Cellulär Carcinogenes II Flashcards
Vad säger den klonala utvecklingsmodellen för carcinogenes?
Initial mutation -> tillväxt- eller öerlevnadsfördel
- > delning
- > fler mutationer
- > starkare effekt
- > många celler med många mutationer
Vad säger stamcellsmodellen för utveckling av cancer?
Bygger på att den första muterade cellen fortsätter bilda progenitorer som växer till -> tumör
Hur kan en cancer bli självförsörjande med tillväxtfaktorer?
Genom aktivering av oncogener:
- Ökad expression (kvalitativt)
- Ändrat protein (kvantitativt)
Ge exempel på två oncogener och hur de verkar vid mutation?
- Ras
mutation -> mer proliferation
- PIK3CA-AKT
Fosfoinositol -> fosfat tas bort -> mer AKT
-> hämmad eller stimulerad apoptos, beroende på målmolekyler
Genom aktivering av vilka protein kan man störa PIK3CA-signalvägen?
PTEN
p85
Vad gör PTEN i Akt-signalvägen?
Viktigt för reglering av Akt-signalvägen
Omvandlar PIP3 till PIP2
-> Ingen aktivering av Akt
Vad ger aktiverat Akt upphov till?
Akt är kopplat till “living”!
- Fosforylering av mTOR -> mer tillväxt, proliferation
- Blockering av apoptos (blockar tex NFkb, MDM2)
- Påverkar cellcykel, glukosmtabolism
Vilken typ av signalmolekyler initierar Akt-signalvägen?
Tillväxtfaktorer, t.ex. EGF
Vad är beta-catenin?
En viktig transkriptionsfaktor
Högre nivåer i kärnan korrelerar med kromosomal instabilitet - och utveckling av åtminstone kolorektalcancer!
Vad kallas den viktigaste genen vid ärftlig coloncancer?
APC
Vad gör APC, molekylärt?
APC-gen aktiveras av Wnt
Wnt är viktig under embryonalutveckling för att celler ska hamna på rätt plats
Normalt APC fosforylerar beta-catenin -> tas om hand inne i cellen
-> ubiquitineras och degraderas via proteasom
Muterat APC -> ingen nedbr av beta-catenin -> proliferation av stamceller (i colon) -> mer av alla celltyper -> polyper
Hur kan APC-mutationen uppstå, utöver genom att vara en genetisk defekt?
APC-mutationen kan uppstå somatiskt
Detta är vanligt
Är mutationer i tumörsuppressorgener recessiva eller dominanta?
Recessiva, dvs båda alleler måste muteras
Vilken är den viktigaste funktionnenför cellöverlevnad?
Telomerfunktion
En normal cell går i apoptos efter 50-60 delningar
Typ alla cancerceller har telomeras
Vad är TERT core promoter?
Promotorn för telomeras
Sekvenser av nukleotider i denna muteras somatiskt i cancerceller
Mutationer skapar bindningsplatser för viktiga transkriptionsfaktorer -> mer telomeras!
Mer info om TERT core promoter-mutationer?
- Syns i många tumörer men inte i alla
- Patientens överlevnad minskar generellt sett när det finns telomerasmutationer
- En mängd molekylära markörer för dessa mutationer börjar användas i sjukvården
Vad brukar det finns för celler i en tumör?
- Cancerceller och cancerstamceller
- Endotelceller (angiogenes)
- Fibroblaster (stromat)
- Inflammatoriska celler
Tumörceller interagerar med omgivande celler -> mer av faktorer som styr omgivande celler att t.ex producera mer och andra tillväxtfaktorer som gynnar cancertillväxt
Vilka utmaningar måste en cancer ta sig igenom innan den kan metastasera lyckat?
- Tumör måste lämna platsen där den uppstått - svårt
- Ta sig genom cirkulationen - lätt
- Kolonisera en annan plats - svårt
Gener som bryter ned vävnad är viktiga (proteaser, kollagenaser osv)
Vad är “seed and soil”?
Olika tumörer metastaserar lättare till olika platser
Effektiv metastasering beror på gynnsamma interaktioner mellan den metastatiska tumören (“seed”) och organets mikromiljö (“soil”)
Gynnsamt kan t.ex. vara att det gynnar angiogenes
Vilka signalvägar reglerar syntes av proteinerna Hif 1a/2?
MAPK
PIK3
Hif är alltså viktigt för angiogenes!
Vad är VHL:s roll gentemot Hif?
VHL ubiquitinerar Hif -> nedbrytning
Hur regleras Hif av syretillgången?
Normalt syretryck -> proteiner hydroxylerar Hif
Syrebrist? Hydroxyleringen släpper -> aktivt Hif
Ge några exempel på processer som regleras av Hif
Glukosmetabolism
Cellöverlevnad
Proliferation
m.m.
Vad är Hif 1a?
- Består av a a- och a b- subenheter
- Involverat i angiongenes, erytropoes, glukosmetabolsim och apoptos
- Överuttrycks i många tumörer! t.ex. njur-, lung-, bröst- och kolorektala tumörer
- Kodas för av en gen på kromosom 14g21-24
- Känner av syretrycket i celler
Är angiogenes ett hallmark för cancer?
Det kan du ge dig fan på att det är!
När produceras laktat i differentierade celler respektive i tumörceller?
Differentierade celler: endast vid hypoxi
Tumörceller: alltid
Detta pga prolifererande vävnad behöver byggstenar som fås från nedbrytning av glukos
(-> aa-syntes -> proteinsyntes)
(några tumörer får mutationer i glukosmetabolism för att kunna producera mer byggstenar)
Vid vilka cancerformer är mutationer i IDH (isocitratdehydrogenas) vanliga?
Hjärntumörer och vissa leukemier
VIlka tre isoformer av IDH finns?
- IDH 1
Cytosolisk, mutationer vanliga
Mutation -> mindre alfa-ketoglutarat
- IDH 2, IDH 3 - mitokondriella
Vad för egenskap är vanlig hos muterat IDH 1 och 2?
Omvandlar isocitrat till 2-hydroxyglutarat ist för alfa-ketoglutarat
Hur stimulerar 2-hydroxyglutarat proliferation och tumörväxt?
Normalt: Metylering på cytosiner tystar ner gener, som sedan aktiveras genom att hydroxyleringen tas bort
Att ta bort hydroxylgrupper ger en annan effekt när det saknas alfa-ketoglutarat
Mutation: -> mindre a-kg -> mer 2-hydroxyglutarat -> metylering kan inte tas bort -> kompakt arvsmassa
Problemet: Dålig hydroxylering av Hif
Vilket protein, utöver IDH, kan muteras och ge upphov tll fakkad DNA-metylering?
TET2
Tar bort metylgrupper och behöver a-kg
-> metyleringar kvarstår
Hur påverkar tumörceller immunceller? (Hallmark)
Tumörceller hämmar immunceller i mikromiljö (som annars kan döda tumörceller vid igenkänning)
Detta genom att blockera T-cellens aktiverade receptor
Vad är CAR-T-cellsterapi?
En ny behandlingsform:
- Ta ut T-celler
- Genetisk modifiering: gen som producerar antigenreceptorer som binder tumörens antigen (CD19)
- Expanderar och förs tillbaka till patient
- Attackerar tumörceller
Vad är kopplingen mellan hallmarks of cancer och behandlingsformer?
Behandlingsformer syftar ofta till att behandla ett visst hallmark
Vilka är hallmarks of cancer?
LATA SIG I DA
L: Limitless replication
A: Angiogenes
T: Tumörinvasion och metastas
A: motstå Apoptos
S: Self sustaining proliferative signaling
I: Insensitivity to anti-growth signals
G: Genome instability
I: Inflammation
D: Deregulating cellular energetics
A: Avoiding immune destruction
