Biopharmazie Flashcards
Reaktion 1. Ordnung
Die ausgeschiedene Wirkstoffmenge ist der jeweils vorhandenen Menge proportional; d.h. Je mehr Teilchen vorhanden sind, desto mehr bilden sich in der Zeiteinheit um
> unabhängig von der Ausgangskonzentration
Dost- Gesetz
Nach dem Flächensatz von Döst ist die Fläche unter der Kurve AUC unabhängig vom Applikationsweg immer gleich groß. Unterschiedliche Flächen sind somit ein Maß der Bioverfügbarkeit
Reaktion 0. Ordnung
Reaktionsgeschwindigkeit ist unabhängig von der Konzentration oder Menge des Arzneistoffes (linearer Zusammenhang)
Reaktionen, deren Geschwindigkeit nicht von der Ausgangskonzentration abhängt, und die somit eine konstante Reaktionsgeschwindigkeit haben
Bioverfügbarkeit
Geschwindigkeit und Ausmaß, mit der ein Wirkstoff am Wirkort verfügbar ist
Unterschied zwischen Absoluter und relativer Bioverfügbarkeit
Absolute F: wird bestimmt durch den Vergleich von Blutspiegeln und Urinausscheidungen nach z.B. Peroraler Applikation des Arzneimittels und systemischer (intravenös) appliziertem Wirkstoff > wird beeinflusst durch Applikaionsweg, Krankheit, gleichzeitige Nahrungsaufnahme, Metabolismus
Relative Bioverfügbarkeit: wird bestimmt durch den Vergleich von Blutspiegeln und Urinausscheidung nach Applikation der Testform des Arzneimittels und einer Bezugsform bei gleichem Applikationsweg > wird beeinflusst durch Hilfsstoffe, Verfahren, Herstellung und Lagerung
Was erfährt man aus Bioverfügbarkeitsdaten?
- Formulierungen, die Bioverfügbarkeit des WS beeinflussen können
- den Einfluss von Nahrung
- Wechselwirkungen (Ritonavir und Lopinavir z.B.)
- ausgeprägter FPE
- Bioäquivalenz
Abschälverfahren
Nach halblogarithmischer Auftragung der gemessenen Plasmakonzentrationswerte erfolgt Extrapolation der Eliminationsgeraden bis zur Ordinate. Die Differenzen zwischen den gemessenen Plasmawerten der Resorptionsphase und den entsprechenden Werten der extrapolierten Gerade ergeben eine Gerade, deren Neigung dem Wert der Resorptionskonstanten entspricht > ka
Voraussetzung: ka muss sehr viel größer als ke sein
Wagner-Nelson-Methode
Beruht auf dem Prinzip eine Summenbilanz des Arzneistoffes aufzustellen (Resorbierte Masse ist gleich der Masse im Plasma und der Masse im Harn)
> Vorteil: liefert auch bei sehr ähnlichen Geschwindigkeitskonstanten noch genaue Ergebnisse
Die Schichten der Haut von unten nach oben
1) Basalschicht (Stratum basale)
2) Stachelzellschicht (Stratum spinosum)
3) Körnerschicht (s. Granulosum)
4) Glanzschicht (s. Lucidum)
5) Hornschicht (s. Corneum)
Was sind Enhancer?
Es gibt drei verschiedene Arten von Enhancern:
1) Substanzen wie Wasser, Ethanol und DMSWO solvatisieren die polaren Komponenten der Hautlipide, woraus eine Erhöhung des Volumens der Lipidschichten der Haut resultiert und dadurch sowohl lipophile als auch hydrophile WS besser penetrieren können
2) Stoffe wie Isopropylmyristat, - palmitat und Ölsäure, die mit den unpolaren Komponenten der Hautlipide interagieren und somit die Mikrofluidität der Membranen beeinflussen und damit die Penetration verbessern
3) Höhere Alkohole wie Propylenglykol, Glycerol und Sorbitol können sich direkt in die Wasserschichten zwischen den Lipiddoppelschichten einlagern und verbessern hier die Löslichkeit vieler WS > erhöhte Penetration
Was sind gebräuchliche Penetrationsförderer?
Dimethylsulfoxid
Ethanol
Glycerol
Isopropanol
Isopropylmyristat, - palmitat, -laurylsulfat
Ölsäure
Propylenglykol
Sorbitol
Was sind non-Sink-Bedingungen?
- liegen vor, wenn die Konzentration des Wirkstoffs im Medium entsprechend seiner Auflösung bis zu einem Maximalwerte ansteigt
- i.A. Muss in einer vorgegebenen Zeit ein vorgegebener Prozentanteil der eingesetzten Gesamtwirkstoffmenge in Lösung gegangen sein (z.B. 60% in 30 min)
- Bedingungen sind gegeben, wenn während des Lösungsvorgangs der WS mit der gesamten LM-Menge in Kontakt steht und kein Flüssigkeitsaustausch stattfindet (geschlossenes System)
Was sind Sink-Bedingungen?
- trotz ständiger Auflösung ist die Konzentration auf einem niedrigen Niveau, da analog den Vorgängen bei der Resorption der Wirkstoff dem Volumen entzogen wird.
- Von sink-Bedingungen spricht man, wenn der gelöst vorliegende WS 10% der Sättigungskonzentration nicht überschreitet
- Offenes System, Durchflusszelle, Volumina werden entnommen mit der Prüflösung und durch frische Prüflösung ersetzt
Flächenbestimmung durch Trapezregel
Unterteilung in trapezförmige Teilflächen und eine dreieckige Endfläche
Fläche eines Segmentes ist AUC= (C1+C2/2) x (t2-t1)
Dreiecksförmige Fläche AUC= Cplast /Steigung des Terminal linearen Abschnitts
Bateman- Funktion
Die Batemanfunktion zeigt, dass bei gleichbleibenden Dosis D und unverändert resorbierter Menge (F= konst) die Form der Plasmaspiegelkurve allein durch die Größe der Resorption bzw. Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten ka und ke bestimmt wird
Wofür steht PTF
Peak-Through-Fluctuation
Bioäquivalenz
Zwei Präparate gelten als Bioäquivaöent, wenn die Werte für AUC, Max und tmax im Bereich 80% bis 125% des Vergleichsarzneimittels liegen
Von welchen Wirkstoffeigenschaften ist die Bioverfügbarkeit abhängig?
- Freisetzung des AS aus seiner Zubereitung
- Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit im Resorptionsbereich (Kristallform/amorpher Zustand, Salz-, Hydrat-, und Solvatbildung)
- Physikalische und chemische Stabilität in den physiologischen Flüssigkeiten
- Verteilungskoeffizient, pkA wert, Permeabilität durch Biomembranen
- Anfälligkeit für präsystemische Elimination
Eintopfmethode
-von Bedeutung: Paddle und Drehkörbchenmethode
Paddlemethode:
- Tablette befindet sich auf Grund des Gefäßes
- Gefäß ist mit Prüflösung (meist 900ml) gefüllt
- über der Tablette ist ein Rührflügel angebracht der mit ca. 50 U/min rotiert
- Probenentnahme findet oberhalb des Rührflügels statt (entnommene Volumen muss wieder mit frischer Prüflösung aufgefüllt werden)
Bei der Drehkörbchenmethode befindet sich die Tablette in einem rotierenden, zylindrischen Körbchen
Durchflussmethode
- Tablette befindet sich in einer Durchflusszelle (10-30ml), welche kontinuierlich von unten nach oben mit der Prüflösung durchströmt wird
- Flüssigkeitsstrom wird dabei durch eine Pumpe reguliert
- Probenentnahme findet am oberen Ausgang der Durchflusszelle statt
- geschlossenes System, wenn die Prüflösung wieder in das Vorratsgefäß zurück gepumpt wird
- offenes System, wenn Prüflösung verworfen wird; Sink-Bedingungen im Magen Darm Trakt
Mehrphasenmethode
Der WS diffundiert nach dem mAuflösung in ein zweites Kompartiment welches nicht mit dem ersten mischbar ist. Das zweite lipophile Kompartiment simuliert somit die Resorptionsmembran des Magens bzw. Darms
Wenn der lipophilen Phase eine weitere wässrige Phase folgt, liegt ein Dreikompartiment-Modell vor (Blutplasma)
Zerfallsprüfgerät
besteht aus einem Gestell mit sechs Prüfröhrchen, die auf einem Siebboden angebracht sind. Das Gestell, das während der Prüfung in ein Becherglas abgesenkt ist, ist an einem beweglichen Arm aufgehängt, welcher kontinuierliche Hubbewegung durchführt (Magenperistaltik)
BCS Wann ist eine Substanz leicht löslich?
Eine Substanz wird nach BCS als leicht löslich klassifiziert,
Wenn sich in höchste orale Dosis im pH-Bereich von 1-7,5 in 250 ml Wasser löst
Wann wird ein AS als hoch permeabel angesehen?
Ein Arzneistoff wird als hoch permeabel angesehen,
Wenn das Ausmaß der Resorption nach Massenbilanz oder im Vergleich zu einer intravenösen Referenz mehr als 90% der verabreichten Dosis beträgt und es keinen Hinweis darauf gibt, dass er im Verdauungstrakt instabil ist
BCS System mit Beispielen
1) Hoch Löslich und hoch permeabel
> Verapamil, Metoprolol
2) niedrig löslich und hoch permeabel
> Cyclosporin, Phenytoin
3) hoch löslich und niedrig permeabel
> Furosemid, Alendroat, Atenolol
4) niedrig löslich und niedrig permeabel
> Neomycin, Griseofulvin
Maßnahmen zur Verbesserung der Löslichkeit
- Einführung von hydrophilen Gruppen
- Salzbildung, pH - Optimierung
- Zusatz von Cosolventien
- Komplexbildung ( durch Einschlussverbindungen; z.B durch Cyclodextrine)
- Zusatz von Strukturbrechern
- Solubilisation in Mizellen
Maßnahmen zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit
- Verringerung der Partikelgröße (Mikro und nanopartikuläre WS)
- Polymorphie, amorphe Substanzen, Solvate
- Umkristallisation aus tensidhaltiger Lösung
- Sprüh- und Gefriertrocknung
- Sprüheinbettung
- Schmelzeinbettung (Schmelzextrusion- geschmolzenes Polymer ist LM für WS)
Bestimmung von log p
Octanol-Wasser System; Wasser dient für die extrazelluläre Flüssigkeit und Octanol als Phospholipide Bilayer
Was sind die Peyers Patches?
- dicht gedrängte Lymphfollikel in der Schleimhaut des Ileum (der Krummdarm im Dünndarm) und gehören zum MALT ( mucosa associated lymphoid tissue, oder Schleimhaut-assoziiertes lymphatisches Gewebe)
- mikrovili und mucusfrei
- schnüren Lymphvesikel ab die zu Makrophagen geleitet werden
- gehören zum erworbenen Immunsystem und spielen bei der Infektionsabwehr im Darm eine wichtige Rolle (zur Aufnahme von Antigenen z.B.)
- Wo die Follikel in die Mukosa ragen, fehlen die sonst üblichen Zotten und Krypten. Dort finden sich die M-Zellen, die bspw. Viren und Bakterien durch ihre Zellkörper an die Follikel weiterleiten (Transzytose) und so eine Immunantwort auslösen
> wichtig für orale Impfstoffe; als Nanopartikel im Einsatz
Freisetzungstests generell. Wie nachzuweisen?
Schnelle Freisetzung muss durch geeignete in Vitro-Freisetzungstests (entweder Drehkörbchen- oder Rührblattmethode) nachgewiesen werden. Mindestens 85% der entsprechenden Dosis müssen innerhalb von 30 Minuten in drei verschiedenen Freisetzungsmedien (0,1 N HCl, Puffer pH 4,5 und Puffer pH 6,8) freigesetzt werden
Persorption
Durchlass von unlöslichen Nahrungsbestandteilen durch das Darmepithel
An Stärkepartikeln beobachtet
IVIVC
Unter einer iVIVC versteht man allgemein das Aufstellen eines statistisch gesicherten Zusammenhangs zwischen einer oder mehreren charakteristischen Größen nach Applikation eines Arzneimittels in einen Organismus (in Vivo) und Befunden aus einem in vitro Testsystem andererseits
Es geht bei der IVIVC darum, in Vivo Plasmakonzentrationen mit Hilfe von in vitro Freisetzungstest vorherzusagen
Wozu dienen Auflösungs- und Freisetzungstest?
1) in der Entwicklungsphase einer neuen Zubereitung
2) Produktionsphase
> Konstanz der Produkteigenschaften (Qualitätssicherung)
3) Vergleich von Generika
Korrelation nichtanaloger Parameter
Aufgelöste Menge bzw. Konzentration mit
- maximalen Plasmaspiegel
- Harnausscheidungswerte
- AUC
- liegt Korrelation nichtanaloger Daten vor, bedeutet dies lediglich, dass die verglichenen Parameter nicht völlig unabhängig voneinander sind
- Ermittlung des funktionellen Zusammenhangs zwischen nichtanalogen Parametern mittels Rangkorrelation oder quantitativer Korrelation
Korrelation analoger Paramter
- Auflösungskinetik und Resorptionskinetik
- Auflösungsgeschwindigkeitskonstante, Freisetzungsgeschwindigkeitskonstante MIT Resorptionsgeschwindigkeitskonstante
- gelöste Wirkstoffmenge - resorbierte Wirkstoffmenge
- Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve
- MDT vitro - MRT
Was ist die MDT
Mittlere Auflösungszeit in vitro
Area between curve Berechnung durch ABC/Y
Was wird zur Charakterisierung von Präparaten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung herangezogen?
- Die Halbwertsdauer - gibt das Zeitintervall an, in dem die Konzentration des Arzneistoffs im Plasma oberhalb des halbmaximalen Plasmakonzentration liegt
- Peak-through-Fluktuation beschreibt die Schwankungen zwischen der maximalen und
Und der Swing
Wagner Nelson Methode
Was ist das Prinzip?
Die Absoptionskurve zur Beschreibung der Invasion in Viva muss aus der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve berechnet werden
> Ein Kompartiment Modell
Rechnung beruht auf einer Massenbilanz vom nicht absorbierten, den im Plasma enthaltenen und dem bereits elidierten Wirkstoffanteil
- aus dem bekannten Plasmaspiegeln zum jeweiligen Zeitpunkt kann laufen die ausgeschiedene Menge berechnet und summiert werden
- wenn nun die Summe dieser Beträge von der Gesamtdosis abgezogen wird, erhält man die noch nicht ins System übergegangene Menge, aus deren Zeitabhängigkeit sich dann die Absorptionskurve aufstellen lässt
- aus der Absorptionskurve ist dann die Absorptionsgeschwindigkeitskonstante abzulesen