College 3: Psychopharmacology of Depression Flashcards
Belangrijke NT’s bij depressie
Dopamine, serotonine en noradrenaline
Verschil tussen emoties, mood en affect
Emoties zijn op de korte termijn (hoe je je nu voelt), mood is van de afgelopen weken (algemene stemming, dit vraag je meestal in een onderzoek) en affect is hoe mood zich in observeerbaar gedrag laat zien
Bipolair I
Vooral manisch, depressieve episode is niet nodig voor deze diagnose, maar kan wel voorkomen.
Dit type komt niet veel voor.
Bipolair II
Tenminste één hypomanische en één depressieve episode - fluctuaties tussen manische en depressieve episoden.
Cyclothymisch
Hypomanische episoden en depressieve episoden die niet aan de volledige criteria voldoen van major depressive episode
Somatische/vegetatieve symptomen depressie
- Gewichtstoename of afname
- Meer of minder slaap
- Psychomotorisch veranderingen (agitatie, retardatie)
Psychologische symptomen depressie
- Depressieve stemming (!)
- Verlies van plezier (!)
- Verminderde concentratie
- Vermoeidheid/weinig energie
- Gevoel van schuld of waardeloosheid
- Zelfmoordgedachten
Depressie vaak comorbiditeit met
Angststoornissen en andere emotionele componenten
Doel farmaca
Recurrent episode voorkomen
Mixed episode
Voldoen aan de criteria van zowel manische als depressieve episode (fluctueert zo snel dat je het niet uit elkaar kan houden)
Waarom meer BP
Manie wordt gevolgd door depressie, men zoek vaak alleen hulp bij depressie en niet bij manie. Men wordt dan gediagnosticeerd met een depressie. Manie uitvragen is heel belangrijk, omdat dit een duidelijke richting geeft voor interventie.
Ongeveer de helft van de mensen gediagnosticeerd met unipolaire depressie zijn bipolair!!
Waarom antidepressiva niet goed bij bipolair
Verhoogd risico op manische episode (verhoging van stemmingswisselingen), impulsiviteit en zelfmoord (door impulsiviteit?)
Symptomen manische episode
- Grandiositeit, verhoging zelfvertrouwen (1/2)
- Verhoogd doelgericht werk (2/2)
- Risico nemen
- Minder behoefte aan slaap
- Snel afgeleid/moeilijk concentreren
- Meer/sneller praten
- Snelle ideeën/gedachten
(- ICD: ook verhoogde beleving van sensorische input)
Who’s your daddy?
Genetica: is er familiegeschiedenis?
Where is your mommy?
Is er iemand die extra informatie kan geven over de geschiedenis van de patiënt?
Deze vragen zijn belangrijk om uit te vragen om onderscheid te maken tussen MDD en BP
Bipolair III
Patiënt heeft manie ontwikkelt in reactie op antidepressiva (verkeerde diagnose unipolaire depressie - substance induced DSM)
Verschillende hersengebieden verschillende functies
- In de hersenen sprake van netwerken
- Geen 1:1 relatie tussen activiteit in hersengebied en hoe iemand zich voelt
- Grote verschillen tussen individuen welke hersengebieden geactiveerd worden bij een specifieke functie, wel globale index
- Brodman’s area’s: meer precieze locatie dan functionele units?
Locatie psychologische symptomen
Vooral frontaal
Locatie somatische/vegetatieve symptomen
Meer mediaal frontaal (limbisch systeem)
Functie dorsolaterale PFC
Cognitief functioneren: EF, probleem oplossen, analyseren van problemen
Functie orbitofrontaal cortex
Impulsregulatie, compulsies, drive (aanknooppunt bij manie!)
Functie anterior cingulate cortex (ACC)
Dorsaal - selectieve aandacht
Ventraal - emotie regulatie (depressie, angst)
Aanknooppunt antidepressiva!
Ventromediale PFC
Emotie processing
Response
50% van symptomen verminderd
Remissie
Alle symptomen weg
Werking antidepressiva
1/3 spontaan herstel, 1/3 placebo, 1/3 actieve werking
Volgorde effecten van antidepressiva
Eerst bijwerkingen (direct na inname), therapeutisch effect meestal pas na 6 weken.
Hoe van bijwerkingen naar therapeutisch effect
Na inname AD’s gaan de NT’s direct omhoog. Maar omdat er eerst weinig NT’s waren, zijn er op de neuronen meer receptoren aangemaakt en deze zijn hypersensitief. Door AD’s direct meer NT’s, waardoor deze NT’s direct weer worden opgenomen - blijven dus niet langer actief en dit zorgt ook voor bijwerkingen (verhoging van AP’s?). Als de NT’s een tijdje in hoge concentraties aanwezig zijn geweest worden de receptoren gedownreguleerd, waardoor de NT’s niet allemaal meer in één keer worden opgenomen en waardoor de NT’s dus langer actief blijven > therapeutisch effect!
Problemen in aantonen therapeutische werking van AD’s
- RCT heeft gestructureerde omgeving, komt niet overeen met echte leven
- Individuele reacties en bijwerkingen worden niet duidelijk uit RCT
- Placebo effect kan per onderzoek verschillen > MAAR placebo effect bij zowel controle als AD, dus kan je tegen elkaar wegstrepen
- Geld aan patiënt en arts > MAAR zorgt niet voor verschil controle en interventiegroep
- Exclusie van mensen met zware depressie > MAAR laat alleen zien dat er verschil in reactie is bij verschil in depressie
Conclusie: grootste probleem is GENERALISEERBAARHEID
Hoeveel procent begint niet aan AD bij meedoen aan onderzoek
30%
Restsymptomen
Vooral fysiek: slaap, vermoeidheid, concentratie, interesse en pijnklachten - lijkt op sickness behaviour. Dus AD’s minder goed op somatische klachten!
Ongeveer 20% heeft restsymptomen
Apathie recovery
Verlaging van negatieve stemming, maar geen verhoging van positieve stemming (apathie)
Hogere relapse
Bij mensen die al meerdere medicijnen hebben geprobeerd, moeilijk te behandelen mensen
AD’s werken heb beste bij
24-65 jaar.
AD’s werken minder goed bij
Vroege dementie: verlies van interesse en cognitieve problemen.
Monoamine hypothese
Oude theorie:
Depressie wordt veroorzaakt door algeheel laag niveau van monoamines, waardoor verhoging hiervan zou zorgen voor verminderen van depressieve symptomen.
MAAR: uit de praktijk blijkt niet dat er direct een therapeutisch effect is, die komt pas weken later.
Neurotransmitter receptor hypothese
Nieuwe theorie die ook verklaard waarom het therapeutisch effect pas na een paar weken komt:
- Lage niveau’s van monoamines zorgt voor up-regulatie van postsynaptische receptoren
- AD’s verhogen monoamines, maar receptoren zijn sensitief en zijn met veel, waardoor NT’s direct worden opgenomen > bijwerkingen.
- Na tijd: down-regulatie van receptoren, NT’s langer actief, geeft therapeutisch effect en vermindering van bijwerkingen
Is het resultaat van verandering van genexpressie van BDNF
Ligand efficacy
Hoe goed is de binding van ligand en receptor
Emotie hoge serotonine
Verlaging NA
Emotie hoge noradrenaline
Verlaging NA en verhoging PA
Emotie hoge dopamine
Verhoging PA
Monoamines
Zijn van amonia afgeleid, waarbij een H+ groep wordt vervangen door een andere groep, waardoor een andere monoamine wordt gemaakt.
Dit zijn: catecholamines, serotonine, histamine, melatonine en tryptamine
Cathecholamines
Is een monoamine met een catecholgroep (benzeen met 2 x OH)
Verlaging van NT’s presynaptisch
- Afbraak door MAO/COMT
- Reuptake door neurotransmitters transporters (NET, SERT, DAT, GAT, GlyT, EAAT).
- Autoreceptoren (negative feedback)
Verlaging van NT’s postsynaptisch
- G-protein: chemisch signaal buiten de cel zorgt voor veranderingen binnen de cel (via second messenger)
- Ion channel linked systems
Voorbeeld: cAMP (kan kinase activeren)
Werking van medicatie is afhankelijk van
- Bindingsaffiniteit: past het
- Ligand efficacy: hoe goed wordt binding gemaakt
Van tyrosine naar NE
Tyrosine - Dopa - Dopamine (!) - NE
Dopamine is dus precursor van NE!
Vier manieren waarop NT synaptische spleet kan verlaten
- Reuptake (DAT, SERT, NET)
- Autoreceptoren
- Afbraak door monoamine oxidase (MAO)
- Binding aan postsynaptische neuron: EFFECT
AD’s serotonine
SSRI’s, SNRI’s, TCA’s
AD’s noradrenaline
SNRI’s, TCA’s, NRI’s, NDRI’s
AD’s dopamine
NDRI, sommige TCA’s
Voorbeeld NRI
Atomoxetine, reboxetine
Voorbeeld NDRI
Bupropion
Toepassing SSRI’s
Vooral als negative affect het kernsymptoom is
Voorbeelden SSRI’s
Fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram
Werking SSRI’s
Blokkeren SERT, waardoor er serotonine verhoogd en langer beschikbaar blijft in synaptische spleet.
Aan welke kant werken SSRI’s het eerst
Early SSRI respons is aan somatodendritische kant en niet aan presynaptische axon terminaal
Bij welke symptomen SSRI’s toepassen
Depressieve stemming, schuld, waardeloosheid, zelfmoord - dit zijn de paden waar 5HT betrokken zijn!
Welke NT’s bij depressieve stemming
5HT, NE en DA
Bij schuld en waardeloosheid
5HT
Bij eetgedrag en vermoeidheid
NE en DA
Bij slaap en psychomotorische agitatie/retardatie
Allemaal
Bij gewicht
5HT
Bij EF
NE en DA
Wanneer voor DA, NE of 5HT kiezen
NE: voordeling bij zowel minder PA als meer NA
DA: bij lage PA
5HT: bij hoge NA
Hoe komt het dat AD’s pas zo laat werken
- Door lage niveau’s NT’s is de cel hyperactief en receptoren aan beide zijden hypersensitief geworden (nemen alles snel op)
- Toediening AD’s: blokkade SERT bij autoreceptor, geen rem meer op afgifte, verhoging van 5HT aan somatodendritische kant
- Door hoge niveau’s van 5HT niveau’s gaan autoreceptoren aan deze kant downreguleren. Minder receptoren, maar ook minder responsief.
- Door downregulatie autoreceptoren wordt 5HT afgifte niet meer gereguleerd, meer 5HT afgegeven bij axon > THERAPEUTISCHE WERKING.
- Dit zorgt voor downregulatie/desensitisatie van postsynaptische receptoren > MINDER BIJWERKINGEN
Voorbeelden van bijwerkingen
- Onrust (agitatie), angst, paniek: amygdala/limbisch systeem.
- Motorische veranderingen: DA op basale ganglia
- Misselijkheid: hypothalamus en hersenstam
- Op de langere termijn: gewichtstoename, afname libido
SSRI’s naast depressie ook toepasbaar bij
Angststoornissen, paniekstoornis, OCD, eetstoornissen, chronische pijn (fibromyalgie), premenstruale stoornissen, soms ook PTSS
Effectiviteit SSRI’s
Mild/moderate: niet tot weinig werking
Severe: weinig tot voldoende werking
Probleem SSRI onderzoek
Enorme publicatiebias: onderzoeken met geen effect vonden vaak niet gepubliceerd
Toepassing SNRI
Net als SSRI: als negative affect kernsymptoom is van depressie
Werking SNRI
Op zowel 5HT als NA, maar ook DA (NET heeft ook sterke affiniteit met DA)
Nadeel SNRI
Niet geschikt voor mensen met HVZ, door noradrenaline wordt het sympatisch zenuwstelsel gestimuleerd, waardoor de bloeddruk omhoog gaat
Toepassing TCA’s
Zowel NA als 5HT. Erg effectief, maar blokkeert ook veel andere receptoren, waardoor men grotere kans heeft op cardiovasculaire complicaties. Daarom bloedplasma vaak laten checken!
Voorbeelden TCA’s
Amitriptyline, nortriptyline, clomipramine
Werking MAOI (MAO inhibitors)
Remt de afbraak van vooral NA, maar ook DA en 5HT
Nadeel MAOI
Bijwerkingen waren vroegen onomkeerbaar (selective MAO-A inhibitors), tegenwoordig wel (moclobemide)
MAO-A
NA, 5HT en DA
MAO-B
DA: belangrijk bij Parkinson
Welke stof in voedsel kan plaats van NA innemen in blaasjes
Tyramine
Twee problemen met RTC’s van antidepressiva
- Generaliseerbaarheid: onderzoek naar volwassen mannen
- Geen informatie over lange termijn effecten (vaak kortdurend onderzoek)
Wanneer mood stabilizers
Bij geschiedenis van manie
Voorbeelden mood stabilizers
Lithium carbonate, antiepileptica
Relapse
Terugval als men nog in de klinische fase van herstel zit
Recurrence
Terugval als er al complete remissie is geweest
Langdurig gebruik antidepressiva
Meer succes in remissie, dus doorgaan met antidepressiva lijkt wenselijk. Minder recurrent depressie daardoor.
Depressie: psychomotorische klachten
Cerebellum
Depressie: concentratieproblemen
PFC
Depressie: verlies plezier
PFC, nucleus accumbens
Depressie: zelfmoord
PFC, amygdala
Depressie: verlaagde stemming
PFC, amygdala
Depressie: schuld
Amygdala
Depressie: waardeloosheid
Amygdala
Depressie: vermoeidheid
PFC (psychomotorische mentale vermoeidheid), stratium (psychomotorische fysieke vermoeidheid), nucleus accumbens, hersenstam
Depressie: slaap/eetgedrag
Hypothalamus
BP: PFC
Racing thoughts, grandiositeit, afleidbaarheid, verhoogde spraak, stemming, risiconeming
BP: Basal forebrain
Minder slaap, meer arousal
BP: Nucleus Accumbens
Racing thoughts, doelgericht werken, grandiositeit
BP: stratium
Motorische agitatie
BP: thalamus
Verminderde slaap, arousal
BP: amygdala
Stemming
BP: Hypothalamus
Verminderde slaap, arousal
Zes hoofdgroepen antidepressiva
SSRI’s (selective serotonin reuptake inhibitors), SNRI’s (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors), NRI’s (norepinephrine reuptake inhibitors), NDRI’s (norepinephrine dopamine reuptake inhibitors), SPARI’s (serotonin partial agonist reuptake inhibitors), MAOI (MAO inhibitors), SARI’s (serotonin antagonist reuptake inhibitors)
