezel ligt, ionen weglekken naar de C-vezel toe, kan daar ook een AP ontstaan: geeft branderige, zeurende pijn
Vier invloeden van neuropatische pijn
- Ectopische activiteit
- Ephaptic cross-talk
- Verhoging SP: adrenaline/noradrenaline omhoog
- Ontstekingspijn, zorgt onder andere voor sensitisatie
Structuur die de pijn kunnen remmen
PAG: periaquaductal gray (bewegingsgebied) (hoger niveau)
- Integratie van nociceptie gebieden en limbisch systeem: sturen signalen van hersenen naar het ruggenmerg (hoger niveau)
- Stuurt descending neuronen aan, die kunnen zorgen voor de afgifte van natuurlijke opiaten, zoals endorfines, enkefalines, dynorfines (perifeer niveau)
Functie van opiaten
Kortdurende pijnstilling zodat het organisme in staat is om van het gevaar te ontsnappen - remmen de nociceptieve neurotransmissie in de dorsal horn
Functie noradrenaline bij pijn
Remmen neurotransmitter afgifte van primairy afferent neuronen via alfa2-adrenerge receptoren. Actief bij rust.
> Bij sensitisatie wordt deze remming minder!
Functie serotonine bij pijn
Remmen neurotransmitter afgifte van primairy afferent neuronen via5HT1B/D receptoren, maar exciterend bij 5HT3 receptoren (zorgt ervoor dat descending route beter verloopt) - ligt er dus aan waar serotonine aan bindt. Actief in rust.
Natuurlijke pijnremmers
- Endorfines
- Enkefalines
- Dynorfines
- NA
- 5HT MAAR ook betrokken bij versterken van neurotransmissie bij primary neuronen.
Waarom SSRI’s minder geschikt dan SNRI’s voor pijnstilling
SSRI’s blokkeren SERT, waardoor serotonine meer actief is, maar 5HT werkt zowel inhiberend als exciterend, waardoor het minder geschikt is als pijnstilling. SNRI’s blokkeren zowel SERT als NET, waardoor er naast meer serotonine ook meer noradrenaline vrijkomt, wat wel zorgt voor goede remming van de pijn
Toepassing SNRI’s
Bij complexe pijnaandoeningen, psychosomatische aandoeningen bijvoorbeeld. Ook ingezet bij perifere neuropathische pijn (bij DM bijvoorbeeld)
Voorbeelden SNRI’s
Duloxetine
Standaard pijnstillers
Acetaminofen (paracetamol) en NSAIDS
Automutilatie
Zou een beloningssysteem achter kunnen zitten, zou kunnen bijdragen aan het uitlokken van natuurlijke opioïden
Sociale pijn
Te vergelijken met fysieke pijn, is een evolutionair mechanisme - mensen kunnen letterlijk niet buiten de groep leven
Paracetamol bij sociale pijn
Zorgt voor afname van sociale pijn
Verschillen tussen fysieke en sociale pijn
- Sociale pijn wordt veel makkelijker herinnert
- Het zien van fysieke zorgt voor activatie van de dACC en anterior insula, maar niet bij sociale pijn (tenzij iemand in dezelfde groep zit)
> Door paracetamol verminderd de activiteit in de dACC en anterior insula: behandeling van sociale pijn
Hyperalgesie
Pijnlijke stimulus wordt nog pijnlijker ervaren - gevoeliger voor pijn
Allodynie
Niet-pijnlijke stimulus wordt als pijnlijk ervaren (bijvoorbeeld druk, warmte/kou)
Analgesie
Pijn wordt minder erg gevoelt, verminderde gevoeligheid voor pijn
Functionele somatische syndromen hebben naast somatische klachten (vermoeidheid, pijn) ook
Depressie en angst (vermijding!) - dit zijn symptomen van de aandoening, geen depressieve stoornis
Activiteit afhankelijke sensitisatie
Herhaalde activiteit van nociceptie neuronen zorgt voor volgehouden neurale activiteit. Dit zorgt voor structurele veranderingen, waaronder sprouting. Hierdoor kunnen sensitisatie stoornissen ontstaan.
> Men gaat hierdoor beweging vermijden, maar dit zorgt er juist voor dat de gevoeligheid wordt verhoogd (dus activiteit nog hoger in neuronen)
‘Activity dependent’: constant pijn signalen worden afgegeven. Door deze constante input van pijn signalen wordt de pijn vergroot en verlengt: ‘wind-up’.
Activiteit afhankelijke sensitisatie in de hersenen
Verminderde grijze stof in de DLPFC
Segmental central sensitisation
Segmental central sensitization begint bij een werkelijke nociceptieve input, maar door central sensitization worden er veranderingen aangebracht binnen het centrale zenuwstelsel (dorsal horn), zodat de pijn doorgaat ook al is de wond al genezen. Hierdoor kan de pijn ook op abnormale plek worden gevoelt of spontaan worden gevoeld zonder aanleiding.
DUS: sensitisatie op ruggenmergniveau (dorsal horn)
Suprasegmental central sensitisation
Plastische verandering in de hersengebieden van het nociceptieve pad, vooral de thalamus en cortex, in aanwezigheid (bijvoorbeeld gordelroos, zie segmental central sensitization) of afwezigheid van een perifere oorzaak.
> Aanwezigheid perifere oorzaak: verandering vindt plaats in de hersenen in plaats van in de ruggengraad. De hersenen hebben geleerd van de pijnervaring en dit wordt versterkt en permanent gemaakt.
> Afwezigheid perifere oorzaak: spontane activatie van pijn pathways.
Voorbeeld segmental central sensitization
- Hyperalgesia
- Allodynia
Voorbeeld suprasegmental central sensitization
Fibromyalgie, pijn bij depressie, somatische syndromen
Medicatie tegen segmental central sensitization
Alfa2delta ligands - openen van VSCC’s en remmen zo de pijn (AP houdt op).
Mechanisme achter centrale sensitisatie
Fosforylatie van membraanreceptoren in de dorsal horn zorgen voor een verhoging in synaptische efficiëntie, waardoor de pain pathway wordt geopend (de poort, uit de ‘gate theory of pain’) en centrale sensitisatie zorgt voor een pijn perceptie, zonder dat hier een stimulus voor is. De poort kan ook weer sluiten, door bijvoorbeeld vibratie of accupunctuur.
Fibromyalgie (FM)
Fysieke pijn op bepaalde specifieke drukpunten, bij aanhechtingsplekken van spier en bot
Diagnose afhankelijk van
Drukpunten, maar ook hoe patiënt zich voelt. Geen test/scan die gedaan kan worden om diagnose te bevestigen, wel uitsluiten van andere ziekten
Criteria voor FM
- Minstens 11 van de 18 pijnpunten + vermoeidheid, moe wakker worden en/of cognitieve problemen (gaat vaak gepaard met nog meer fysieke symptomen)
- Minsten 3 maanden
- Geen andere aandoening die de symptomen zouden kunnen verklaren
Theorie disfunctioneren FM
> Disfunctioneren van DLPFC neuronen (bij sensitisatie daar ook vaak vermindering van neuronen)
Excitotoxische celdood: rem gaat van cortico-thalamus af
Verhoogde pijn perceptie
Minder EF
Behandeling FM
- Alfa2delta ligands
- SNRI’s
- NRI’s
- NDRI’s
Voorbeelden alfa2delta ligands
Gabapentine en pregabaline (anti-epileptica)
Voorbeelden SNRI’s
Duloxetin, milnacipran, venlafaxine, desvenlafaxine
Werking alfa2delta ligands
Binden aan open VSCC’s: geen calcium influx, AP stopt. Zijn use dependent - alleen binding bij signaal overdracht.
OPZOEKEN!
Medicatie diabetische neuropathie
- Anti-epileptica (gabapentine en pregabaline), TCA’s, opioïden
Perifere pijn
Buiten het centrale zenuwstelsel, als het begint als perifere pijn maar doorgaat als chronische pijn, kan het veranderingen teweeg brengen in centraal zenuwstelsel pijn mechanismen, die de originele perifere pijn kunnen vergroten. Hierdoor komt er als het ware extra pijn bij. Hierdoor kunnen chronische pijncondities waarbij de pijn oorspronkelijk perifeer was, aangepakt worden met psychotropische medicatie die op centrale pijn mechanismen inwerken.
Centrale pijn
Binnen het centrale zenuwstelsel. Veel chronische pijncondities zijn oorspronkelijk nooit perifeer geweest maar begonnen al als centrale pijn, vooral condities geassocieerd met meerdere onverklaarbare pijn/fysieke symptomen, zoals depressie, angst en fibromyalgie. Deze zijn geassocieerd met emotionele symptomen, waardoor deze pijn lange tijd als ‘niet echt’ werd beschouwd. Tegenwoordig worden deze condities als vormen van chronische neuropathische pijnsyndromen geclassificeerd.
Interneuron
Neuron die met zijn cellichaam, axonen en dendrieten in het ruggenmerg liggen - kunnen zowel inhiberend als exciterend zijn
Projection neuronen
In de dorsal horn die input krijgen van primairy afferent neuronen en/of interneuronen en die het signaal doorgeven naar de hersenen
Somatosensorische cortex
Zorgt voor de gewaarwording van de sensaties van het lichaamsdeel die de signalen afgeeft.
VSCC’s bij centrale sensitisatie
Door sterke of herhaalde actiepotentialen kunnen de VSCC’s langer open blijven, waardoor er een excessieve hoeveelheid neurotransmitters in de synaptische spleet terecht komt en de postsynaptische neuron sterk gestimuleerd wordt. Zorgt uiteindelijk voor veranderingen op moleculair, synaptisch en structureel gebied (centrale sensitisatie).
> Alfa2delta kan excessief geopende VSCC’s sluiten!
Verschil normale pijn en neuropathische pijn
Normale pijn (nociceptieve pijn) wordt ervaren wanneer een primaire afferente zenuw gestimuleerd wordt en uiteindelijk pijn in de hersenen via verschillende pathways wordt ervaren. Neuropathische pijn komt voor wanneer er schade is aan/ of een deel van het perifere of centrale zenuwstelsel niet goed functioneert en wordt veroorzaakt door activatie van nociceptieve neuronen. Dit gebeurt bij sommige neuropathische pijn condities: het signaal van nociceptieve pijn blijft aanhouden, zonder dat daar een stimulus voor is. Perifere sensitisatie: wanneer neuronale schade zorgt voor elektrische activiteit in neuronen, waardoor cross-talk tussen de neuronen kan plaatsvinden en ontstekingsprocessen op gang komen.
Hoe werken NSAIDS, opioids, SNRIs, alpha2delta ligands
o NSAID’s: werken op Aβ vezels, Aδ vezels en C-fibers (perifeer zenuwstelsel)
o Opioïden: werken in op de dorsal horn (centraal zenuwstelsel)
o Alfa2delta liganden: blokkeren overactieve VSCC’s
o SNRI’s: boost zowel NA als serotonine, zorgt dat descending neuronen geremd zijn in rust.
Opioïden in de NA spinal circuit
Locus coeruleus.
Remt neurotransmitter afgifte van de primaire afferente neuronen via inhibitoire alfa2-adrenerge receptoren. Dit is de reden waarom alfa2-agonisten (clonidine) pijn kunnen verlichten.
Symptomen: lage rug pijn, buikpijn, spierpijn/gewrichtspijn
Opioïden in de 5HT spinal circuit
Raphe nucleï.
Remt primaire afferente neuronen via postsynaptische 5HT1b/d receptoren. Deze inhibitoire receptoren zijn G-protein-coupled en beïnvloeden indirect ionkanalen tot hyperpolarisatie van de zenuweinden en remmen nociceptieve neurotransmitter afgifte. Maar 5HT is ook een component die in stimulerende pathways in het ruggenmerg voorkomt (in bepaalde gebieden van de dorsal horn). De combinatie van remmende en stimulerende werking van 5HT verklaard waarom SSRI’s (verhoogd alleen serotonine niveau) niet consistent gebruikt kunnen worden tegen pijn, terwijl SNRI’s (werken zowel op serotonine als NA) wel effectief zijn in neuropathische pijn en FM.
Opioïden vs SNRI’s/alfa2delta
Opioïden werken beter als pijnstiller dan de andere twee, maar werken minder goed bij chronische pijn
4 kenmerken neuropathische pijn
- Ectopische activiteit
- Efatische crosstalk
- SA omhoog
- Inflammatie omhoog
