APP5 Flashcards
Classifier les leucocytes 5.2
Phagocytes (syst. immunitaire inné)
○ Granulocytes :
■ Neutrophiles
■ Éosinophiles.
■ Basophiles.
○ Monocytes
Lymphocytes (syst. immunitaire adapta f)
○ Leur fonc on est intrinsèquement liée aux immunoglobulines et syst. du complément.
Quelle est la cellule précurseur commune des granulocytes et monocytes?
Les granulocytes et les monocytes sont formés dans la moelle osseuse à par r d’une cellule précurseur commune (myeloblaste (myelomonoblaste) = Granulocyte monocyte progenitor : CFUGM (colony forming unit)).
Décrire l’organisation des cellules progénitrices de la série granulopoïé tique
● Les myéloblastes, promyélocytes et myélocytes forment un pool proliférati f (ou mitoti que) de cellules
● Les métamyélocytes, les Bands et les granulocytes segmentés (neutrophiles) cons tuent un pool de maturati on
post-mitoti que.
o Plusieurs ¢ Bands ou Neutrophiles segmentés sont gardés dans la moelle normale en tant que « pool de
réserve » (10-15X plus que dans le sang)
- sang divisé 1:1 en pool circulant et pool marginant (≠ dans le décompte des GR)
V ou F la MO contient plus de cellules érythroïdes que de cellules myéloïdes?
F
La moelle osseuse con ent normalement 2 à 12X plus de cellules myéloïdes que de cellules érythroïdes, surtout: des neutrophiles et des métamyélocytes.
Décrire cycle de vie des granulocytes
● Après leur libérati on de la moelle, les granulocytes ne passent que 6-10 heures dans la circula tion avant d’entrer dans les tissus où ils exercent leur foncti on phagocytaire.
● Ils passent en moyenne **4-5 jours ** dans les ti ssus avant qu’ils ne soient détruits pendant l’ac on défensive ou à la suite de la sénescence.
Décrire les groupes de granulocytes dans la circulation sanguine?
Dans la circula on sanguine, il y a 2 groupes habituellement d’une taille approximati vement égale: le bassin circulant (inclus dans le compte sanguin) et un **bassin de marge **(non inclus dans le compte sanguin).
Décrire les stades de maturation de neutrophiles
○ 1) Myéloblaste :
■ 1er précurseur reconnaissable
■ Gros noyau 2-5 nucléoles, chroma ne fine, ≠ granula ons
■ Représentent jusqu’à 5% de la moelle
○ 2) Promyélocytes :
■ granula ons primaires cytoplasmiques
○ 3) Myélocytes :
- granula tions secondaires (spécifiques) cytoplasmiques
- chroma ne nucléaire + condensée; nucléoles pas visibles.
- Des myélocytes se séparent en neutrophiles, éosinophiles et basophiles
→ À ce stade, on peut dis nguer les différentes lignées (E/N/B)
○ 4) Métamyélocytes :
■ noyau en fer à cheval
■ 2 types de granula tions (1re et 2e)
■ cellule ne peut plus se diviser !
○ 5) Band / Stab/ Juveniles
■ Peuvent se retrouver dans le sang périphérique normal.
■ Ils ne conti ennent pas la dis tinc tion filamenteuse claire entre les lobes
nucléaires observée chez les neutrophiles matures.
○ 6) Neutrophiles matures !
Décrire la maturation des éosinophiles
Myéloblaste → Promyélocyte → Myélocyte → Métamyélocyte éosinophile → Band Éosinophile →
Éosinophile mature
○ Bands éosino/baso comptés comme s’ils étaient matures. Bands comptés seulement pour neutrophiles.
○ Myelocytes eosinophiles peuvent être reconnus, mais leurs stades préalables ne peuvent pas être
dis tingués des précurseurs des neutrophiles.
Décrire stades de maturation des basophiles
Myéloblaste → Promyélocyte → Myélocyte → Métamyélocyte basophile → Band Basophile → Basophile
mature
Décrire les stades de maturation de monocytes
Normalement présents dans la moelle (en gras)
o Myéloblastes (myélomonoblastes) → Promonocytes → Monocytes 🡪 Macrophages immatures (sang) 🡪 macrophages matures ( tissus)
Quels sont les facteurs de croissance impliqués dans la granulopoïèse?
Facteurs impliqués:
● IL-1, IL-3, IL-5 → éosinophiles, IL-6, IL-11
● GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-s mula ng factor)
● G-CSF (granulocytes)
● M-CSF (monocytes)
Quelle est la fonction des facteurs de croissance dans la granulopoïèse?
- sti muler la proliférati on et différen tiati on,
- affectent la foncti on de la cellule mature (ex : phagocytose, produc on de superoxydes, cytotoxicité dans
le cas des neutrophiles), - inhibent l’apoptose.
- En réponse à une infec tion, les cellules stromales et les lymphocytes T s timulés par une endotoxine et des cytokines (IL-1, TNF (tumor necrosis factor)) peuvent libérer une quanti té importante de facteurs de croissance (GM-CSF, G-CSF), ce qui augmente la producti on de granulocytes et monocytes.
Décrire l’action de GM-CSF
● (Granulocyte-Macrophage colony- s mula ng factor)
● Agit à par r de CFUGEMM
● Main tient un pool de cellules souches hématopoïé tiques et progénitrices.
● Favorise la proliférati on des cellules myéloïdes et leur différencia on
Il favorise la différencia tion des cellules souches myéloïdes en CFUGEMM2 puis la transformati on de ces derniers en plaquett es, neutrophiles, éosinophiles, basophiles, monocytes et macrophages.
Décrire l’action de G-CSF
● (Granulocyte colony- s mula ng factor)
● Agit à par r de CFUGM → Favorise la différencia on des CFUGM en neutrophiles.
○ Donc si pas de GFUGM, on verrait une neutropénie au frotti s
Quelles sont les applications cliniques du G-CSF :
● En post-chimiothérapie, radiothérapie ou transplantati on médullaire (de cellules souches) : accélère le rétablissement des granulocytes et diminue la période de neutropénie et d’hospitalisati on
○ permet ulti mement de diminuer la durée d’hospitalisa tion, l’u tilisa on d’anti bio ques et la fréquence d’infecti on
○ mais la période de neutropénie extrême ne peut pas être prévenue
○ son administra on permet ainsi d’augmenter les administrati ons de chimiothérapie (puisque la
neutropénie est limitée)
● Myélodysplasie et anémie aplasique : Donné seul ou en union avec l’EPO (erythropoiéti ne) pour améliorer la
fonc tion de la moelle osseuse et le décompte de neutrophiles
● Neutropénie sévère bénigne : Pour neutropénies congénitale et acquise (dont cyclique et induite par un Rx)
● Mobilisa tion des cellules souches du sang périphérique : Augmenter le nombre de progéniteurs mul tipotents en circulati on (de donneurs ou de pati ents), pour améliorer la récolte des cellules souches du sang périphérique pour les transplanta tions allogéniques ou autologues.
V ou F on retrouve des leucocytes immatures dans le sang?
F
on retrouve que des phagocytes et lymphocytes matures dans le sang normal
5.3 Décrire les neutrophiles et leurs fonctions
● Noyau dense formé de 2 à 5 lobes et cytoplasme pâle avec des granula tions azurophiles
● Granula tions (lysosomales):
○ Granulati ons primaires – stade promyélocytes : myéloperoxidase, acide phosphatase et autres hydrolases acides
○ Granula tions secondaires – stade myélocytes/matures : collagénase, lactoferrine1 et lysozyme
● Durée de vie d’un neutrophile dans le sang = 6-10 heures
● Fonc tions : (voir plus bas)
○ Phagocytose d’Ag et de bactéries
○ Leurs granules peuvent être exocytées hors de la cellule afin de limiter l’inflammati on au site de l’infection
○ Premiers médiateurs de l’inflamma on aiguë, intervenant durant les premières 72h.
Décrire les éosinophiles et leurs fonctions
ÉOSINOPHILES
● Similaires aux neutrophiles (rarement plus de 3 lobules, souvent bilobé)
● Durent + longtemps dans le sang vs les neutrophiles
● Surtout présents au niveau de la lamina propria du tractus gastro-intes nal
● Con tient des granules (enzymes et trappes extracellulaires)
● Fonc tion : Rôle dans la réponse immunitaire locale et la répara tion tissulaire
o Réponses allergiques
o Défense contre les parasites (sans phagocytose) → déversent leurs granules (enzymes) qui les
détruisent
o Réponse tissulaire : Enlève la fibrine formée durant l’inflamma tion (rôle dans l’immunité locale et la répara on tissulaire)
o Capacité de phagocytose
Décrire les basophiles et leurs fonctions
● Rarement vu dans le sang périphérique normalement
● Deviennent des mastocytes dans les tissus
● Granules foncés: con ent histamine, héparine
● Fonc tions:
o Possède site d’a achement des IgE; Réac on allergique
▪ Déversent leurs granules (histamine, héparine, IL4, IL13) → recrutent les
autres leucocytes (dont les éosinophiles et lymphocytes Th2) → Activation de la réac tion inflammatoire
Décrire les monocytes et leurs fonctions
● Cellules plus grosses que les autres avec noyau ovale encoché. Con tient des vacuoles et des granules
● Restent peu dans la moelle → 20-40 heures dans le sang → entrent dans les tissus où ils se transforment en **macrophages **(histiocytes) pour y accomplir leurs fonctions (y demeurent pendant plusieurs mois/années). Ils peuvent alors s’auto-répliquer.
● Les cellules dendriti ques (une des lignées = celle des cellules dendriti ques) sont impliquées dans la présentati on des Ag aux LT.
Quelles sont les fonctions des neutrophiles et des monocytes?
CHIMIOTAXIE
PHAGOCYTOSE
MÉCANISME DE TUERIE/DIGESTION
Décrire la chimiotaxie des neutrophiles et des monocytes
Les phagocytes sont attirés par les bactéries ou les sites d’inflammation par des substances chimiotactiques qui sont relâchées par les tissus endommagés, des éléments du complément et par des l’interaction des molécules d’adhésion des leucocytes avec des ligands sur les tissus endommagés.
Les molécules d’adhésion des leucocytes interviennent également dans le recrutement et l’interaction avec d’autres cellules immunitaires. Ils sont également exprimés sur les cellules endothéliales et les plaquettes
Décrire la phagocytose des neutrophiles et des monocytes
Les neutrophiles et les monocytes sont des phagocytes, c’est-à-dire des cellules capables d’avaler et de digérer des substances telles que des antigènes ou des bactéries (matériel étranger comme bactéries, cellules endommagées ou mortes de l’hôtes)
Ils ont des récepteurs Fc ou
C3b et peuvent donc reconnaître leur cible par opsonisation avec des Ig ou le
complément.
Le matériel étranger entre dans le neutrophile, est entouré par une surface membranaire invaginée et fusionne avec un lysosome primaire pour former un phagosome. Les enzymes du lysosome attaquent. Les granules secondaires fusionnent aussi avec les phagosomes pour attaquer. Il y a aussi différents types d’oxygène activé qui aident à tuer la bactérie. Les résidus non digérés sont excrétés par exocytose.
Décrire le mécanisme de tuerie/digestion des monocytes et neutrophiles
● Voie dépendante de l’oxygène
o Espèces de l’oxygène ac vées (O2-, H2O2, et autres)
▪ Formés et ac vés à par de l’O2 et le NADPH.
▪ Neutrophiles : tuent les bactéries par réac on entre réac tions de H2O2, la myéloperoxidase (granules
primaires) et l’halide intra-cellulaire (granules secondaires)
● Voie indépendante de l’oxygène par protéines microbicide
o Agissant seul (cathepsine G) ou en associa on avec le H2O2 (lysozyme, élastase)
o Lactoferrine → ↓ le fer bactérien → cause radicaux libres → Effet bactériostati que
o Peuvent aussi agir avec une chute du pH (acide) dans les vacuoles phagocytaires dans lesquelles enzymes
lysosomes sont libérées
o Générati on de NO à par r de L-arginine avec l’aide de la NO synthase
Quels sont d’autre rôles de neutrophiles et monocytes?
- Présentation des antigènes au système immunitaire via un HLA
- Produit des substances qui régule l’inflammation
5.4
Quelles sont les manifestations cliniques d’une neutropénie? 5.5
La neutropénie sévère est particulièrement associée aux infections de la bouche et de la gorge. Des ulcérations douloureuses et souvent insolubles peuvent survenir sur ces sites (bouche ou gorge), sur la peau ou à l’anus. La septicémie survient rapidement. Les organismes portés par des** individus normaux** comme Staphylococcus epidermidis ou des bactéries Gram négative dans l’intestin peuvent devenir pathogènes.
La limite inférieure du nombre normal de neutrophiles est de 1,8 × 109/ L, sauf chez les Noirs et au Moyen-Orient où 1,5 × 109 / L est normale.
Lorsque le niveau absolu de neutrophiles tombe au-dessous 0,5 × 109 / L le patient est susceptible d’avoir des infections récurrentes
Quand le nombre tombe à moins de 0,2 × 109 / L les risques sont très graves, en particulier s’il y a aussi un défaut fonctionnel.
La neutropénie peut être sélective ou faire partie d’une pancytopénie générale.
Quels sont les causes d’une leucocytose neutrophilique avec ou sans précurseurs au frottis? 5.6
- Infections bactériennes (surtout aux bactéries pyogéniques, localisée ou généralisée)
- Inflammation et nécrose tissulaire (ex : myosite, trauma, infarctus du moycarde, vasculite)
- Désordres métaboliques (urémie, éclampsie, acidose, goutte…)
- Grossesse
- Néoplasmes de tout type (carcinome, lymphome, mélanome)
- Hémorragie aigüe ou hémolyse
- Médicaments (corticostéroïdes qui inhibent la margination)
- LMC, maladie myéloproliférative, polycythémie vera, thrombocythémie essentielle,myélofbirose
- Traitement avec des facteurs de croissance myéloïde (G-CSF)
- Asplénie (post-splénectomie)
- Quelques désordres rares héréditaires
Quelles sont les caractéristiques souvent associées à une leucocytose?
Caractéristiques probables :
* Souvent accompagné de fièvre (dû à la relâche de pyrogènes leucocytiques)
* Augmentation du nombre de bands et de cellules immatures (myélocytes et métamyélocytes) dans le sang
* Présence de granulation cytoplasmique toxique et de corps de Döhle : corps dans le cytoplasme de coloration
basophile
* Corps de Dohle : granulation toxiques pour se défendre contre un processus bactérien.
* L’utilisation du G-CSF peut aussi donner des corps de Do
Qu’est-ce qu’une réaction leucémoide?
La réaction leucémoïde est une leucocytose réactive et excessive généralement caractérisée par la présence de cellules immatures (par exemple myéloblastes, promyélocytes et myélocytes) dans le sang périphérique. Témoigne d’une hématopoièse stimulée et pour laquelle il se passe quelque chose qui chatouille la moelle.
Elles sont particulièrement marquées chez l’enfant
Causes d’une réaction leucémoide?
-
Infections sévères ou chroniques : rechercher aussi
les signes de l’infection - Une hémolyse grave: rx de la moelle à une destruction importante de GR
- Hémorragie massive : Perte importante de tout on veut en refaire
- Un cancer métastatique : Cancer d’ailleur qui infiltre la MO
- Nouveau-né : Le stress de l’accouchement – tout à fait physiologique
- LMC : recherché translocation 9 ;22
Qu’est ce qu’une réaction leucoerythroblastique?
Ceci est caractérisé par la présence de précurseurs d’érythroblastes et de granulocytes dans le sang. Elle est due à une infiltration métastatique de la moelle ou à certains troubles bénins ou néoplasiques du sang.
Myélofibrose – Fibrose dans la moelle, ça fait qu’une genre de barrière est brisée et ça permet au GR de sortir plus facilement
Causes de réaction leucoerythroblastique?
Causes de monocytose?
- Infection bactérienne chronique (tuberculose,
brucellose, endocardite, typhoïde) - Maladies des tissus conjonctifs (lupus érythémateux
disséminé, artérite temporale, arthrite rhumatoïde) - Infections protozoaires
- Neutropénie chronique
- Lymphome de Hodgkin, LMA…
- ** Leucémie myelomonocytaire chronique**
Tabagisme, inflammation
Causes de éosinophilie?
- Prise de G-CSF, GM-CSF
- Maladies allergiques, surtout hypersensibilité
atopique (ex : urticaire, sensibilité alimentaire,
rhume des foins, urticaire) - Parasites
- Certaines maladies de la peau (psoriasis, herpes,eczéma)
- Médicaments (sensibilité)
- Maladie de Hodgkin
Qu’est-ce qu’une réaction hypereosinophilique?
Parfois, aucune cause fondamentale n’est trouvée, aucun marqueur clonal n’est détecté et si le nombre d’éosinophiles est élevé (supérieur à 1,5 × 109 / L) pendant plus de 6 mois et associé à une lésion tissulaire, le syndrome hypereosinophilique est diagnostiqué.
Quelles sont les mutations associés aux SMP
Ces maladies sont associées à des mutations acquises dans les gènes qui encodent les protéines tyrosines kinases JAK2 (Janus-associated kinase 2), MPL (le récepteur pour la TPO) et CALR (calréticuline).
Décrire la physiopatho de la LMC 5.10
- Muta tion acquise dans une CSH.
-
Transloca tion réciproque t(9;22) → proto-oncogène c-ABL (chromosome 9) transloqué au gène BCR (chromosome 22) Chromosome de Philadelphie : gène de fusion BCR-ABL1 sur le chromosome 22.
a. Ce gène est présent dans les cellules hématopoïé ques (myéloïdes, érythroïdes, mégacaryocytes et monocytes; moins souvent les lymphocytes B matures; rarement les lymphocytes T matures, mais pas les cellules stromales), mais pas dans les autres cellules du corps humain. - BCR-ABL code pour une oncoprotéine chimérique BRC-ABL1 de taille de 210 kDa nommé p10BCR-ABL. Ce tte protéine possédant une ac tivité tyrosine kinase augmenté et cons titu tive
- L’ac tiva tion cons titu tive de BCR-ABL1 entraîne l’autophosphoryla tion et l’acti va tion de multi ples voies en aval qui affectent la transcripti on des gènes, l’apoptose, l’adhésion stromale, l’organisati on squele ttique et la dégrada tion des protéines inhibitrices. Ces voies de transduc tion peuvent impliquer RAS, kinases à protéine ac vée par mitogène (MAP), transducteurs de signal et acti vateurs de transcripti on (STAT), phospha dylinositol-3-kinase (PI3k), MYC et autres.
a. Proliférati on accrue +++
b. Apoptose ↓
c. Adhésion cellulaire ↓ (myélémie étagée) - Cett e proliféra tion leur permet de croître davantage le restes des CS normales.
a. ↑ granulocytes (Surtout neutrophiles et myélocytes) - Au fil du temps, l’hématopoïèse normale est supprimée
a. Si non traitée, peut mener à phase accélérée ou blasti que
b. Les cellules souches normales peuvent persister et réapparaître après un traitement efficace, par exemple
avec des ITK.
Quelle sont les trois phases de la LMC?
Décrire brièvement le Tx pour la LMC et son mécanisme
Inhibiteurs de la tyrosine kinase touchant ABL
- Thérapie de première ligne : Imatinib (Gleevec), Nilotinib ou Dasatinib
- Mécanisme d’action de l’Imatinib :
Bloque l’activité de la tyrosine kinase en interférant (par
compétition) avec la liaison d’ATP en se liant au même site.
Quel est le mécanisme de l’acide trans-réinoïque (ATRA)?
Tx pour LEUCÉMIE PROMYÉLOCYTAIRE
Induit la différenciation en enlevant la répression transcriptionnelle induite par la protéine de fusion PML-RARA (Pour leucémie promyélocytaire)
L’ATRA à dose pharmacologique favorise la dissociation des répresseurs de RARα et la transcription peut avoir lieu, levant le bloc de différentiation.
