Chimie SNA - Système cholinergique Flashcards
Lorsqu’on parle de Rx cholinergiques, quels sont les 3 types d’agents que l’on peut retrouver?
1) Agonistes directs (liaisons aux R musca. et nico.)
2) Agonistes indirects (IAChE)
3) Antagonistes sélectifs (muscariniques)
Quels sont les 3 agonistes des récepteurs cholinergiques?
1) ACh (physiologique, interagit avec les 2 R)
2) Muscarine (spécifique aux R muscarin.)
3) Nicotine (spécifique aux R nicotin.)
Parmi les 3 agonistes cholinergiques de base, le(s)quel(s) est(sont) des ammoniums quaternaires et le(s)quel(s) est(sont) des amines tertiaires?
1) L’ACh et la muscarine sont des ammoniums quaternaires (chargés)
2) La nicotine comporte 2 groupes aminés tertiaires intégrés dans des cycles pyridine et pyrrolidine
Quels sous-récepteurs muscariniques retrouve-t-on dans le SNC?
Les 5 (M1,M2…M5)
Quelle est la localisation principale des récepteurs M1, M2 et M3?
M1 = neuronaux
M2 = cardiaques
M3 = muscles lisses, glandes, muscles lisses vascu.
Quelle est la localisation principale des récepteurs NN (nicotiniques neuronaux) et NM (nicotiniques musculaires)?
NM= jonction neuromusculaire
NN = ganglions autonomes
Décrivez les 6 étapes de stockage et transport de l’ACh.
- La choline est associée à l’acétyl-CoA dans le neurone cholinergique (formation ACh)
- Emmagasinage de l’ACh dans des vécisules (protection contre dégradation)
- Fusion des vésicules avec membrane axonale et exocytose
- Liaison de l’ACh aux récepteurs cholinergiques post-synaptiques
- Dégradation/hydrolysation rapide par AChE dans la fente synaptique (en choline + acétate)
- Réabsorption de la choline dans le neurone présynaptique par transport actif (étape limitante)
Vrai ou faux. Les médicaments agonistes/antagonistes muscariniques présentement sur le marché sont capable d’une bonne sélectivité au niveau des sous-types de récepteurs (M1-M5).
Faux. Peu de sélectivité dans les interactions avec les différents sous-récepteurs (sauf pour les agents les plus récents)
Le pont éthyle de l’ACh peut-il être substitué?
Seulement sur le C bêta (du coté acétyloxy)
L’ester est-il absolument nécessaire sur l’ACh?
Il est important, mais peut être remplacé par un groupement capable de faire des liaisons H (ex: éther ou lactone)
Pour quelle raison l’ACh ne peut pas être administrée telle quelle?
L’ACh comporte des dérivés ammoniums (chargés) et ne peuvent donc pas être absorbés PO. Même si administré IV, ACh est hydrolysée très rapidement
Structurellement, comment est-il possible d’abolir l’effet hydrolytique de l’AChE sur l’agoniste?
En remplaçant le groupement acétoxy de l’ACh par un groupement carbamate (amine tertiaire + COO), un groupement éther (muscarine) ou alors en intégrant la fonction ester dans une structure cyclique
Comment est-il possible d’abolir l’effet nicotinique sans modifier l’effet muscarinique de l’ACh?
Substitution du C bêta du pont éthyle avec un CH3
Nommez 3 antagonistes muscariniques.
1) Atropine
2) Scopolamine
3) Homatropine
Quelles sont les caractéristiques structurelles des dérivés de l’atropine (synthétiques)?
1) Groupe acyle volumineux
2) Encombrement disposé adéquatement
3) Régions liantes à la surface du récepteur à proximité immédiate du site de fixation de l’ACh (du côté de l’acétyl)
4) Régions hydrophobes surnuméraires flanquent le site de fixation de l’ACh donnant l’aspect d’un «Y» ou d’un «T» au site de liaison
Quels sont les 2 grandes catégories d’antagonistes muscariniques?
1) Ammoniums quaternaires
2) Amines tertiaires
Quelles sont les 4 caractéristiques associées aux ammoniums quaternaires ainsi que leur nomenclature générique?
1) Complètement ionisés
2) Absorption orale très faible
3) Action locale
4) Longue durée d’action
*«ium» (ex: Ipratropium)
Nommez 4 caractéristiques des amines tertiaires.
1) pKa 8-9
2) très bien absorbés oralement
3) les plus liposolubles ont l’N terminal incorporé dans un cycle
4) Ont la capacité de passer la BHE (ex: orphénadrine)
Par où l’ACh se lie au récepteur?
Par son N terminal chargé (ammoniums quaternaires sont donc plus actifs, puisque chargés complètement, tandis que seulement forme ionisée d’amines tertiaires peut se lier)
De quelle nature les substituants de l’N doivent-ils être pour un bon antagoniste muscarinique?
De nature alkyle (Me, Et, cyclique)
Au niveau de la chaîne aliphatique (pont éthyle chez ACh), quelle longueur maximale peut-elle atteindre?
La chaîne aliphatique contient de 2 à 4 CH2 (mais les antagonistes les plus puissants ont 2 CH2)
L’ester est-il nécessaire chez les antagonistes muscariniques?
Non, mais les antagonistes les plus puissants possèdent un ester (COO) qui peut cependant être remplacé par un OH, un éther ou même un carbinol
Parmi les substituants terminaux du côté «acétyl», combien au moins doivent être un cycle aliphatique ou aromatique?
Au moins 1 (confère solubilité et interaction hydrophobes pour bloquer effet agoniste)
La nicotine est-elle un acide faible ou une base faible?
Dibase faible (pKa = 8.0 et 3.0)
