Cerebral ischemi ✓ Flashcards
Hur stor andel av cerebrovaskulära sjukdomar beror på ischemisk stroke respektive hemorragisk stroke?
80% ischemisk stroke
20% hemorragisk stroke: Om dett uppstår en blödning i själva hjärnparenkymet dvs intracerebralt eller intracerebellär så kommer blödningen ta plats i hjärnan och utöva tryck på den omgivande hjärnvävnaden så att det ändå uppstår en slags ischemi. Hemorragiska strokes har alltså också ischemiska inslag.
Cerebrovaskulära sjukdomar är den tredje vanligaste dödsorsaken i Sverige, vilka kommer först?
Cardiovaskulära sjukdomar och cancer är vanligare än cerebrovaskulära dödsorsaker. Cerebrovaskulära sjukdomar är dock vanligaste orsaken till långvarig sjuklighet.
När blir det cerebrala blodflödet (CBF), patologiskt?
Man brukar säga att CBF behöver halveras för att ge en påverkan på funktion, men detta är helt beroende på vilket hjärnområde denna reduktion av blodflöde inträffar i.
När blodflödet väl är nere i ca 10-20 ml per 100gr hjärnvävnad per minut så kommer cellerna ha svårt att upprätthålla jongradienten då natrium/kalium pumpen kräver ATP. Då kommer Na+ öka intracellulärt och K+ öka extracellulärt. I och med att natrium även drar med sig klorid och vatten så utvecklas vad som kallas ett cytotoxiskt hjärnödem. Energibristen påverkar även den elektriska funktionen, man får förlust av evoked potential och påverkan på EEG.
Skulle vi hamna under 10 ml per minut så skulle cellerna inte längre ha energi för att upprätthålla homeostas och vi skulle få en total metanol kollaps.
Vilka delar finns i en ischemisk zon?
Core: ischemisk core är området med otillräcklig perfusion, detta är vår ischemiska kärna. Här dör vanligtvis cellerna
P1 och P2: runtomkring kärnan finns områden med ett reducerat blodflöde. P1 har ca under 20ml per minut. P områden benämns penumbra.
N: normalt blodflöde
Vad blir slutresultatet av ischemi i hjärnan?
Det blir en dragkamp mellan skadliga mekanismer och skyddande/reparativa mekanismer. Vanligaste bakomliggande mekanismer för skada och replikation.
Skademekanismer:
- Excitoxicitet - central vid ischemisk patofysiologi
-
Apoptos - Vid ischemi kan apoptos svara för upp till 50% av cellulär död.
- Intracellulära (mitokondriell dysfunktion) och extracellulära triggermekanismer (TNF-receptor aktivering via caspaser)
-
Fria radikaler
- Påverkar allt från membranproteiner, enzymer och DNA. Sen reperfusion leder till högre cellskada genom fria radikaler. Vi har därför en tidsgräns till när man kan gå in och ge trombolys/trombektomi.
-
Inflammation
- Inflammatoriska cytokiner som TNF och IL-6.
Skyddande mekanismer:
- Antiinflammatoriska cytokiner eg IL-10 som reducerar produktionen av proinflammatoriska cytokiner.
- Antioxidanter som bekämpar fria radikaler, free radikalscavangers (enzymatiska och icke-enzymatiska (vitamin E, C och östrogen).
-
Heat shock proteins
- Stora komplexa proteiner uppbyggd av flera delar, de binder till det denaturerade proteinet vid cerebralischemi och försöker få den att bibehålla någon form av funktionskapacitet. Andra heat stock proteins förhindrar proteindenaturering.
-
Tillväxtfaktorer
- Exogentillförsel av tillväxtfaktorer ska förhindra neuronala apoptosen, nerv growth factor (NGF), brain derived neurotrophic faktor och neurotrophiner.
Olika skade/skyddande mekanismer är aktiva under olika tider efter ischemin har skett, i vilken ordning kommer de?
Excitoxiska svaret: uppstår redan minuter efter ischemi uppstår.
Inflammation och apoptos: uppstår efter timmar och pågår under de första dagarna. Här uppträder också de skyddande anti-inflammatoriska och anti-apoptotiska mekanismerna.
Reparation och regeneration med hjälp av growthfactors, heat shock proteins osv är en lång process som förekommer under flera veckor efter ischemin.
Hur sker den excitatoriska skademekanismen?
Glutamat en excitatorisk neurotransmittor, och den vanligaste neurotransmittorn i hjärnan. Den är viktig för långtidsminnet och mycket mer.
Vid ett reducerat/upphävt blodflöde till hjärnan kommer det första skadliga som sker vara en ansamling av extracellulär glutamat i det ischemiska hjärnområdet. Detta pga av att det krävs energi för att återuppta glutamatet till nervceller och gliaceller. Då kommer receptorerna för glutamat (jonotropa: NMDA och AMPA och metabotropa) aktiveras konstitutivt vilket leder till en kraftig ökning av den intracellulära Ca2+ koncentrationen. Den intracellulära Ca2+ nivåer är normaltvis strikt reglerad och ligger på nivåer som är ca 10 000 gånger lägre än den extracellulära.
Stegrade Ca2+ i cellen kommer påverka flera olika signaleringskaskader i hjärnan.
- Endonukeales
- Kinaser
- Fosfolipaser
- NO syntes
- Friaradikaler
- Membranlipid/enxym/DNA skada som leder bla att det läcker mer glutamat.
Man har gjort undersökningar för att se om glutamatantagonist kan blocka dessa mekanismer och därmed skada, men när man testade på patienter märkte man att patienter fick många bieffekter
och att effekten på cerebral ischemisk skada inte var positiv. Detta är då processen sätts igång så snabbt och patienten inte hinner få en glutamatantagonist i tid.
Samanfatta förloppet som sker efter ischemisk påverkan av hjärnan
När vi har reducerat blodflöde till hjärnan får vi en påverkan på neuronalfunktion, pga syre och glukosbrist. Egentligen skulle neuronen kunna överleva denna syre/socker brist om det inte vore för kaskaden av sekundära processer som initieras av den höga intracellulära kalciumnivåerna.
Dessa processer står nedan och leder till apoptos eller andra former av celldöd
- Förändringar i jonkoncentrationer
- Neurotransmittorer
- Fria radikaler
- Inflammatoriska mediatorer
- Blodflödet minskar
- Syre och glukos brist
- ATP brist och övergång till anaerob glykolys
- pH i vävnad sjunker, laktat stiger samt bristen på ATP tillåter inte oss att uppehålla na/k gradienten. Na intracellulärt stiger, som också drar med sig Cl joner och vatten vilket blir ett cytotoxiskt hjärnödem.
- Ökade extracellulära koncentrationen av K depolariserar neuronen och leder till en elektrisk aktivering av neuronen och öppning av spänningsreglerade kalciumkanaler samt glutamatfrisättning som når AMPA och NMDA vilket ökar intracellulära Ca2+ koncentrationerna.
- Ökat intracellulärt Ca2+ leder till
- Påverkan av mitokondrier
- nNOs aktivering
- Aktivering av phospholipaser, proteinkinaser, endonucleaser och andra enzymer
- Dessa saker påverkar
- Friradikal formation
- Proteolytisk aktivitet
- DNA skada
- Detta tar slut på vår energi
- Detta leder till celldöd
