College 8: Pharmacology in dementia

Question 1

Degeneratieve dementie

Answer 1

Verlies van neuronen door pathologie in de hersenen

Alzheimer, Lewy body, PS, MSA, frontotemporale dementie, progressieve supranucleus verlamming, etc.

Question 2

Hoe dementie herkenbaar

Answer 2

Door beloop, vooral te onderscheiden als het nog niet verder gevorderd is (want dan meer symptomen en veel overeenkomsten tussen de verschillende vormen)

Question 3

Absolute zekerheid dementie diagnose

Answer 3

Post-mortem

Question 4

NINCDS-ADRDA criteria

Answer 4

• Definite
• Probable
• Possible
• Unlikely

Question 5

Non-degeneratieve dementie

Answer 5

Systeemziekte over het hele lichaam, die ook invloed heeft op de hersenen. Ziektebeelden kunnen ook kenmerken geven van dementie, daarom altijd lichamelijk onderzoek om dit uit te sluiten.
Voorbeelden: vasculaire dementie, HIV dementie (infectie), Cushing, MS (demyelinisatie)

Question 6

Waarschijnlijkheidsdiagnose aan de hand van

Answer 6

• MRI scan (atrofie)
• CSF: biomarkers
• PET scan: eiwitten in hersenen afbeelden

Question 7

Probleem bij scans

Answer 7

Alleen te gebruiken tot 75 jaar, dementie vaak daarna pas ontdekt

Question 8

Dementie vs delier

Answer 8

• Delier is plotselinge verwardheid, dementie is progressief beloop
• Delier kan wisselen in cognitie
• Delier heeft een uitlokkende factor: operatie, slapeloosheid, psychofarmaca

> Demente ouderen kunnen sneller in een delier komen
Hoe kwetsbaarder en hoe meer uitlokkende factoren, hoe hoger de kans op een delier

Question 9

Predisposing factoren

Answer 9

• Infectie
• Cerebrovasculaire ziekte
• Systemische ziekte
• Uitgelokt met medicatie

Question 10

Provocative factoren

Answer 10

• Operatie
• Verblijf op IC
• Verandering van omgeving
• Slapeloosheid
• Psychofarmaca

Question 11

Medicatie die invloed hebben op cognitie

Answer 11

TCA (anticholinergisch, verstoord de processen waar acetylcholine bij betrokken is), antihistaminerge, sederende medicatie, anti-epileptica (klassieke), antipsychotica, morfine, prednison, lithium

Question 12

Amyloïd cascade Alzheimer

Answer 12

• Door een mutatie in het knipenzym Beta-secretase wordt APP (transmembraan eiwit) op een verkeerde manier geknipt: hierdoor ontstaat amyloïd-beta (Abeta42). OF door afwezigheid van juiste ApoE (ruimte Abeta42 op).
• Beta-amyloïd klonteren samen en vormen plaques
• Hersenen willen van plaques af en er komt een ontstekingsreactie op gang: zorgt voor het afsterven van neuronen, proces gaat sneller achteruit en daardoor cognitie ook sneller achteruit

Question 13

Tangles Alzheimer

Answer 13

Door de ontsteking vindt er hyperfosforilatie plaats van Tau-eiwitten, waardoor tangles ontstaan.

Question 14

Wat gebeurt er voor de achteruitgang van cognitie (fase I)

Answer 14

• Amyloïd is zichtbaar op PET, Abeta in CSF omlaag (want vorming van plaques, dus minder in CSF), nog geen symptomen want persoon functioneert op cognitieve reserve

Question 15

Wat gebeurt er bij MCI (fase II)

Answer 15

CSF Tau gaat omhoog en er vindt neurodegeneratie plaats: te zien op PET en MRI
Klachten: episodisch geheugen

Question 16

Wat gebeurt er bij dementie (fase III)

Answer 16

Men krijgt meer symptomen en men gaat hulp zoeken, na onderzoek wordt de diagnose dementie vaak gesteld.

Question 17

Volgorde van klachten

Answer 17

• Stemming (zijn mensen zich vaak niet bewust van dat dit een symptoom van dementie kan zijn - het onderscheid tussen dementie en depressie kan lastig zijn omdat beide condities cognitieve stoornissen veroorzaken). Later gaan stemmingsstoornissen weer weg.
• Cognitie: progressieve achteruitgang
• Functionele afhankelijkheid
  »> Hulp zoeken - diagnose
• Gedragsproblemen
• Motorische problemen

Question 18

Veel voorkomende symptomen

Answer 18

Stemming, korte termijn geheugen, oriëntatieproblemen (wie/wanneer/waar), visuoconstructief, organisatie (EF), apathie en persoonlijkheidsveranderingen.

Question 19

Genezing

Answer 19

Geen. Advies: regelmatig sporten, structuur gedurende de dag aanhouden, gezond eten, sociaal actief blijven en cognitief gestimuleerd blijven.

Question 20

Onderzoek focus op

Answer 20

Preventie plaque vorming: patroon van biomarkers ontdekken, behandeling geven en kijken of dit werkt

Question 21

Voorbeelden mogelijke remming van plaquevorming

Answer 21

• Beta secretase remmers
• Stimuleren van alfa-secretase
• Ontsteking hersenen tegengaan - actieve immunotherapie

Question 22

Kwakzalvers

Answer 22

• Ginkgo Biloba
• Vitamine E
• NSAIDS
• Selegilin
• Oestrogenen

Question 23

Farmacologie voor Alzheimer

Answer 23

• Cholinesterase remmers: tekort van ACh wordt opgevangen door de afbraak van ACh tegen te gaan (wordt zowel presynaptisch heropgenomen als postsynaptisch opgenomen)
  > nog wel plaquevorming, maar neurotransmissie ACh gaat wel door. Bij milde, matige Alzheimer
• NMDA antagonist: weinig gegeven

Question 24

Meest gangbare cholinesterase remmers

Answer 24

Revastigmine en galantamine

Question 25

Verboden medicatie

Answer 25

Anticholinerge middelen: oxybutinine (bij urine retentie), TCA’s, cimetidine en amantadine

Question 26

Doelen behandeling bij Alzheimer

Answer 26

Minder snel achteruit (symptomatische farmacologie) & langer thuis!

• Tegengaan van afhankelijkheid: verbeteren cognitie en ADL
• Verbeteren gedrags/emotionele problemen: apathie, depressie, wanen, hallucinaties, agitatie, agressie

Question 27

Probleem bij onderzoek Alzheimer

Answer 27

Ouderen zijn terughoudender om mee te werken, omdat ze vaak al veel medicatie hebben. Daarnaast zijn ze gevoeliger voor bijwerkingen. Vaak worden er ook maar kleine effecten gevonden.

Question 28

Bijwerkingen cholinesterase remmers (ACh-I)

Answer 28

Misselijkheid, diarree, gewichtsverlies, hoofdpijn, vallen, duizelig, bradycardie

Question 29

Voorbeeld van NMDS antagonist

Answer 29

Memantine

Question 30

Werking memantine

Answer 30

Blokkeert de pathologische activatie van NMDA receptoren.

Question 31

NMDA receptor normaal

Answer 31

In rust wordt er wel glutamaat afgegeven, maar omdat magnesium op NMDA zit ontstaat er geen actiepotentiaal. Wanneer bij cognitieve activiteit het glutamaat in grotere hoeveelheden wordt afgegeven, gaat magnesium van NMDA af, Na+ gaat erin en wordt de AP doorgegeven

Question 32

NMDA pathologisch

Answer 32

In rust blokkeert magnesium NMDA niet, waardoor glutamaat aan NMDA kan binden en afhankelijk van de hoeveelheid van glutamaat, wordt de AP doorgegeven. Wanneer er een echt signaal is, kan er geen goed onderscheid worden gemaakt tussen het signaal en de noise, waardoor het signaal verloren gaat. Er vindt geen herstel plaats, waardoor er constant ‘signalen’ (vaak noise) wordt doorgegeven.
> Gevolg: schade aan neuronen en neurodegeneratie!

Question 33

NMDA + memantine

Answer 33

Verlaging van noise doordat memantine selectief bindt aan NMDA receptoren (alleen in rust). Bij signaal gaat memantine va NMDA af en kan het echte signaal worden doorgegeven
> Gevolg: geen schade aan neuronen

Question 34

Toepassing memantine

Answer 34

Vooral bij gevorderde Alzheimer. Combinatie met ACh-I zorgt niet voor een veel grotere verbetering, dus niet relevant.

Question 35

Aanpak gedragsproblemen

Answer 35

• Fysieke ongemakken weghalen
• Hoge druk om medicatie voor te schrijven, maar helpt vaak niet
• Effecten van medicatie (Ach-I, SSRI, antipsychotica en lorazepam) zijn gering

First choice of treatment: ACh-I, omdat antipsychotica in hogere dosering nadelig werken op cognitie en veel fysieke risico’s met zich meebrengt. SSRI als depressie erachter steekt.

Question 36

Nadeel lorazepam

Answer 36

Werkt sederend: verhoogd risico op vallen

Question 37

Aanpak psychose bij dementie

Answer 37

• Moeilijk te behandelen met antipsychotica: te hoge dosis werkt nadelig voor cognitieve problemen (parkinsonisme) en geven fysieke problemen: HVZ risico, kans op verslikken > longontsteking > dood

Dus behandelen met lage dosis antipsychotica, ACh-I wel bij Parkinson, niet bij Lewy body

Question 38

Aanpak depressie bij dementie

Answer 38

Bij apathie: ACh-I

Anders: SSRI

Question 39

Polyfarmacy

Answer 39

Gebruik van meerdere medicijnen kan invloed hebben op cognitief functioneren, zorgt voor meer bijwerkingen, maar ook kwetsbaarder maken voor andere aandoeningen.

Question 40

HARM studie uitkomst

Answer 40

Bij meer dan de helft van de ouderen zouden ziekenhuisbezoeken mogelijk voorkomen kunnen worden (ziekenhuisopnamen vaak gerelateerd aan medicatie). Verminderde cognitie zorgt voor 12 keer meer kans op geneesmiddel gerelateerde opname.

Kans op opname vergroot met het aantal medicijnen wat men neemt

Question 41

Farmacokinetische veranderingen bij ouderen

Answer 41

• Verandering nierfunctie
• Verandering CYP450 (metabolisme medicatie)
• Andere vet/water verdeling, zorgt voor veranderde opname van hydrofiele/lipofiele stoffen (andere halfwaarde tijd, door opeenstapeling kan men zelfs overlijden)

Question 42

Verandering farmacodynamiek bij ouderen

Answer 42

Wat het medicijn met het lichaam doet is ook anders, enzymen in de lever raken sneller overbelast waardoor men sneller bijwerkingen ervaart.

Question 43

Waarom moeilijk om medicijnen voor ouderen te vinden

Answer 43

• Ouderen vaak geexcludeerd uit onderzoek
• Onderzoek gericht op monotherapie, zegt dus niets over de interactie tussen medicatie
• Ene medicijn werkt goed op de ene aandoening, maar slecht voor de andere aandoening

Question 44

Optimaliseren van polyfarmacologie

Answer 44

Kijken naar welke medicijnen onnodig zijn, welke veel bijwerkingen geven, welke veel met andere medicatie interacteert, aanpassing dosis

Kritisch zijn naar medicatie die cognitie beïnvloeden of op de gezondheid in het algemeen.

Question 45

Theorieën van Alzheimer focust op amyloïd vorming

Answer 45

Maar is een theorie, deze staat onder spanning.