Cellulär Carcinogenes I Flashcards
Vad är sannolikt den viktigaste orsaken till att antalet nya cancerfall ökar relativt till befolkningens storlek?
Ökad medellivslängd
Vilka insatser har visat sig vara effektiva mot livmoderhalscancer?
Screening
HPV-vaccination
Vad är sannolikt den viktigaste orsaken till incidensen av olika cancerformer skiljer sig så mkt mellan länder?
Olika distribution av riskfaktorer
Vad finns det för externa faktorer som kan orsaka cancer?
Kemiska carcinogener (föda!)
Strålning (UV, kärnkraftverk osv)
Virus, bakterier
Kan epigenetiska förändringar ge upphov till carcinogenes?
Ja!
Vad är syftet med biotransformation av främmande ämnen?
Att göra fettlösliga, främmande ämnen vattenlösliga
Hur kan ett fettlösligt, cancerframkallande ämne tas upp?
- Fettlösligt (carcinogent) ämne diffunderar rakt genom cellmembran (tas upp i cellerna)
- Kemisk struktur känns igen av kroppens enzymer, ffa cytokrom P-450
Under steg 2 kan metabol aktivering ske, dåligt!!) - Konjugering -> ämne görs vattenlösligt i två faser
Hur kan ett fettlösligt, cancerframkallande ämne orsaka cancer?
När cytokrom P-450 känner igen ett ämne kan metabol aktivering ske
-> reaktiva mellansteg som kan reagera med proteiner, nukleinsyror, kroppsegna ämnen som INAKTIVERAR GLUTATION
Glutation motverkar i vanliga fall bildning av fria radikaler
Vad är aflatoxin?
Ett extremt carcinogent ämne som aktiveras metabolt
Cancerrelaterade mutationer delas in i två kategorier. Vilka?
Drivers (ca 1 % av mänskliga gener)
Kritiska i tillväxt, ger upphov till cellklump
Passengers - gener som muteras i samma celler som drivers, pga genetisk instabilitet
Är irrelevanta för sjukdom!
Vilka tre huvudtyper delas drivers in i?
Oncogener
Tumörsuppressorgener
Care takers (mutatorgener)
Vad är oncogener?
Normala gener som blir mer aktiva än de normalt skulle vara
Ger (ofta) positiva proliferativa signaler till cellen
Aktiveras av mutation eller ändrat genuttryck
DOMINANTA - räcker oftast med aktivering av ena allelen
På vilka två sätt kan oncogener aktiveras?
- Genetiska koden muteras -> ändrat protein
2. Stimulerad produktion av ej muterad gen (ändrad genetisk kontroll) -> överuttryck
Vad är tumörsuppressorgener?
Ger i normala fall negativa regulatoriska signaler till cellen
Mutationer, deletioner eller andra genförändringar minskar eller avlägsnar genens funktion
RECESSIVA - båda alleler måste inaktiveras
Vad är care takers?
Motverkar att mutationer uppstår
Mutationer -> innefektiv reparation av DNA -> ökad risk för malignitet
MMR, NER, BER - mitotisk rekombination, kromosomal segregation
Karakterisera av generell mikrosatellit-instabilitet
Vilken cellulär händelse som aktiverar en foto-oncogen är värst?
Punktmutation i själva genen -> hyperaktivt eller mer tåligt protein
Vad ger ökat uttryck av c-myc upphov till?
Ena Max trängs bort
- > mer aktivt Myc-Max-komplex
- > transkriptionell aktivering
-> mer av proteiner som drar cell genom cellcykel + replikation -> proliferation
Vad händer om koncentrationen Myc minskar?
Max kommer tillbaka -> blockad transkription
Vad är c-Myc?
C-Myc kontrollerar uttryck av 15 % av kroppens gener
Producerar det regulatoriska proteinet Myc, som i sin tur kan agera som transkriptionsfaktor
Genom vilka två mekanismer kan c-Myc reglera genuttryck?
- Agera som histonmodifierare
2. Agera direkt som transkriptionsfaktor - genom att sitta i olika geners promoters
I vilka posisitoner ska mutationer ske för att Ras-proteinet ska bli mer aktivt och ge mer proliferation?
Position 12 och 13
Vilka kategorier delas oncogener in i?
Tillväxtfaktorer (Sis, HGF)
Tillväxtfaktorreceptorer (erbB. C-Met)
Intracellulära ”transducers” (Ras, Raf, ERK1/2, PI3K)
Transkriptionsfaktorer (Jun, fos, Myc)
Vad menas med ”second hit”?
Tumörsuppressorgener är recessiva, dvs båda alleler behöver muteras för att det ska fakka ur
Att först den ena och sen den andra allelen muterar spontant (punkmutation), är mkt ovanligt
Vanligare: i celldelning kan det ske att kromosomer inte delar sig korrekt -> ena cellen får bara en, sjuk, allel -> endast defekt protein produceras i den cellen
Hur fungerar inaktivering av tumörsuppressorgener i familjära fall?
Mutation i en gen som ärvs
MEN funktionen är normal pga det finns en till, normal kopia
Händelse -> normal allel inaktiveras -> endast muterad allel återstår -> mer cellproliferation -> tumör
Var i cellcykeln är Rb viktigt?
ffa i restriction point, i G1
Hur sker Rb-fosforylering om man får mer cyklin D?
Cyklin D associerar med CDK:s -> komplex
- > Rb-fosforylering
- > E2F (transkriptionsfaktor) släpper
- > transkription
- > cellcykel framåt
- > proliferation
Vad händer med p53 när cellen ”mår dåligt”?
P53 fosforyleras
- > binder till DNA
- > agerar som transkriptionsfaktor
- > p21
- > hämmar association av Cyklin D och Cdk 4
- > cell stannar i restriction point tills cell reparerats och ATM/ATR-fosforylering släpper
Vad gör p53 om en skada inte kan repareras?
P53 gör att cellen går i apoptos
Hur fungerar p53 som transkriptionsfaktor?
Behöver sitta i tetramerform
Reglerar apoptosgener och cellcykelstannande gener
Producerar proteiner som degraderar p53 själv via ubiquitinering; MDM2
Hur kan kemoterapi påverka p53-MDM2?
Kemoterapi motverkar att MDM2 kan ubiquitinera p53
-> mer p53
->mer degradation osv
OCH -> negativ feedback på p53
Vilka är cancerns förvärvade egenskaper?
- Undviker apoptos
2 .Självförsörjande med tillväxtsignaler
- Okänslighet för signaler som motverkar tillväxt
- Vävnadsinvasion och metastasering
- Gränslös replikation
- Upprätthållen angiogenes
Har du läst artikeln om ”hallmarks of cancer”?
Ja!
